Introducción

En diciembre de 2019 China informó públicamente sus primeros casos de la enfermedad por coronavirus de 2019 (COVID-19), una enfermedad causada por la infección del coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave de tipo 2 (SARS-CoV-2), y en marzo de 2020, debido a la propagación global del virus, la Organización Mundial de la Salud (OMS) decretó oficialmente la pandemia de COVID-19¹. El SARS-CoV-2, el nuevo coronavirus, se caracteriza por ser un virus envuelto de cadena simple de ácido ribonucleico (ARN) de la familia Coronaviridae y tiene un período de incubación, alrededor de 14 días, con una mediana de 4 a 6 días^2,3. La transmisión de COVID-19 ocurre de persona a persona por contacto o apretón de manos y por el contacto con gotitas de saliva, estornudos o tos de un individuo infectado emitidas por el aire³.

El mecanismo de patogenia del SARS-CoV-2 consiste en utilizar la enzima convertidora de angiotensina II (ECA-II) como receptor para su entrada en la célula². La ECA-II está presente no solo en los alvéolos pulmonares, sino también en miocitos cardíacos, tracto gastrointestinal, hígado, riñones, células endoteliales vasculares y células musculares en arterias, lo que refleja la afectación de varios órganos y tejidos, y esto justifica la variedad de síntomas de esta enfermedad⁴.

La presentación clínica de la COVID-19 es variable y puede ser asintomática, con síntomas leves a moderados, especialmente fiebre, dolor de cabeza, tos, congestión nasal y síntomas gastrointestinales; hasta manifestaciones graves, especialmente en un paciente con asociación de comorbilidades y afectación multisistémica^5,6. La fisiopatología de la COVID-19 aún no se ha dilucidado por completo; sin embargo, uno de sus mecanismos es la liberación exacerbada de citocinas inflamatorias que culmina en afectación multisistémica, que puede desencadenar cambios vasculares y coagulativos⁷.

En cuanto al daño hepático, debido al estado de hiperinflamación por la “tormenta de citocinas” y desregulación de la coagulación, hay análisis de laboratorio de trombocitopenia leve, prolongación del tiempo de protrombina, elevación de ferritina y proteína C-reactiva (PCR)⁷. Existen reportes en la literatura de daño hepático asociado con sepsis secundaria a la COVID-19^8,9, así como una descripción del uso de fármacos hepatotóxicos en el manejo terapéutico sintomático de la COVID-19 y sus complicaciones^4,10.

Para evaluar la fisiología del hígado de forma global e identificar las lesiones hepáticas se utilizan marcadores bioquímicos: aspartato-aminotransferasa (AST), alanina-aminotransferasa (ALT), bilirrubina total y sus fracciones, fosfatasa alcalina y γ-glutamiltransferasa (GGT), que cuando están por encima de los valores de referencia indican cambios en la función hepática y posible daño hepatocelular¹¹.

Al ser aún una enfermedad muy reciente, la COVID-19 carece de más estudios para evaluar su posible daño tisular, una vez que ya se ha reportado el acceso a los distintos órganos por parte del virus. Dado que el objetivo de esta revisión es correlacionar el desarrollo de alteraciones de la función hepática por SARS-CoV-2 y su impacto en la evolución clínica del paciente con la infección, vale la pena enfatizar que hasta ahora no está claro si el mecanismo que causa daño hepático en la infección por SARS-CoV-2 es el resultado de la enfermedad y sus mecanismos fisiopatológicos o el tratamiento actualmente utilizado.

Material y métodos

El presente estudio consiste en una revisión sistemática que tiene como objetivo, principalmente, correlacionar las alteraciones hepáticas provocadas por la infección por SARS-CoV-2 con el pronóstico del paciente con esta infección. Las bases de datos PubMed Central® (PMC), la Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud (LILACS) y la Biblioteca Electrónica Científica en Línea (SciELO) fueron seleccionadas para investigar el tema relacionado con este estudio. Además, se definieron los siguientes descriptores para realizar la investigación dirigida al tema propuesto: “lesión” (D1), “hepática” (D2), “coronavirus” (D3) y “COVID-19” (D4), además del operador Booleano «Y». Ante esto, se utilizaron asociaciones «D1».

Luego, se definieron los siguientes filtros para ser aplicados en las búsquedas: ensayo aleatorizado, estudios observacionales (cohortes, transversales y de casos y controles), series de casos, artículos publicados en el último año y texto completo, que se utilizaron como criterios para inclusión en el estudio. Además, como es un tema reciente, no hubo restricción en el idioma. Los criterios de exclusión utilizados fueron estudios que no discutieron el tema o no presentaron datos suficientes para lograr el objetivo propuesto en esta revisión. También se excluyeron editoriales, comentarios, metaanálisis y artículos de revisión. Cabe destacar que, por tratarse de una enfermedad reciente, no fue posible rastrear homogeneidad en todos los artículos seleccionados.

Luego de aplicar los criterios de inclusión y exclusión, se encontraron 4742 artículos en las bases de datos, se excluyeron 4523 y solo se incluyeron 219 artículos. Posteriormente, se leyeron títulos y resúmenes con el fin de excluir estudios que no hablaran de la temática propuesta, por lo que se eligieron 47 trabajos para lectura completa. Luego de la lectura, se excluyeron 17 artículos que no contenían datos suficientes para poder cumplir con los objetivos de este estudio, por lo que se definieron 30 artículos para componer la base de datos para esta revisión sistemática (Figura 1).

Figura 1 Diagrama de flujo PRISMA del estudio. Datos de la investigación, 2020. 

No se seleccionaron artículos de la base de datos LILACS, ya que solo se encontraron 2 artículos durante la búsqueda, los cuales no discutieron el tema propuesto. En SciELO hubo 4 artículos en la investigación, de los cuales solo 1 tenía datos suficientes para lograr el objetivo propuesto en este estudio. Cabe señalar que todo el proceso de selección de artículos se llevó a cabo de forma independiente por dos revisores.

Para aplicar el índice kappa para analizar el índice de concordancia entre los revisores, la selección de los artículos se realizó de forma independiente por los autores María Adriely Cunha Lima (ML) y Tiago Costa (TC), y si el valor determinaba, por ejemplo, falta de concordancia, concordancia pobre o leve, se elegiría un tercer revisor (Isadora Kniess [IK]). Por tanto, IK elegiría un artículo en el punto de intersección de los dos revisores anteriores para eliminar la discrepancia inicial (Tabla 1).

Se aplicó el índice kappa y se obtuvo un valor de 0,648, el cual, según Landis y Koch ¹², se interpreta como un fuerte acuerdo, por lo que como valor sustancial se puede proceder con la revisión sistemática (Tabla 2).

Resultados

En la Tabla 3 se puede valorar que, en total, se analizaron 19 234 casos de individuos infectados por SARS-CoV-2, ya que el 70 % (n = 21) de los artículos fueron realizados en China. Además, cabe mencionar que solo una revista (3,33 %), de las que publicaron los estudios utilizados en esta revisión sistemática, tiene un factor de impacto inferior a 1,0.

En cuanto a las características de la muestra, existe una mayor prevalencia de hombres, 9943 casos (54,1 %), que de mujeres, 8431 casos (45,9 %). Además, solo 12 (40 %) artículos mencionaron que había comorbilidades hepáticas en un porcentaje de la muestra, y solo 2 (6,7 %) tenían un porcentaje superior al 9 % de la muestra. Cabe señalar que 3 (10 %) artículos tuvieron como muestra solo a pacientes que ingresaron en la unidad de cuidados intensivos (UCI), mientras que 2 (6,7 %) artículos analizaron solo casos de muertes por COVID-19 (Tabla 4).

El aumento de AST (4695 casos) fue más prevalente en relación con la cantidad total de casos, cuando se comparó con ALT (3226 casos) (Tabla 5). Solo un estudio no mencionó cambios en los niveles de aminotransferasas³⁹.

Asghar MS y colaboradores¹³ registraron, en una muestra de 100 pacientes, dos casos de insuficiencia hepática fulminante, en aquellos que tenían cambios previos en las enzimas hepáticas. Jiang S y colaboradores²⁴, en una muestra de 131 pacientes con COVID-19, mencionaron que 76 (58 %) de ellos tenían daño hepático, de los cuales el 81,5 % correspondía a los casos más graves.

Tres estudios mencionaron la presencia de muerte por lesión hepática grave. Jin A y colaboradores²⁵, con 45 casos, mencionaron que solo un paciente evolucionó con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C) y llegó a la muerte; el de Zhang B y colaboradores³⁸, en el cual, de los 64 pacientes con daño hepático, solo uno evolucionó hasta la muerte; y el estudio de Zhang S y colaboradores⁴⁰ con una muestra de 146 muertes, y de este total que murieron, 15 (10,3 %) casos fueron por daño hepático agudo.

Pan L y colaboradores²⁹, al evaluar los síntomas digestivos y cambios en las enzimas hepáticas (ALT y AST), en una muestra de 204 afectados con COVID-19, observaron que en 49 pacientes que presentaban aumento de ALT y AST, 38 mencionaron síntomas digestivos. Concluyeron que aquellos que tenían síntomas digestivos tenían más probabilidades de tener daño hepatocelular y, en consecuencia, cambios enzimáticos. Wang Y y colaboradores³⁵ mencionaron que el aumento del nivel de estas enzimas estaba relacionado no solo con la gravedad de la enfermedad, sino también con una mayor incidencia de tos.

Zhang G y colaboradores³⁹ asociaron un aumento de las enzimas ALT y AST, y una reducción del nivel de proteínas totales con un mayor riesgo de ingreso a la UCI, ventilación mecánica y muerte, en los que aproximadamente la mitad de los pacientes presentaba daño de la función hepática. Esta condición también fue citada por Cai Q y colaboradores¹⁵, cuando identificaron a 298 pacientes con COVID-19, de los cuales 44 (14,8 %) tenían daño hepático, y fue más común en aquellos que manifestaron un cuadro clínico más grave. Sin embargo, no aclararon cuántos de ellos se consideraron casos graves.

Chen LY y colaboradores¹⁷ mencionaron que, de una muestra de 502 individuos, 301 (60 %) pacientes tenían función hepática anormal al ingreso y esta condición se correlacionó con el empeoramiento en la evolución clínica de la infección por SARS-CoV-2; esta progresión también se mencionó en el artículo de Xie H y colaboradores³⁶. El empeoramiento de la condición de estos individuos se demostró por una mayor caída en la saturación de oxígeno, un aumento en los recuentos de leucocitos y neutrófilos, niveles más altos de PCR, dímero D, lactato-deshidrogenasa (LDH) y otros. Además, la mortalidad ocurrió en el 28,9 % de los casos de pacientes con función hepática alterada; mientras que en aquellos con función hepática conservada, esta tasa fue del 9 %¹⁷. Este estudio también clasificó la gravedad de la lesión hepática como función hepática normal grado 0 (201 pacientes); grado 1 (138 pacientes) tipo hepatocelular o biliar; y tipo hepatocelular grado 2 (163 pacientes) junto con tipo biliar¹⁷.

Al analizar la posibilidad de muerte intrahospitalaria, Zhou F y colaboradores⁴¹ mencionaron que la ALT elevada era uno de los factores para incrementar este riesgo, condición también registrada en otros estudios^14,26. Lei F y colaboradores²⁶ consideraron que el riesgo de mortalidad por todas las causas aumentó significativamente 4,81 veces cuando se alteró la AST. Chen J y colaboradores¹⁶ observaron que los niveles bajos de albúmina se encuentran entre los factores asociados con el desarrollo del síndrome de malestar respiratorio.

Los autores identificaron cambios histopatológicos en el hígado de pacientes que fallecieron por COVID-19, como infiltrado inflamatorio, congestión y esteatosis²¹.

Discusión

En esta revisión sistemática hubo una mayor prevalencia de hombres. En cuanto a las alteraciones de laboratorio de COVID-19, las diferencias entre sexos se acentúan a partir de los 13 años, con cambios en los marcadores de función hepática comunes en diferentes grupos de edad, mientras que la elevación de biomarcadores de inflamación se destaca en hombres mayores⁴³.

En el escenario de cambios bioquímicos hepatobiliares se observó hiperbilirrubinemia y elevación de aminotransferasas, especialmente de AST, así como elevación de GGT, que muestra daño hepático directo o indirecto por COVID-19⁴⁴. Entre los mecanismos que pueden justificar cambios en la función hepática por la infección por SARS-CoV-2 está que la liberación exacerbada de citocinas y el consecuente síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) promueven la hipoxia y el estrés oxidativo que pueden causar daño hepático^45,46. Además, el receptor ECA-II, utilizado por el SARS-CoV-2 para ingresar a la célula, está presente en las células epiteliales de los hepatocitos y la vía biliar, lo que puede configurar otro mecanismo que justifique la elevación de las enzimas hepáticas observadas y la bilirrubina^4,44.

Con respecto a la asociación entre los cambios en los marcadores hepatocelulares y la gravedad de los pacientes con COVID-19, Shi y colaboradores⁴⁷ describieron la AST en niveles normales en pacientes asintomáticos con infección por SARS-CoV-2; mientras que, para pacientes sintomáticos, este marcador estaba elevado, lo que sugiere que los cambios en la función hepática reflejan un peor pronóstico para COVID-19. Entre los otros factores reportados como marcadores de la gravedad de la infección por SARS-CoV-2 se destaca la reducción de los niveles de albúmina, observada en los estudios analizados, y cabe mencionar su relación con la fase inflamatoria aguda^4,44.

El impacto hepático de la COVID-19 en el paciente puede medirse con un análisis histopatológico del hígado, que inicialmente reveló esteatosis microvascular y actividad lobulillar y portal moderada^10,48. En pacientes críticamente enfermos, la biopsia post mortem muestra fibrosis portal, inflamación lobulillar y trombosis vascular significativa⁴⁹. Otros hallazgos encontrados en la necropsia son hepatomegalia, infiltración de leucocitos en la zona 1, necrosis focal en la zona 2 y congestión con trombosis leve en la zona 3⁵⁰.

En el caso de enfermedad hepática crónica previa a COVID-19, como se observa en algunos de los estudios analizados, estos pacientes presentan una activación de la vía alternativa del sistema renina-angiotensina que promueve una reducción de los niveles plasmáticos de angiotensina II y también una elevación de ECA-II^51,52. Sin embargo, en la literatura se describe que, con la entrada de SARS-CoV-2 en la célula, se produce una disminución de la ECA-II y, en consecuencia, un aumento de los niveles plasmáticos de angiotensina II, y el aumento de esta hormona está relacionado con la carga viral y complicaciones sistémicas de COVID-19^53,54. Kulkarni y colaboradores plantearon la hipótesis de que los pacientes con enfermedad hepática crónica experimentarían una infección por SARS-CoV-2 con menos complicaciones⁴⁴; sin embargo, se necesitan más estudios sobre el tema para hacer tal afirmación.

Debido a la ausencia, hasta el momento, de un tratamiento definido para la infección por el nuevo coronavirus, ya que aún es necesario demostrar la efectividad de lo ya propuesto, el abordaje terapéutico de esta enfermedad pasa por la administración de fármacos que favorezcan el potencial hepatotóxico, como oseltamivir, hidroxicloroquina, paracetamol y acetaminofén^44,55. Por tanto, es evidente la importancia de los estudios sobre esta relación entre el hígado y la COVID-19, para que los profesionales de la salud, teniendo este conocimiento, puedan reducir el riesgo en sus pacientes y de este modo se evite la muerte con daño hepático por COVID-19, como lo afirman Zhang y colaboradores⁵⁶ en su estudio.

Algunos factores pueden considerarse limitaciones en este estudio de revisión. Hubo estudios publicados antes del resultado clínico de todos los pacientes, como en Yu Y y colaboradores³⁷; en consecuencia, no fue posible evaluar completamente el pronóstico. Du RH y colaboradores²⁰ mencionaron la falta de disponibilidad de una cama de UCI para los pacientes que la necesitaban debido a la sobrecarga de pacientes, lo que puede interferir directamente con el resultado clínico, dado que el déficit en la atención médica es uno de los factores de interferencia.

Además, varios estudios no mencionaron el número de muestra y describieron los hallazgos de manera subjetiva, como en la investigación de Ley F y colaboradores²⁶ y Zhang S y colaboradores⁴⁰, quienes informaron que solo ocurrieron cambios de laboratorio sin identificar el número de muestra de los pacientes estudiados. En cuanto a los objetivos propuestos, es válido informar que, aunque existen datos en la literatura que reportan la hepatotoxicidad de los fármacos utilizados para tratar la COVID-19, la mayoría de los artículos no abordó la condición en sus revisiones.

Conclusión

Es evidente que existe una relación entre la afectación hepática por COVID-19 y su mortalidad, como se describe en los artículos. Sin embargo, aún existe una limitación en la cantidad y, principalmente, en la homogeneidad de los estudios que realizaron esta valoración. Por ello, es fundamental adoptar las enzimas hepáticas como parámetro en la valoración de pacientes con COVID-19 en futuros estudios, ya que, como se explica en esta revisión, existen reportes de la asociación entre su elevación y una mayor tasa de mortalidad, incluso si el mecanismo por el cual esto ocurre no está completamente esclarecido, ya que es una enfermedad muy reciente.