INTRODUCCIÓN

Los tumores neuroendocrinos (TNE) son un grupo heterogéneo de neoplasias originadas en las células neuroendocrinas. La mayoría de los TNE sobreexpresan receptores de somatostatina, fundamentalmente los tipos 2 y 5 ¹. La Sociedad Europea de TNE (ENETS) recomienda la resección curativa del tumor con extirpación del tumor primario, ganglios linfáticos regionales y metástasis hepáticas, cuando sea factible ².

Sin embargo, las laparotomías recurrentes conducen a múltiples adherencias y alteran la anatomía, por lo que es difícil para los cirujanos diferenciar el tejido cicatricial o inflamatorio del maligno. El uso exitoso de la cirugía radioguíada (CRG) en otros procedimientos quirúrgicos, como la detección de ganglios centinelas, de cáncer de tiroides y de adenoma paratiroideo, ha llevado a proponer el uso de la CRG en los TNE ³.

La intervención quirúrgica en pacientes con TNE gastroenteropancreáticos puede ser un desafío en varios escenarios clínicos. Por una parte, algunos pacientes pueden tener tumores pequeños difíciles de localizar durante la exploración quirúrgica ⁴. Por otra parte, la localización preoperatoria puede estar basada solamente en las imágenes funcionales, sin ser localizadas en imágenes convencionales (tomografía axial computarizada [TAC], ecografía, resonancia magnética nuclear [RMN]). La ubicación de las lesiones puede ser difícil en sitios como la raíz mesentérica y el retroperitoneo ⁵.

Sin embargo, la introducción de imágenes híbridas preoperatorias (tomografía por emisión de fotón único/tomografía computarizada [SPECT/CT] o tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada [PET/CT]) ha mejorado aún más la precisión de las técnicas de CRG, que conducen a la resección de tumores primarios pequeños, tumores residuales, recaídas locorregionales y recurrencias distantes ⁶.

Por tratarse de una técnica innovadora, se describe el caso clínico de un paciente con TNE del Instituto Nacional de Cancerología, Bogotá, Colombia (Figura 1). Para este reporte se siguieron en su mayoría los lineamientos de la guía CARE para reporte de casos ⁷.

Figura 1 Flujograma de la evolución clínica del paciente. 

CASO CLÍNICO

A continuación, se presenta el caso de un paciente de 59 años quien presentó dos episodios de sangrado digestivo, uno en junio de 2015 y otro en febrero de 2017. Se realizó una endoscopia de vías digestivas altas (EVDA) en la que se evidenció en ambos procedimientos una úlcera en la tercera porción del duodeno no susceptible de biopsia. En febrero de 2017 se realizó una TAC de abdomen extrainstitucional que evidenció una masa quística que no realza con el contraste, con medidas de 44 x 32 mm rodeando parcialmente el cuello del páncreas y otra masa de 26 x 15 mm con un leve realce en la fase arterial, en la luz de la primera porción del duodeno. En marzo de 2017 el paciente fue llevado a pancreatectomía parcial, duodenectomía parcial, antrectomía y vaciamiento ganglionar en otra institución. El reporte de la patología es de un TNE bien diferenciado de duodeno grado 2 (Organización Mundial de la Salud [OMS], 2017), unifocal de 3 x 1,2 cm con compromiso hasta la muscular propia, sin invasión linfovascular ni perineural, con índice mitótico de 1 x 10 cap; bordes de sección negativos, inmunohistoquímica (IHQ): Ki-67 del 10 % y positivo para sinaptofisina y citoqueratina (CK) AE1/AE3; negativo para cromogranina.

En septiembre de 2017 presentó deposiciones melénicas, por lo que se realizó una nueva EVDA en la que se encontró mucosa fundocorporal con eritema en parches, remanente del antro gástrico y luz intestinal normal. En octubre de 2017 se realizó una gammagrafía de receptores de somatostatina extrainstitucional, la cual presentó una captación en el mesogastrio paramedial derecho, Krenning 3/4, positivo para sobreexpresión de receptores de somatostatina, sugestiva de recurrencia tumoral. Por consiguiente, se realizó un PET/CT ⁶⁸Ga-DOTANOC (3,5 mCi) (Figura 2) en abril de 2018 y se encontró un ganglio con sobreexpresión de receptores de somatostatina localizado en el mesenterio, por encima de la tercera porción del duodeno con medidas de 20 x 22 x 18 mm y valor máximo estandarizado de captación (SUV_máx) de 57,6 (Krenning 4/4), compatible con persistencia tumoral. No se observaron otras lesiones con sobreexpresión de receptores de somatostatina en el lecho quirúrgico o a distancia.

Figura 2 Paciente de 59 años, con TNE de duodeno. La PET/CT con ⁶⁸Ga-DOTANOC mostró un ganglio con sobreexpresión de receptores de somatostatina, localizado en el mesenterio (flechas), por encima de la tercera porción del duodeno de 20 x 22 x 18 mm y SUV_máx de 57,6 (Krenning 4/4). A. Imagen de máxima intensidad. B. Corte coronal de TAC de baja dosis. C. Imagen de fusión de PET/CT. 

Debido a que en las imágenes de TAC de abdomen de septiembre de 2017 no se evidenció el ganglio ya que no era fácilmente visible y debido a la incertidumbre de la anatomía posoperatoria o el tipo de reconstrucción digestiva que tenía, se planeó realizar una CRG luego de una discusión de la junta multidisciplinaria de TNE.

El paciente fue llevado a resección de un ganglio mesentérico por laparotomía en agosto de 2018. Se administraron 15 mCi de tecnecio 99 metaestable-hidrazinonicotinilo-Tyr3-octreotida (^99mTc-HYNIC-TOC) intravenoso 5 horas antes de la cirugía (Figura 3) y se localizó la lesión por medio de una sonda gamma. Los hallazgos intraoperatorios fueron un ganglio mesentérico de 2 cm, con una actividad de 3052 cuentas que fue registrada por la sonda gamma. El tejido vecino de la lesión presenta una actividad menor de 700 cuentas (Figura 4). La patología confirmó un ganglio linfático comprometido por TNE, conteo mitótico: 2 mitosis en 10 cap; índice de proliferación celular (Ki-67): 10 %, grado 2 de la OMS, 2017.

Figura 3 Gammagrafía de receptores de somatostatina con ^99mTc-HYNIC-TOC el día de la cirugía. Se muestra la captación en el mesogastrio (flechas) correspondiente a un ganglio con sobreexpresión de receptores de somatostatina (Krenning 4/4) ya conocido en la PET/CT con ⁶⁸Ga-DOTANOC previo. 

Figura 4 A. Radiolocalización exitosa de adenopatía mesentérica. B. Sonda gamma utilizada. 

Después de la CRG, el paciente continuó en seguimiento por el servicio de endocrinología oncológica y gastroenterología de la institución. La última valoración fue en enero de 2020 con RMN de abdomen del mismo mes que no evidenció lesiones que sugirieran una recurrencia tumoral. Actualmente, el paciente se encuentra asintomático.

DISCUSIÓN

La incidencia de TNE gastroenteropancreáticos ha aumentado aproximadamente a 7,8 casos por 100 000 personas cada año y la prevalencia es de aproximadamente 35 casos por cada 100 000 personas ⁸.

La resección quirúrgica es la mejor opción de tratamiento curativo para pacientes con TNE en etapa temprana. La extirpación completa del tumor es un factor pronóstico importante en pacientes con TNE gastroenteropancreáticos ⁹, ya que mejora la calidad de vida y reduce la incidencia de metástasis. Por esta razón, la capacidad de lograr la resección R0 o R1 se ha relacionado con mejores resultados en la supervivencia ³.

Asimismo, la determinación de la extensión del tumor (localización y metástasis) y la ubicación del tumor primario es esencial en el manejo de los TNE. Ciertas localizaciones, como el intestino delgado, pueden asociarse con multicentricidad y se debe tener cuidado para garantizar una adecuada resección ¹⁰. La localización intraoperatoria puede lograrse usando técnicas de cirugía tradicional, radiológicas y endoscópicas, que incluyen palpación, marcación endoscópica y ultrasonido intraoperatorio ¹¹.

Además de lo anterior, los TNE se pueden detectar con técnicas de CRG mediante el uso de radiotrazadores y una sonda de detección gamma ¹¹. El radiofármaco se administra antes de la cirugía o intraoperatoriamente, y la sonda gamma se usa para detectar el tumor primario, la afectación ganglionar o la enfermedad metastásica ¹².

La CRG ha demostrado su utilidad en TNE, tanto en la detección de tumores ocultos como de pequeño tamaño ¹. Esta es una técnica para optimizar la identificación y resección quirúrgica completa de todos los posibles sitios de la enfermedad ¹³. En el contexto de la recaída tumoral o ganglionar, se realiza previamente a la CRG una estadificación con imágenes funcionales con PET/CT ⁶⁸Ga dota-péptidos en todos los pacientes, el cual valora la expresión de receptores de somatostatina y la extensión de la enfermedad, si está localizada o si presenta enfermedad a distancia. En el caso de que la enfermedad esté localizada en un sitio de difícil acceso o la lesión sea de pequeño tamaño, se considera que es el paciente ideal para realizar la resección con CRG. En este paciente en quien ya se había realizado la resección del tumor primario y con exámenes de gammagrafía ⁹⁹Tc-HYNIC-TOC y PET/CT ⁶⁸Ga dota-péptido previos que no mostraban compromiso de otra lesión, se realizó la resección del ganglio comprometido, teniendo en cuenta su localización en la raíz del mesenterio, lo que hace difícil realizar alguna linfadenectomía formal. Están indicadas las linfadenectomías de los ganglios periduodenales durante la resección del tumor primario.

La CRG es la aplicación de la medicina nuclear que, junto con la PET/CT, ha tenido un crecimiento relevante en los últimos 25 años. El término CRG incluye un conjunto de técnicas pre-, intra- y posoperatorias, cuya característica principal es la inyección de un radiofármaco asociado con el uso intraoperatorio de una sonda portátil de conteo de radiactividad (conocido como sonda gamma) que permite que los cirujanos identifiquen y remuevan los tejidos diana que acumulan la radiactividad ⁶. La sonda gamma proporciona información visual y audible de la tasa de recuento de radiactividad (rango 0-25 000 cuentas por segundo [cps]) a medida que el tumor es abordado por el cirujano ⁹.

La ubicación de la lesión con la sonda gamma intraoperatoria requiere una relación entre las cps del tumor/cps del fondo de al menos 1,5 para confirmar dicha localización ⁵. En nuestro caso en mención, la relación tumor/fondo fue de 4,3, por lo que la localización del ganglio fue exitosa.

La exploración con la sonda gamma ha identificado un 57 % más lesiones de TNE en comparación con la exploración manual por el cirujano; asimismo, podría identificar aquellas lesiones que miden entre 0,5 y 1 cm con alta eficiencia ⁵. Por consiguiente, el uso de las sondas gamma tiene un alto grado de especificidad y se puede utilizar para ayudar a los cirujanos a localizar pequeñas lesiones tumorales, que son difíciles de ubicar a simple vista ⁹.

En uno de los estudios más grandes, con 44 pacientes (22 de origen gastrointestinal) utilizando galio 68-DOTATATE, se encontró que con una relación tumor/tejido vecino de 2,5, la sensibilidad fue del 90 % y la especificidad fue del 25 %; y con una relación de 16, la sensibilidad descendió al 54 %, pero la especificidad aumentó al 81 % ⁴.

La CRG con análogos de somatostatina radiomarcados está disponible con diferentes radiotrazadores como ¹¹¹In-pentetreotida, ^99mTc-análogos de somatostatina y ⁶⁸Ga-análogos de somatostatina ¹³; este último con mayor tasa de detección porque tiene mayor energía de emisión. La tasa de detección es del 94 % ³, la cual es mayor en comparación con los otros radiotrazadores. Sin embargo, en nuestro medio aún no se encuentra disponible.

En el caso mencionado, el radiofármaco que se usó fue ^99mTc-HYNICTOC, que es un análogo de la somatostatina. Este fue desarrollado inicialmente por Behé y Maecke ¹⁴ en el 2000, el cual posee adecuadas características clínicas como elevada y específica afinidad por receptores de somatostatina, buena biodistribución, excreción renal, baja exposición a la radiación, disponibilidad y costo-efectividad. Este trazador proporciona, además de alta calidad de imagen, un diagnóstico más temprano (imágenes a los 10 minutos-4 horas) ¹. El uso de este radiofármaco se ha reportado poco en la literatura, con 9 casos en el intestino delgado ¹, por lo cual vale la pena destacar su utilidad.

En nuestro paciente se pudo realizar la resección de una adenomegalia mesentérica exitosa gracias a la CRG con análogos de receptores de somatostatina radiomarcados. Sin embargo, existen otros factores para la realización de una resección exitosa, dentro de los que se encuentran el apropiado diagnóstico preoperatorio para localizar los sitios de la enfermedad, la obtención adecuada de exposición de la lesión durante la cirugía y el rendimiento de la sonda gamma para la detección de las lesiones ¹³.

En caso de que no sea posible la CRG porque no está disponible, los cirujanos usan la palpación manual o el ultrasonido intraoperatorio para identificar pequeñas lesiones; sin embargo, la detección correcta puede ser un reto aun en casos en los que se cuenta con cirujanos expertos, debido al tamaño milimétrico y múltiples localizaciones en el mismo paciente. Aunque faltan muchos estudios, es necesario un análisis más profundo para aclarar el rendimiento de la CRG, si esta aumenta el número de resecciones y en qué afecta el procedimiento quirúrgico, así como la supervivencia de dichos pacientes ¹⁵.

En el futuro, estudios prospectivos con cohortes más grandes de pacientes plantearán la eficacia de la CRG para minimizar los síntomas, el efecto sobre la calidad de vida y la supervivencia global junto con el riesgo intra- o perioperatorio ³. A largo plazo, se requiere el seguimiento y la comparación con pacientes similares que no tuvieron CRG para determinar si este enfoque terapéutico reduce la tasa de enfermedad persistente o recurrente en pacientes con TNE ⁴. Dada la baja frecuencia de estas presentaciones, se considera poco factible la opción de realizar un ensayo clínico aleatorizado.

En estas patologías es importante la discusión multidisciplinaria de los casos para buscar las mejores opciones diagnósticas y terapéuticas, así como también debe garantizarse este tipo de tratamientos en centros con suficiente experticia y recursos, como en nuestra institución. En este caso, fue importante esta interacción entre las diferentes especialidades para obtener la resección completa de la lesión.

CONCLUSIÓN

La CRG es una técnica factible en la localización de TNE, que detecta más lesiones y de menor tamaño que las pruebas de imagen prequirúrgicas y la palpación por el cirujano. El ^99mTc-HYNICTOC es un radiofármaco útil en la localización intraoperatoria de TNE intestinales, hasta ahora poco reportado en la literatura, pero que se convierte en una alternativa en la localización de dichos tumores.