Introducción

A pesar del crecimiento exponencial del conocimiento médico y del avance tecnológico y científico en diferentes métodos diagnósticos y tratamientos, las enfermedades pancreáticas siguen siendo poco entendidas, esto genera un reto diagnóstico. La sintomatología suele ser inespecífica o inexistente (hasta las etapas avanzadas). Esto se asocia con que la ubicación retroperitoneal del páncreas dificulta su exploración por técnicas de imágenes diagnósticas tradicionales. Al considerar que patologías como la pancreatitis crónica, el cáncer de páncreas y, más recientemente, el páncreas graso, vienen aumentando en incidencia y morbimortalidad^1,2 se requieren nuevos métodos diagnósticos, que permitan diagnosticarlas de forma más certera y tempranamente, para poder brindar un tratamiento oportuno.

En 1980, DiMagno y colaboradores e Hisanaga y colaboradores desarrollaron la ultrasonografía endoscópica (USE)^3,4. Desde entonces, esta se ha convertido en una herramienta diagnóstica y terapéutica en las enfermedades pancreáticas, lo que ha permitido una mejor evaluación de todo el parénquima, con sensibilidades reportadas entre 87 %-100 %^5,6. Esta ha logrado un mejor desempeño, cuando se compara con la tomografía axial computarizada y la resonancia magnética^6-8. Adicionalmente, la utilización de la USE más biopsia por aguja fina (USE-BAF) se ha convertido en el método de elección para el diagnóstico de lesiones sólidas en páncreas, incluida el cáncer de páncreas, especialmente en lesiones menores de 30 mm, donde alcanza una sensibilidad hasta del 93 %^6,9,10. A pesar de esto, hasta 25 % de los pacientes puede tener falsos negativos, lo cual depende de distintos factores (tipo de aguja, la técnica, la experiencia, la disponibilidad de un patólogo en sala, entre otros), esto asociado con que no es un procedimiento libre de complicaciones (como pancreatitis y sangrado) y a su alto costo (agujas entre 500-800 dólares), lo que obliga a la exploración de nuevos métodos diagnósticos, que permitan un mayor rendimiento, más costo-efectivo y menos invasivo, por lo que se ha explorado la USE más la elastografía como método complementario.

La elastografía permite evaluar la elasticidad de un tejido. Esta se puede usar por ultrasonografía, resonancia magnética o tomografía de coherencia óptica¹¹. Ha demostrado su utilidad en las mamas¹², la próstata¹³ y la tiroides^14,15, así como para guiar o evitar biopsias de los diferentes tejidos, especialmente del hígado. A pesar de que la biopsia se ha considerado el método de referencia para determinar el índice de fibrosis, su uso es limitado por lo invasivo del método (con una morbilidad y mortalidad significativa), los costos, el error al tomar la muestra y lo que dificulta monitorizar la progresión de la fibrosis¹⁶.

Actualmente, la elastografía transitoria (FibroScan^TM) ha permitido establecer el grado de fibrosis de una forma no invasiva, lo que lo convierte en un método ampliamente utilizado^16,17; siendo menos sensible en pacientes con ascitis, abundante panículo adiposo, espacios intercostales estrechos y atrofia hepática^18,19. Con una importante variabilidad intra e interobservador en función del grado de la compresión de la sonda, junto con una menor precisión en el diagnóstico de la fibrosis moderada^17,19,20. Esto ha impulsado a que el desarrollo de la elastografía en tiempo real (ETR) surja como una evolución de la elastografía transitoria, la cual puede ser más sensible en el diagnóstico del grado de fibrosis hepática, lo que permite determinar que el índice de fibrosis hepática (IFH) mayor de 2,56 se correlaciona con puntajes METAVIR de F4^21,22, reflejándolo de forma exacta, aún en presencia de inflamación^23-27.

En el páncreas, el uso de la ETR-USE permite caracterizar mejor diferentes patologías, como la pancreatitis crónica, el páncreas graso y el cáncer de páncreas, al evaluar la rigidez del tejido pancreático con una escala de colores (elastografía cualitativa)^28,29. En este campo, la esteatosis pancreática, una entidad descrita en 1926 en cadáveres y 40 años después documentada en relación con la edad y la obesidad^30,31, se ha clasificado como congénita y adquirida. Esta última se encuentra asociada con la obesidad y el síndrome metabólico, denominándose esteatosis pancreática o enfermedad de páncreas graso no alcohólico^32,33. Las consecuencias de esta aún se encuentran en estudio; sin embargo, se ha encontrado relación con el desarrollo de cáncer de páncreas, por lo que su relevancia es cada vez mayor^34,35.

Nuestro grupo considera que se podría usar de la misma forma, pero para valorar el parénquima pancreático, por lo cual en este estudio piloto, nuestro objetivo es evaluar si el IFH medido a través de la ETR-USE es útil para diferenciar el tejido pancreático normal, graso o con cáncer en una cohorte de pacientes evaluados por USE.

Materiales y métodos

Criterios de exclusión

• Pacientes con antecedente de pancreatitis aguda o crónica

• Pacientes a los cuales se les tomó biopsia por ultrasonido endoscópico, pero la patología no confirmo el tumor

• Pacientes con patología biliopancreática diferente al cáncer

• Pacientes con hipertensión portal de cualquier etiología

• Pacientes con ausencia de bazo

• Pacientes con alteración anatómica biliopancreática

• Pacientes con funcionalidad disminuida mayor de 4 en la escala del Grupo Cooperativo Oncológico del Este (ECOG)³⁶

• Pacientes con riesgo de hemorragia, con índice internacional normalizado(INR) > 1,5 o con recuento de plaquetas < 50 000/mm²

• Mujer embarazada

• Pacientes menores de 18 años

• Pacientes que no autorizaban la inclusión de sus datos al estudio

Luego de la aplicación de los criterios se incluyeron 66 pacientes para el análisis (Figura 1).

Figura 1 Diagrama del diseño básico del estudio. 

Intervención

Los pacientes que asistieron para la realización de una ultrasonografía endoscópica indicada por su médico tratante, tanto hospitalizado como ambulatorio, y que no cumplían con alguno de los criterios de exclusión, se interrogaron antes del procedimiento, siguiendo una herramienta de recolección de datos tipo formulario virtual, en donde se consignan los datos demográficos, indicación del estudio y antecedentes positivos. Los datos obtenidos durante el estudio se consignaron simultáneamente por un médico especialista en Medicina Interna, fellow de Gastroenterología, previamente entrenado para diligenciar el formulario virtual. Estos datos se descargaron, corrigieron e ingresaron en el software SPSS (versión 12.0; SPSS Inc).

En todos los pacientes, la ultrasonografía endoscópica se realizó siguiendo los indicadores de calidad de la American Society for Gastrointestinal Endoscopy y la American College of Gastroenterology³⁷. Se llevaron a cabo en la sala de Gastroenterología de una unidad de referencia para la realización de procedimientos endoscópicos diagnósticos, bajo sedación guiado por un anestesiólogo, con una combinación de propofol más remifentanilo, titulada según las características de cada paciente, previa valoración por parte del servicio de Anestesiología.

Todos los procedimientos se realizaron con un ecoendoscopio Pentax lineal (EG3870UTK; Pentax, Tokio, Japón), combinado con un sistema de ultrasonido portátil Doppler color, modelo Noblus (Hitachi Aloka Medical, Tokio, Japón), que incluye el módulo de elastografía y otro módulo de IFH suministrados por el fabricante. Todas las USE se realizaron por un endoscopista experimentado en procedimientos intervencionistas, con más de 2000 USE diagnósticas y terapéuticas realizadas.

Durante el examen se evaluó el parénquima pancreático, mientras que la ecogenicidad se clasificó por grados de I a IV. El sistema de clasificación se adaptó de Sepe y colaboradores³⁵, donde adicional a la ecogenicidad se evaluó el patrón de sal y pimienta del parénquima pancreático y la claridad con que se delimitó el conducto pancreático. El grado I se definió como un páncreas en el cual más del 80% del parénquima era hipoecoico o isoecoico al compararlo con el bazo, el conducto pancreático principal estaba claramente delimitado y el patrón de sal y pimienta se observó claramente. El grado II se definió como un páncreas en el cual más del 80% era hiperecoico al compararlo con el bazo, el conducto pancreático principal estaba claramente delimitado y el patrón de sal y pimienta se observó claramente. El grado III se definió como un páncreas en el cual más del 80% era moderadamente hiperecoico al compararlo con el bazo, el conducto pancreático principal estaba moderadamente obscurecido y el patrón de sal y pimienta fue moderadamente borroso. El grado IV se definió como un páncreas en el cual más del 80% estaba severamente hiperecoico al compararlo con el bazo, los márgenes del conducto pancreático principal estaban severamente oscurecidos y el patrón de sal y pimienta fue severamente borroso. Los grados I y II se consideraron como normales, mientras que los grado III y IV se estimaron como páncreas graso (Tabla 1)³⁵.

Tabla 1 Escala de clasificación de páncreas graso. Tomado de³⁵  

Grado
I	Páncreas en el cual más del 80% del parénquima es hipoecoico o isoecoico al compararlo con el bazo. El conducto pancreático principal está claramente delimitado y el patrón de sal y pimienta fue claramente visto
II	Páncreas en el cual más del 80% es hiperecoico al compararlo con el bazo. El conducto pancreático principal está claramente delimitado y el patrón de sal y pimienta fue claramente visto
III	Páncreas en el cual más del 80% es moderadamente hiperecoico al compararlo con el bazo. El conducto pancreático principal está moderadamente obscurecido y el patrón de sal y pimienta fue moderadamente borroso
IV	Páncreas en el cual más del 80% es severamente hiperecoico al compararlo con el bazo. Los márgenes del conducto pancreático principal están severamente oscurecidos y el patrón de sal y pimienta fue severamente borroso

Para limitar el sesgo de selección, durante la ultrasonografía endoscópica se estimó tres veces, en todos los pacientes, el IFH tomado para el páncreas. El valor medio de las tres medidas se consideró el resultado final del análisis. Como ya se describió previamente, el IFH tiene en cuenta 11 parámetros que se utilizan para encontrar patrones de imágenes que evalúen la rigidez del parénquima hepático. Esto se logra con solo ubicar el cursor en el sitio donde queremos medir el IFH, al oprimir el botón “Enter” la computadora calcula inmediatamente este índice. Desde hace aproximadamente una década se usa en ecografía abdominal para la estatificación de la fibrosis hepática, usando imágenes de elastografía (RTE).

El IFH secuencial se logra de la siguiente manera:

1. Se convierte el área de análisis seleccionado de la imagen RTE en una imagen en escala de colores de 256 cuadros

2. Se traza el histograma de tensión

3. Se calcula la media de la tensión relativa (media), la desviación estándar de la tensión relativa (DE), la asimetría del histograma de deformación (SKEW) y la curtosis del histograma de deformación (KURT)

4. Se binariza la imagen RTE en regiones de blanco y negro: las blancas como de baja tensión (azul) y las negras como todas las demás regiones

5. Para caracterizar las regiones de baja tensión (azul) se calcula la proporción de regiones de baja tensión dentro del área de análisis seleccionada (% área), y la complejidad de la región de baja tensión (COMP)

6. Se calcula la entropía (ENT)

7. Se calcula el momento de diferencia inversa (IDM) y angular del segundo momento (ASM) para evaluar la textura de la imagen RTE

8. Se realiza un análisis de regresión múltiple para mejorar la precisión del diagnóstico, utilizando todas estas características de imagen, en lugar de diagnosticar con características de imagen individuales, como se muestra en la siguiente ecuación de regresión múltiple²³:

IFH = -0,009 x MEAN - 0,005 x SD + 0,023 x % área + 0,025 x COMP + 0,775 x SKEW - 0,281 x KURT + 2,083 x ENT + 3,042 x IDM + 39,979 x ASM - 5,542

Este cálculo se realiza en milisegundos con el software, lo cual no aumenta significativamente el tiempo del procedimiento (Figuras 2,3y4).

Figura 2 Elastografía e IFH en páncreas normal. 

Figura 3 Elastografía e IFH en páncreas graso. 

Figura 4 Elastografía e IFH en cáncer de páncreas. 

Resultados

En total se incluyeron 66 pacientes. En el grupo 1 se incluyeron 55 pacientes enviados para ecoendoscopia por evaluación de otras patologías diferentes a la biliopancreática, de los cuales 32 fueron mujeres, con un rango de edad de 23-89, media 56,75 años. En el grupo 2, 11 pacientes con diagnóstico confirmado por citología de cáncer de páncreas, 6 mujeres y 5 hombres, con un rango de edad de 54-89, media 69,56 años. Los antecedentes personales presentes en esta población fueron hipertensión arterial, diabetes mellitus, obesidad (definida como IMC mayor de 30), hipotiroidismo, dislipidemia, entre otros, siendo el más frecuente la esteatosis o esteatohepatitis (n = 14), media 25,45. La indicación para realizar el procedimiento más frecuente fue la lesión subepitelial (n = 29). Los porcentajes de pacientes según los grados de ecogenicidad del páncreas fueron de grado I (n = 29); grado II (n = 5); grado III (n = 18); grado IV (n = 3) (Tabla 3).

El IFH para el páncreas (valor medio de las tres medidas), tomando los grados I y II como normales, y los grado III y IV como páncreas graso, fueron, respectivamente: normal (n = 34), IFH 2,60, rango de 0,97-3,47; páncreas graso (n = 21), IFH 3,87, rango 2-5,5. Con una prevalencia para páncreas graso de 38,18 %, cuando se realiza el IFH en tres subgrupos diferentes, considerados como ecoendoscópicamente normales, páncreas graso, pacientes con diagnóstico previo de cáncer de páncreas confirmado por histología. El IFH tomado en el páncreas fue para los tres grupos, respectivamente: normal (grado I y II): IFH 2,60, rango 0,97-3,47 (IC 95 % 2,17-3,02); páncreas graso (grado III y IV): IFH 3,87, rango 2-5,5 (IC 95% 3,44-4,29); cáncer de páncreas: IFH 6.35, rango 5,8-7,8 (IC 95% 5,92-6,77) (Tabla 4).

Discusión

El páncreas graso es una afección recientemente reconocida, que ha sido poco investigada hasta el día de hoy³⁹. Se han utilizado diferentes nombres para describir estos cambios: páncreas graso, infiltración grasa, reemplazo graso y lipomatosis pancreática. Para efectos de este artículo, lo hemos denominado como páncreas graso. El espectro de este abarca desde la acumulación de grasa interlobular (macrovesículas) hasta la esteatopancreatitis no alcohólica⁴⁰. Es por esto por lo que su epidemiología aún no está bien definida, dada la falta de parámetros para un diagnóstico claro y, como ya anotamos, las claras diferencias en la terminología para referirse a una misma entidad.

Por lo general, el páncreas graso se considera un hallazgo aleatorio durante las pruebas de imagen abdominal realizadas por otras razones (sin que aún exista una prueba de detección estandarizada). Los datos epidemiológicos son limitados a la población asiática, y se calcula que su prevalencia puede estar entre 16 % y 35 %⁴¹. El páncreas graso se ha asociado con un desarrollo ulterior de las complicaciones pancreáticas y metabólicas. Se ha encontrado una asociación con la diabetes mellitus tipo 2, la pancreatitis aguda (aparición y severidad), la insuficiencia pancreática exocrina, la pancreatitis crónica, la fibrosis pancreática e, incluso, con el carcinoma pancreático^35,39-42.

Su patogénesis aún se encuentra en investigación y los datos son escasos, pero se ha propuesto una hipótesis emergente, en donde existe una mayor infiltración de macrófagos en el tejido graso pancreático, debido a la alteración del microambiente hormonal, que conduce a un estado inflamatorio crónico, caracterizado por la secreción de citocinas proinflamatorias (TNF-α e IL-1β)⁴². Otras hipótesis alternativas sugieren que la lipotoxicidad resultante de la acumulación de triglicéridos en las células β causa alteración del metabolismo de la glucosa, lo que conduce a la apoptosis celular y al reemplazo de grasas. A esto se le adiciona la señalización paracrina por los adipocitos en el páncreas, que regula negativamente las células β. Todo esto genera una alteración en el metabolismo de la glucosa, lo que predispone a la aparición de diabetes mellitus tipo 2^41,42.

Las vías afectadas en el contexto de la pancreatitis aguda implican la producción aumentada de radicales libres, lo que conduce a la lesión y muerte de las células acinares, que se pueden reemplazar por tejido graso, esto predispone a los pacientes a desarrollar una pancreatitis aguda más grave^32-35,39-42. Finalmente, con respecto al cáncer de páncreas, el páncreas graso predispone de forma independiente a los individuos a desarrollar una neoplasia maligna pancreática. Aunque el mecanismo aún no está claro, esta asociación puede derivar de la inflamación lipogénica crónica, al mismo tiempo que altera el microambiente de forma protumoral^32,34,42.

La evaluación del páncreas graso incluye el examen histológico, en donde se encuentra que la infiltración grasa del páncreas evita los acinos (función exocrina) y los islotes de Langerhans (función endocrina), y se acumula preferentemente dentro de los tabiques intersticiales pancreáticos por razones desconocidas. Por lo general, todo el páncreas está afectado de manera difusa. Rara vez el depósito de grasa ectópica puede ser desigual, que ocurre preferentemente en la cabeza del páncreas anterior, con preservación del proceso uncinado, en probable relación con su origen embriológico⁴³.

Dada la ubicación retroperitoneal del páncreas, la distribución heterogénea de la grasa y los bordes mal definidos hacen que la evaluación del páncreas graso sea un desafío^40-43; por lo que el USE desempeña un papel preponderante en esta y otras enfermedades pancreáticas, ya que este ha cambiado significativamente el diagnóstico y el manejo de 25 % a 50 % de los casos^44-48. Sin embargo, no siempre se puede determinar un diagnóstico preciso utilizando solo las imágenes del USE de forma convencional. Por ejemplo, en el cáncer de páncreas, la exactitud de la USE (sin elastografía) para diferenciar el cáncer de lesiones benignas es aproximadamente del 75 %^39-43,49, siendo necesaria la USE-BAF, que alcanza una sensibilidad del 89 %, especificidad del 96 % y exactitud diagnóstica del 97 %^37,50-52.

A pesar de esto, una de las dificultades en la punción guiada por USE es que la toma del tejido es técnicamente exigente y se pueden necesitar múltiples punciones para obtener una cantidad suficiente de tejido^47,48. En ocasiones, a pesar del muestreo repetido, la evaluación citohistológica puede ser falsamente negativa, y puede asociarse con tasas de morbilidad pequeñas, pero no insignificantes⁵³. Por tanto, es necesario explorar nuevos métodos que permitan una caracterización más precisa, pero no invasiva, de las lesiones, lo que limita la necesidad de la toma de biopsia en las áreas con la mayor sospecha de malignidad. Uno de estos métodos es la elastografía guiada por USE, la cual surgió del desarrollo de la técnica de la vibración en la ultrasonografía de mama^53,54.

La elastografía se basa en el conocimiento de que muchos procesos patológicos diferentes, como la fibrosis, la inflamación y el cáncer, inducen alteraciones en la rigidez de los tejidos^12,55,56. Esta técnica evalúa la rigidez mediante la aplicación de una ligera compresión. Al usar un transductor de ultrasonido al tejido objetivo y al registrar el desplazamiento de la región evaluada, las pulsaciones vasculares fisiológicas y las respiratorias proporcionan las vibraciones (compresiones) necesarias para el estudio^57-59.

Existen diferentes generaciones de elastografía inicialmente cualitativa (colores), que sirvieron como base para que recientemente se describa la elastografía de segunda generación por USE, la cual permite la evaluación cuantitativa de la rigidez de los tejidos con dos enfoques diferentes: la relación de deformación, o strain ratio (SR), y el histograma de tensión, o strain histograma (SH). Esta ETR-USE puede mejorar el rendimiento diagnóstico de una manera no invasiva^{44-48,50-56,60-69}.

El más estudiado de estos métodos es el SR, por Itokawa y colaboradores, siendo una técnica de elastografía cuantitativa, que permite diferenciar una lesión altamente sugestiva de cáncer, con un SR promedio de 39,08 o más, de una masa inflamatoria, con un SR promedio de 23,66, o menos (p < 0,05)⁶¹. Desafortunadamente, los estudios ulteriores no han sido consistentes ni reproducibles, definiendo diferentes valores de corte, que pueden ir desde SR 3,7 a 24, con rangos de sensibilidad que van desde 67 % al 98 % y con niveles más bajos de especificidad del 45 % al 71 %, por lo que es difícil su aplicación en la práctica clínica rutinaria^56,61,62,67. En consecuencia, surge la necesidad de evaluar otros métodos que tengan resultados más precisos y reproducibles. La respuesta podría estar en el IFH, que como se explicó previamente, ya se ha validado, y su utilidad se ha demostrado en el diagnóstico no invasivo de enfermedades hepáticas, con una excelente correlación en medir la rigidez del parénquima hepático y detectar la fibrosis y el hígado graso de manera no invasiva^23,25.

Como se explicó anteriormente, el IFH se calcula automáticamente utilizando un software, que usa las imágenes de elastografía en tiempo real; para su cálculo se incluyen 11 variables. Un hallazgo inicial de nuestro trabajo es que un tercio (38 %) de los pacientes evaluados por el USE tiene un hallazgo compatible con páncreas graso. Aunque esto es similar a lo reportado en la literatura, donde la prevalencia en los países asiáticos y Estados Unidos oscila entre el 16 % y 35 %^55,65. Esto puede relacionarse con que el 19 % tenía obesidad (IMC mayor de 30) y 38 % presentaba hígado graso, documentado por imagen previa. De los que presentaron páncreas graso, más del 30 % tenía algún síntoma de insuficiencia pancreática; sin embargo, a partir de este estudio no es posible establecer asociaciones, a pesar de que se ha encontrado una clara asociación entre la infiltración grasa pancreática no alcohólica (NAFPD) con la obesidad y el síndrome metabólico, encontrado, además, que la degeneración grasa y fibrosis en el tejido pancreático que rodea a la mayoría de los casos de adenocarcinoma pancreático^33,70-72.

Es por esto por lo que la detección de páncreas graso, en especial, la detección temprana del cáncer de páncreas, es un desafío permanente en la práctica clínica, por lo que es crucial contar con una herramienta precisa para la detección temprana de estas afecciones, que permita una intervención médica oportuna. La propuesta es el uso del IFH medido por elastografía mediante la USE.

Es por ello por lo que realizamos este estudio piloto, para evaluar su utilidad en el páncreas. En este se encontró que, al igual que en el hígado, se muestra una asociación entre el aumento del IFH y la rigidez del tejido en los tres grupos de pacientes evaluados: páncreas normal, páncreas graso y carcinoma de páncreas. Consideramos que podría ser una herramienta útil y más objetiva que el SR, si se logran reproducir estos resultados en estudios con una población más amplia y heterogénea, que permita evaluar su rendimiento en diferentes escenarios del páncreas graso en estudios controlados.

Como principales limitantes encontramos el tamaño de la muestra, por ser un estudio de un solo centro, con un observador, lo cual, al tratarse de un estudio piloto con hallazgos prometedores, que permiten la innovación en un campo del conocimiento médico aún en desarrollo, abre la puerta para nuevos estudios, que permitan definir más claramente la utilidad de este método diagnóstico y de seguimiento en este y en otros escenarios.

Conclusión

Este estudio piloto es el primero en el mundo que utiliza el IFH aplicado al parénquima pancreático. Se mostró una utilidad en diferenciar de manera no invasiva el páncreas normal, graso y carcinoma de páncreas; sin embargo, este hallazgo debe ser confirmado en poblaciones más amplias y heterogéneas, con el fin de ser validado.