Introducción

La cirrosis es la fase final de cualquier enfermedad hepática progresiva y de larga duración^1,2. La prevalencia varía en cada país; con una incidencia máxima entre los 40 y 50 años, y afecta más a los hombres². En países occidentales, el 90 % de los casos se debe al abuso de alcohol, la enfermedad por hígado graso no alcohólico (NAFLD) y las hepatitis virales crónicas, como el virus de la hepatitis B (VHB) y C (VHC). Cerca del 10 % de la etiología de esta entidad es desconocida^1-3.

La cirrosis es la consecuencia de la muerte continua de hepatocitos, con pérdida del parénquima, inflamación, fibrogénesis, cambios de regeneración celular y alteraciones de la macro y microcirculación^4-6. Es un proceso dinámico y reversible en algún momento^7-9, que ha motivado la investigación, en la búsqueda de un manejo más adecuado al identificar y seguir pacientes asintomáticos y prevenir las diferentes complicaciones de la entidad, 4 de ellas son las descompensaciones clásicas: ascitis, sangrado variceal, encefalopatía e ictericia^10-12.

La presentación de cualquiera de ellas disminuye en forma marcada la sobrevida de los pacientes cirróticos, siendo peor con el hepatocarcinoma (HCC)^12-15, que presenta una incidencia anual aproximada de 7 %^1,12,15, y se asocia con las mismas causas de la cirrosis, VHC, alcohol y NAFLD^1,16-20. El hígado graso es una causa de cirrosis en ascenso^21,22, correlacionado directamente con elementos del síndrome metabólico verbigracia, diabetes mellitus tipo 2, obesidad e hipertensión arterial, todos con un riesgo cardiovascular aumentado²³. Por lo anterior, el objetivo del presente estudio fue comparar una cohorte de pacientes con diagnóstico de cirrosis, evaluar sus complicaciones y sobrevida de acuerdo con su etiología, describir aspectos clínicos y de laboratorio, y determinar el papel del hígado graso.

Materiales y métodos

Se realizó un estudio de cohorte retrospectiva, en donde se incluyeron pacientes que asistieron a consulta especializada de Hepatología en el centro de enfermedades hepáticas y digestivas (CEHYD) en la ciudad de Bogotá, durante enero de 2010 y junio de 2019, con diagnóstico confirmado de cirrosis por clínica, radiología o biopsia hepática, e historia clínica disponible, como únicos criterios de inclusión.

Basados en la escala de severidad de cirrosis Child Pugh (CP)²⁴ se definió:

Adicionalmente se definió como complicación de la cirrosis la presencia de ascitis, sangrado variceal, encefalopatía, ictericia, HCC, síndrome hepatorrenal o coagulopatía.

La información recolectada se resumió utilizando las medias y la desviación estándar, si se obtenía una distribución normal (prueba de Shapiro-Wilks); en caso contrario, se resumió con medianas y rangos intercuartílicos. El análisis se realizó con estadística no paramétrica. Las variables categóricas se resumieron en forma de proporciones. La evaluación de la supervivencia se realizó a partir de medianas y rangos intercuartílicos. Se utilizó el estimador Kaplan Meier de la función de supervivencia y la prueba de log-rank. Se realizó un modelo de riesgos de Cox para el análisis ajustado por el efecto de las covariables confusoras. Se utilizó STATA v15.1 y R para el análisis estadístico.

Consideraciones éticas

Por ser un estudio retrospectivo no se realizó ninguna intervención o modificación intencionada de las variables biológicas, fisiológicas, psicológicas o sociales de los individuos. Este se condujo de acuerdo con los principios declarados en la XVIII Asamblea Médica Mundial (Helsinki, 1964), como referente mundial de las investigaciones en seres humanos. Adicionalmente, según lo establecido en la resolución 008430 del 4 de octubre de 1993, del Ministerio de Salud de la República de Colombia, en el título II (de las investigaciones en seres humanos), capítulo I (de los aspectos éticos de la investigación en seres humanos), art í culo 11, literal a. El presente estudio constituye una investigación sin riesgo debido a que emplean técnicas y métodos de investigación documental retrospectivos, entre los que se consideran la revisión de historias clínicas, entrevistas, cuestionarios y otros, en los que no se identifiquen ni se traten aspectos sensitivos de su conducta.

Se entiende que este estudio, por ser sin riesgo, y ya que solo emplea técnicas y métodos de investigación documental, preserva los principios fundamentales de la ética, que son la beneficencia, la autonomía, la justicia y la no maleficencia.

Resultados

Se revisaron un total de 1200 historias clínicas, de las cuales 681 (56,8 %) eran mujeres. La media de edad al diagnóstico de la cirrosis fue de 63 años (rango intercuartílico [RIQ] de 56 a 71). La muerte se presentó en 51 pacientes, con una mediana de edad de 75 años (RIQ 65 a 80). A los pacientes se les realizó un seguimiento en el tiempo, medido en meses, con una mediana de 17,4 (RIQ 5,5 a 45,3). La primera complicación de la cirrosis se presentó en 545 pacientes (45,4 %) a los 0,7 meses del diagnóstico (RIQ 0 a 18,1). Las complicaciones fueron, en orden de importancia, la ascitis (33,8 %), el sangrado variceal (22,2 %), el HCC (17,4 %), la ictericia (14,3 %), la encefalopatía (7,3 %), la ascitis más encefalopatía (2,6 %), la coagulopatía (2 %) y el síndrome hepatorrenal (0,4 %). Las características clínicas y demográficas se muestran en la Tabla 1.

Los pacientes se clasificaron en 5 grupos, según la etiología de la cirrosis (Tabla 2). La menor mediana de edad al diagnóstico de cirrosis fue para el grupo colestásica. Por otro lado, el grupo de alcohol presentó una menor mediana de edad al momento de muerte, de 64 años. El grupo etiológico con mayor porcentaje de complicaciones fue nuevamente el de alcohol (63,5 %) y el menor el grupo de esteatohepatitis no alcohólica (NASH), con 31,6 %.

Con respecto a la gravedad de la cirrosis al ingreso, el 69,6 % presentaba un Child A (siendo mayor en el grupo NASH); 21,3 % en el Child B; y 3,9 % en el Child C (mayor en el grupo de alcohol).

En la Tabla 3 se observa, en el total de los pacientes, una mediana de supervivencia de 34 meses (IC 95% 29 a 52). No se evidenció diferencias estadísticamente significativas en las medianas de sobrevida entre los grupos de etiología, sexo, presencia o no de complicaciones o Child; sin embargo, se identificó una mayor sobrevida en el grupo de colestásica (Figura 1), ser mujer (Figura 2), no haber tenido complicación (Figura 3) y Child C (Figura 4), mediana de sobrevida de 54, 43, 52 y 37 meses, respectivamente.

Figura 1 Curvas de supervivencias por etiología de cirrosis - Kaplan Meier. 

Figura 2 Curvas de supervivencias por sexo - Kaplan-Meier. 

Figura 3 Curvas de supervivencias por presencia o no de complicaciones - Kaplan Meier. 

Figura 4 Curvas de supervivencias por Child - Kaplan Meier. 

Teniendo en cuenta las variables y el tiempo de seguimiento, ilustrado en la Tabla 4, en el análisis univariado se encontró que a medida que aumenta la edad en el diagnóstico de la cirrosis, el riego de muerte es mayor; HR 1,04 (IC 95 % 1,02-1,075; p = 0,000633). Por cada mes que aumenta el seguimiento de los pacientes cirróticos se reduce el riesgo de muerte en un 90%; HR 0,1 (IC 95 % 0,03-0,29; p < 0,00). De igual manera, a mayor seguimiento de las complicaciones se reduce el riesgo de muerte en un 2 %; HR 0,98 (IC 95 % 0,97-0,99; p = 0,000695). Finalmente, el grupo de otras causas de cirrosis presenta un riesgo de muerte 3,87 veces frente a la causa de cirrosis por enfermedad colestásica (p = 0,0386), estimaciones estadísticamente significativas.

Discusión

Estudios en Estados Unidos mostraron que para el 2010, las enfermedades crónicas hepáticas y la cirrosis fueron la causa de 31 903 muertes, con una mortalidad ajustada por edad de 9,4 por cada 100 000 individuos, y las descompensaciones de la cirrosis representaron más de 150 000 hospitalizaciones, con un costo cercano a los 4 billones de dólares^25,26; datos que resaltan la importancia del seguimiento del paciente cirrótico.

Al revisar la presente cohorte, la edad promedio de presentación de la cirrosis fue de 63 años, similar a la reportada en el estudio poblacional sueco de Nilsson y colaboradores²⁶, con un seguimiento de más de 1000 pacientes, en donde la mayor incidencia de la enfermedad se presentó en el grupo de 60 a 64 años, con predominio en el sexo femenino, como en nuestra serie. En otras series internacionales predomina el género masculino, probablemente por diferencias etiológicas^27,28.

D’Amico enfatiza un pronóstico diferente en cuanto a la mortalidad, de acuerdo con la presencia o no de las descompensaciones^12,28,29. En nuestra cohorte, el análisis se centró en la presencia o no de complicaciones. Se adicionó a las clásicas ascitis, sangrado variceal, ictericia y encefalopatía¹², la presencia de HCC, síndrome hepatorrenal y coagulopatía. En esta serie, las complicaciones se presentaron en el 45,9 % del total de pacientes, en un período muy corto, luego del diagnóstico de cirrosis (0,7 meses) (RIQ de 0 a 18,1), y con un seguimiento total de 17,4 meses (RIQ 5,5 a 45,3). Series europeas presentan períodos de seguimiento de hasta 10 años o más^27,28. Estos 2 datos nos alertan sobre lo tardío de nuestros diagnósticos, ya que en la gran mayoría de los casos es el evento de la complicación el que lleva a realizar el diagnóstico de cirrosis, y la enfermedad avanzada no permite mayores seguimientos.

En diferentes estudios, la sobrevida de pacientes con cirrosis compensada es relativamente buena, con una mediana de 12 +/- 2 años en promedio^30-32. Nuestros datos en pacientes sin complicaciones muestran una mediana de sobrevida de 4 años y 4 meses (52 meses), muy por debajo de los datos internacionales, y aunque es mayor con respecto al grupo con complicaciones, no presenta diferencias estadísticamente significativas, y pudiera explicarse por el número de eventos analizados. Por otro lado, la tasa de mortalidad (HR), en los pacientes con complicaciones fue de 1,22 (IC de 0,58 a 2,53; p no significativa), similar al estudio de Nilson después del primer año (HR 1,44; IC 1,23-1,68)²⁶. Estos resultados nuevamente sugieren que nuestra población probablemente requiera mayor seguimiento médico de su cirrosis.

Al analizar la sobrevida según Child (Tabla 3), los resultados son similares. Entre 34 y 37 meses para los 3 grupos, aunque pareciera ser mayor para el Child C, y en la curva de supervivencia (Figura 4) pareciera favorecer al Child B. En ningún caso se encontraron diferencias estadísticamente significativas. Estos hallazgos se explican por el bajo número de eventos (n = 51); sin embargo, se espera seguir esta cohorte de pacientes para clarificar estos resultados.

Aunque los datos de supervivencia por etiología de la cirrosis (Tabla 3 y Figura 1) no presentaron diferencias estadísticamente significativas, estos parecieran favorecer a la enfermedad colestásica (patrón de referencia del HR en la Tabla 4), aparentemente una causa etiológica de cirrosis de mejor pronóstico, probablemente por su inicio en la infancia o en poblaciones más jóvenes, con un diagnóstico más precoz, mejor seguimiento y, en teoría, un menor daño hepático³¹. A este respecto, en un estudio con 9261 pacientes, la enfermedad colestásica presentó una tasa de mortalidad por 100 pacientes/año de 6,3 (3,1-12,5) por debajo de alcohol, virus y NASH, siendo esta la mayor de 15,2 (12,9-17,8)³²; tendencias similares a nuestro estudio, con HR de alcohol, VHC y NASH de 1,56, 1,62 y 2,36, respectivamente (Tabla 4).

El presentar otras causas de cirrosis aumenta el riesgo de muerte 3,87 veces (Tabla 4). Este grupo básicamente está hecho de combinaciones etiológicas, ello conlleva a un mayor daño hepático progresivo. Estudios europeos de VHC^21-23 mencionan que el tener múltiples factores de riesgo, como los virales, el hígado graso, el alcohol, entre otros, aumenta la probabilidad de muerte, concepto también sugerido en otros estudios^12,15,27.

Nuestros datos muestran a la NASH como la principal etiología de la cirrosis (33,2 %). La importancia del hígado graso como causa de enfermedad hepática y cirrosis se corrobora por series locales e internacionales, donde se muestra desplazando a otras etiologías^11,19,33-37. Adicionalmente, hay que recordar que a nivel mundial, entre 20 % y 40 % de la población la padece. Un metaanálisis, con 8 515 431 personas incluidas, estimó esta prevalencia mundial en 25 %, con tasas de prevalencia en Suramérica del 31%³⁸. Por tanto, la NASH como causa de cirrosis y de sus complicaciones pudiera incluso estar subdiagnosticada.

A pesar de ser un estudio de un solo centro, esta es una cohorte colombiana de pacientes en seguimiento, y nos abre opciones de investigación para conocer nuestra realidad, además de la evidencia de la pandemia del hígado graso y su asociación con la cirrosis.

Conclusiones

En la presente cohorte de pacientes cirróticos, la sobrevida por etiología, por género o por presencia o no de complicaciones no evidenció diferencias estadísticamente significativas; sin embargo, estas complicaciones se presentan muy rápido y nos alertan sobre diagnósticos tardíos. La NASH fue la principal causa de cirrosis y se deben orientar esfuerzos a su diagnóstico y manejo en fases tempranas.