Introducción

La hepatitis autoinmune (HAI) es una enfermedad inflamatoria crónica del hígado, con amplio espectro de presentación clínica, cuya naturaleza progresiva es consecuencia de la actividad necroinflamatoria hepatocelular y de la fibrosis secundaria, como describió Waldestrom en 1950¹. La patogenia está mediada por una reacción inmune contra autoantígenos de la membrana del hepatocito y pérdida de la tolerancia inmunológica, con un potencial aumento de riesgo de presentación de cirrosis, carcinoma hepatocelular e insuficiencia hepática aguda. Clásicamente se han descrito dos tipos de hepatitis autoinmune, el 80% de los casos se diagnostica como tipo 1, con una proporción de compromiso mujer-hombre de 3,6:1^2,3, e incidencia y prevalencia mundial de 1,37 y 17,44 por 100 000 habitantes, respectivamente, por lo que no se puede considerar infrecuente. El objetivo de este estudio es describir las características sociodemográficas, clínicas y de laboratorio, así como los tratamientos recibidos y la respuesta a estos, y los desenlaces de interés de los pacientes adultos con diagnóstico de hepatitis autoinmune atendidos en un hospital universitario de la ciudad de Cali, Colombia.

Materiales y métodos

Estudio observacional de cohorte histórica que incluyó a pacientes mayores de 16 años de ambos sexos con diagnóstico de hepatitis autoinmune (HAI) atendidos en los servicios de urgencias, consulta externa, cuidado intensivo y hospitalización del Hospital Universitario Fundación Valle del Lili entre enero de 2014 y diciembre de 2020. Se realizó una búsqueda en el sistema institucional de software de historias clínicas SAP de los pacientes con diagnóstico CIE-10 K754 reportado en la correspondiente historia clínica de ingreso y posterior tamizaje (Figura 1) hasta obtener a los pacientes con diagnóstico definitivo de HAI, para lo cual se utilizó el sistema de puntuación del Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune (GIHA) de 2008⁴, de acuerdo con la Tabla 1. En los casos de síndrome de solapamiento se agregaron aquellos que cumplieran con las características bioquímicas, el perfil de autoanticuerpos, los hallazgos histológicos hepáticos y los hallazgos colangiográficos⁵. Se recogieron variables demográficas, clínicas, serológicas, histológicas y de tratamiento y desenlaces como aparición de cirrosis o cambio en el puntaje Child-Pugh, trasplante y muerte (relacionada o no con HAI).

Figura 1 Diagrama de tamizaje del estudio. Fuente: elaboración propia. 

Las variables categóricas se presentan como frecuencias absolutas y relativas, las variables continuas como media y desviación estándar si siguen una distribución normal o mediana, y rango intercuartílico (RIC) si no siguen una distribución normal. Esta investigación se acoge a los acuerdos internacionales en investigación biomédica del Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas (CIOMS) y a la Resolución 8430 de 1993 de Colombia. Este estudio se clasifica como “sin riesgo”, por lo que no requiere de consentimiento informado. Los investigadores se comprometen a guardar la debida confidencialidad y privacidad de los sujetos de estudio.

Según la forma de presentación clínica, al momento del diagnóstico se clasificaron como asintomáticos con alteración de la bioquímica hepática a pacientes con ausencia de síntomas y presencia de anormalidad bioquímica del perfil hepático. Síntomas inespecíficos: astenia, anorexia, prurito, pérdida de peso y dolor abdominal con evidencia de alteración bioquímica hepática. Hepatitis aguda: dolor en el hipocondrio derecho, náuseas e ictericia, con un patrón de daño hepatocelular evidenciado en los laboratorios. Cirrosis hepática: presencia de signos clínicos de cirrosis (ginecomastia, telangiectasias, eritema palmar, circulación colateral, ascitis, y encefalopatía), bioquímicos (hipoalbuminemia, trombocitopenia, prolongación del tiempo de protrombina). Insuficiencia hepática aguda: clínica de hepatitis aguda con coagulopatía y desarrollo de encefalopatía en las primeras 26 semanas después del inicio de la ictericia, de acuerdo con la definición descrita por O’Grady y colaboradores⁶. Hepatitis autoinmune de novo: pacientes con historia de trasplante hepático (sin diagnóstico de HAI pretrasplante) y que desarrollaron HAI en el período postrasplante.

El grado de fibrosis hepática por biopsia se evaluó según el puntaje METAVIR o por elastografía transitoria cuando fue realizada, con graduación de F0 a F4, en la que F0 indica ausencia de fibrosis y F4 fibrosis avanzada con cirrosis; asimismo, las características histológicas se clasificaron como no compatible, compatible o típica de HAI. En la evaluación de la respuesta al tratamiento se consideró como remisión bioquímica a la normalización de transaminasas y de inmunoglobulina G (IgG); remisión parcial a la mejoría clínica y descenso de transaminasas, pero sin alcanzar normalización de las mismas, y como no respuesta a los que no alcanzaron a disminuir al menos un 25% los niveles de transaminasas tomando como referencia el nivel con las que inició el tratamiento. Recaída se definió como la elevación de ALT mayor de 3 veces el límite superior de normalidad y la elevación de IgG o empeoramiento de los hallazgos histológicos después de haber alcanzado la remisión con el tratamiento farmacológico.

Manejo de los datos y análisis estadístico

Se usó la plataforma BD Clinic protegida por contraseña y con servidores seguros para la consulta, descarga y almacenamiento de los datos recogidos. Solo las personas vinculadas al estudio tuvieron acceso a esta base de datos. A cada paciente que ingresó al estudio se le asignó un ID del estudio para asegurar el anonimato.

Para evaluar la calidad de los datos se tomó aleatoriamente el 10% de estos y se compararon los datos digitados con los documentos fuente. En caso de evidenciarse incongruencias, se tomaría otro 10% aleatorio y en caso de persistir las incongruencias se revisaría toda la base de datos.

Resultados

Un total de 81 pacientes cumplió los criterios de inclusión (Figura 1). El 80,2% de los pacientes eran mujeres, con una mediana de edad de 49 años (RIC: 30-61). Con respecto a las comorbilidades de autoinmunidad asociadas, el 28,4% las presentaba; entre este subgrupo la enfermedad tiroidea autoinmune fue la más frecuente (14,8%), seguida del síndrome de Sjögren (6,2%), artritis reumatoide (3,7%), lupus eritematoso sistémico (2,5%) y un caso de esclerosis sistémica. A la consulta de primera vez a la institución, la forma de presentación inicial más frecuente fue la hepatitis aguda (43,2%) y la alteración bioquímica como manifestación inicial se dio en el 24,7%; no se presentó debut con insuficiencia hepática aguda. La cirrosis hepática (tanto clínica como por métodos no invasivos) como presentación inicial se dio en el 17,3% de los pacientes, y al final del seguimiento pasó a 22,2% de la población; de ellos, el 72,2% estaba en estadio Child-Pugh A. El síndrome de solapamiento hepatitis autoinmune-cirrosis biliar primaria (HAI-CBP) se presentó en 13 pacientes (Tabla 2).

La histología correspondiente a hallazgos típicos se observó en 50 pacientes. Se obtuvo 29,6% de grado de fibrosis 0 o 1 a la valoración por el método histológico o por elastografía.

Con respecto a los parámetros de laboratorio, se obtuvieron niveles de aspartato-aminotransferasa (AST): 154 U/L (75,5-711,5), alanina-aminotransferasa (ALT): 150 U/L (79,5-509), bilirrubina total: 1,6 mg/dL (0,71-5,0), fosfatasa alcalina: 162 UI/L (100-280), IgG total: 20 g/L (17,1-28,8); el 88,9% tuvo positividad de anticuerpos antinucleares mayor o igual a 1:80 diluciones y el 43,2% tuvo positividad para ASMA. No se presentó positividad de anticuerpos SLA o LKM en los 3 casos de pacientes dentro del tamizaje inicial en los que fueron evaluados (Tabla 3).

La combinación de prednisolona más azatioprina fue la más frecuentemente utilizada como terapia de inducción, así como de mantenimiento hasta el tiempo de seguimiento de los pacientes. En el 7,4% de pacientes no se reportó el inicio de la terapia de inducción. Se llegó a requerir terapias de segunda línea (específicamente micofenolato de mofetilo) en 4 pacientes. El 87% presentó criterios de respuesta y las recaídas se presentaron en 13,6% (Tabla 4). Se presentó un solo desenlace fatal, no relacionado directamente con el diagnóstico de HAI (bacteriemia en una paciente diagnosticada a los 26 años, con cirrosis Child-Pugh B durante la terapia de mantenimiento con prednisolona). Cuatro pacientes se llevaron a trasplante hepático y otros 5 pacientes estaban en la lista de trasplante durante el tiempo de seguimiento evaluado. Se presentó un cambio en el Child-Pugh o progresión a cirrosis en 19 pacientes (Tabla 5).

Discusión

Se presenta un predominio de presentación de HAI en mujeres, similar a lo reportado en la literatura mundial^7,8, y altamente consistente con otros estudios latinoamericanos^9,10, por encima del 80%. Al menos una comorbilidad autoinmune se presentó en el 28,4% de los casos, menos que lo reportado por Karakaya y colaboradores¹¹, aunque con una proporción muy similar de enfermedad tiroidea autoinmune, la cual es la más frecuente en estudios relacionados^12,13, y que puede aparecer antes de la HAI o de forma concomitante. La hepatitis aguda y la presentación asintomática fueron las más frecuentes, hallazgo consistente con lo reportado en los estudios de Czaja¹⁴ y Feld¹⁵. Se describió en el 24,7% una alteración del perfil bioquímico hepático (predominio de transaminasas en HAI y fosfatasa alcalina en síndromes de solapamiento), superior a lo detectado por Díaz y colaboradores⁹, por lo que el diagnóstico diferencial sigue siendo amplio a pesar de la ausencia de clínica.

La cirrosis como curso clínico es variable entre estudios; en nuestro estudio se presentó en el 17,3%, mientras que en una cohorte japonesa la fibrosis de grado 4 (en casos definitivos) se detectó en 8,3%¹⁶. Otros estudios reportan consistentemente un tercio de pacientes con cirrosis al diagnóstico (sin discriminar entre la clasificación por puntaje)^17,18.

Las guías clínicas establecen un papel vital de la histología hepática para la confirmación diagnóstica, estadificación del grado de fibrosis, establecimiento del pronóstico clínico y descarte de diagnósticos diferenciales. El 57% de los pacientes correspondientes al tamizaje inicial tuvieron una valoración histológica con biopsia (por laparoscopia o guiada por ecografía), de los cuales el 84,7% de estas mostraron hallazgos compatibles o típicos de HAI; en 34 pacientes, a pesar de que les fue realizada una biopsia, los cambios histológicos no fueron sugestivos, faltó el reporte definitivo o la muestra fue insuficiente. Solo el 20,8% del total tamizado tenía un puntaje simplificado de 7 puntos o superior para confirmar el diagnóstico definitivo de hepatitis autoinmune; lo anterior evidencia el persistente infradiagnóstico en países de bajos a medianos ingresos. Aunque el resto de parámetros incluidos en los puntajes permiten lograr el diagnóstico de acuerdo con las guías más recientes^19,20, optamos por utilizar como criterios de inclusión el puntaje definitivo en pacientes con biopsia hepática realizada con reporte de características compatibles o típicas. A partir del tamizaje inicial se obtuvieron 50 pacientes con puntaje probable con biopsia realizada y 55 pacientes con HAI probables sin reporte de biopsia. Son estas mismas limitaciones las que dificultan una valoración seriada y apropiada del estado de fibrosis, aspecto que tiene implicaciones en la mortalidad²¹. La frecuencia de sobreposición HAI-CBP es similar a lo descrito en la literatura²², y también se ha encontrado una mayor frecuencia (con base en los criterios de París)²³ en los pacientes de ascendencia hispánica que en los no hispánicos (31% frente al 13%).

El tratamiento temprano es indispensable dado que hasta el 17% de los pacientes no tratados con hepatitis de interfase a la histología diagnóstica evolucionan a cirrosis a 5 años, y aquellos con necrosis en puentes en 82% a 5 años y con mortalidad cercana a 40%-50%, mientras que con tratamiento temprano tienen una expectativa de vida similar a la de los pacientes sin HAI²⁴. Para el tiempo del seguimiento del presente estudio, el tratamiento de inducción estaba basado en la combinación de prednisolona con azatioprina (de similar efecto benéfico frente a monoterapia con prednisolona)²⁵, pero con menor tasa de efectos adversos²⁶, que incluyen diabetes, obesidad, osteoporosis, hipertensión o labilidad emocional²⁷. En nuestro estudio se presentó un caso de pancitopenia por azatioprina con posterior fallecimiento.

Con respecto a la terapia de mantenimiento, los datos fueron mucho más heterogéneos, con 75,3% de pacientes con régimen basado en azatioprina (en monoterapia o en combinación con dosis mínimas de prednisolona) y uso de terapias de segunda línea en 4 pacientes (específicamente, micofenolato de mofetilo). Según la guía más reciente de la Asociación Estadounidense para el Estudio de las Enfermedades del Hígado (AASLD) de 2019¹⁹, no hay cambios importantes en la farmacoterapia que hayan incidido en un cambio de tendencias de tratamiento en nuestro estudio. El porcentaje de recaída fue similar al de otro estudio colombiano⁹ (también principalmente por abandono y mala adherencia a la terapia), en su gran mayoría se presentaron en los primeros 24 meses, similar a lo descrito por Czaja y colaboradores²⁸. Los factores relacionados adicionales incluyen la duración del tratamiento adherente y del tiempo de enfermedad inactiva antes de la retirada de los fármacos, estrés psicológico²⁹, enfermedad autoinmune concurrente, polifarmacia³⁰, niveles de ALT e IgG a la retirada y la monoterapia con prednisolona, que propenden a mayores tasas de desarrollo de cirrosis, muerte y necesidad de trasplante hepático³¹. Aquellos son factores a identificar y evaluar durante el seguimiento de los pacientes (especialmente en países con dificultades en acceso a tratamientos y consultas especializadas).

Se trasplantaron cuatro pacientes (4,9%) con HAI definitivo, todos con edad menor de 40 años; no se presentaron casos de mortalidad ni de insuficiencia hepática aguda durante el seguimiento evaluado. El único caso de muerte de esta población fue no relacionado con HAI en un paciente cirrótico. De los 389 pacientes del tamizaje inicial murieron 25 (6,4%): 11 tuvieron casos relacionados con complicaciones de cirrosis (4 con hemorragia varicosa, 4 por infecciones asociadas con peritonitis bacteriana espontánea [PBE] y bacteriemia, 1 síndrome hepatorrenal, 1 insuficiencia hepática aguda y 1 hepatocarcinoma metastásico). Se presentaron 14 muertes no relacionadas con HAI (6 asociadas con infecciones bacterianas y fúngicas no asociadas con PBE, 3 asociadas con neoplasias no hepatocarcinoma, 2 infecciones graves por coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave de tipo 2 [SARS-CoV-2], uno con sangrado masivo en el postrasplante hepático inmediato, uno con disfunción aguda de injerto en menos de 48 horas postrasplante y uno con hemorragia no varicosa). No se presentaron muertes de etiología cardiovascular, a diferencia del estudio de Borssen³², que reportó un 22% de esta etiología. Tres pacientes fallecieron por complicaciones tempranas postrasplante (dos por complicaciones de sangrado masivo con requerimiento de reintervención y uno con disfunción hiperaguda de injerto con indicación de urgencia cero de retrasplante).

El solo diagnóstico de hepatitis autoinmune confiere riesgos estadísticamente significativos de enfermedad cardiovascular, enfermedades hepáticas y malignidad extrahepática a largo plazo⁸. La ausencia de tratamiento tiene implicación pronóstica en la supervivencia (del 50% a 5 años y de 10% a 10 años), el uso de inmunosupresión permite la remisión completa en el 90% de los pacientes³³. A pesar del beneficio del diagnóstico temprano, la detección en la juventud se ha catalogado como una variable independiente de respuesta incompleta al tratamiento³⁴. Entre tanto, la presencia de cirrosis al diagnóstico mantiene una discrepancia como factor pronóstico independiente para falta de respuesta, es relevante en las cohortes alemana³⁵ y canadiense¹⁵, y estadísticamente no significativa en una cohorte³⁶; y esto parece estar relacionado con factores geográficos y genéticos de las poblaciones estudiadas. Para diciembre de 2020 estaban en lista para trasplante hepático 15 pacientes.

Llamativamente, los pacientes catalogados con puntaje definitivo tuvieron menores porcentajes de cirrosis a la presentación, alto porcentaje de respuesta bioquímica, baja recaída y menor mortalidad; lo anterior puede corresponder al impacto del uso de la histología temprana como método diagnóstico y guía del tratamiento, además del pronto inicio de inmunosupresión en el alto porcentaje de pacientes no cirróticos al diagnóstico. Al comparar este grupo con los pacientes con puntaje probable las características son similares, hallazgos semejantes al estudio de Fujita y colaboradores, en el que no reportaron diferencias pronósticas significativas al comparar a los pacientes con clasificación definitiva frente a la probable y, por ende, deberían de manejarse de la misma manera¹⁶.

La poca presencia de pacientes con puntajes definitivos con los datos disponibles al seguimiento podría explicarse por varias razones: antes de la consulta inicial muchos ya venían con tratamiento de mantenimiento y niveles de IgG total normalizados de manera sostenida (consistentes con respuesta clínica) o sin datos de la IgG total inicial, deficiente especificidad de los autoanticuerpos (en 31 de 188 pacientes con biopsia hepática con hallazgos típicos o compatibles los ANA y ASMA fueron negativos). Adicionalmente, aunque la literatura es clara acerca del valor de la biopsia de hígado con fines diagnósticos y de pronóstico, en el 43% de los pacientes tamizados para la realización del puntaje HAI simplificado no se les realizó, debido a una baja probabilidad pretest al valorar los otros componentes del puntaje (llamativamente 35 pacientes con biopsias típicas o compatibles, pero con IgG normal y autoanticuerpos negativos), contraindicaciones clínicas para el procedimiento, respuesta clínica de larga data a pesar de la ausencia de biopsia e incluso casos de dificultades administrativas.

La biopsia no se utiliza de manera rutinaria para la evaluación de la remisión y seguimiento de fibrosis³⁷, lo cual manifiesta la necesidad de usar métodos no invasivos como la elastografía hepática y, más recientemente, la medición de marcadores inflamatorios como herramienta rápida. La elastografía transitoria se correlaciona positivamente con el estadio de fibrosis histológica con una precisión similar a la de otras enfermedades hepáticas crónicas, aunque con el inconveniente de la inflamación hepática como confusor, que puede conducir a la sobreestimación de la rigidez hepática (a tener en cuenta en pacientes que reciben inmunosupresión). En general, los puntajes APRI, FIB-4 y AAR tienen baja precisión diagnóstica³⁸; sin embargo, se ha encontrado que la relación inmunoglobulina:plaquetas y el ratio linfocitos:plaquetas se asocian de forma independiente con el estadio de fibrosis hepática en HAI sin tratamiento previo³⁹. Se resaltan aún más estas controversias sobre el diagnóstico en el hecho de que en 63 pacientes a quienes no se les realizó biopsia hepática y en 6 pacientes con biopsia con hallazgos típicos, pero autoanticuerpos negativos se logró obtener un puntaje probable para HAI. Precisamente, los casos seronegativos son un reto diagnóstico dado que los pacientes pueden resultar con diagnóstico de HAI con el uso del puntaje clásico, pero negativo con el puntaje simplificado, como reportó Sherigar y colaboradores⁴⁰ (incluso llegando a descartarse HAI con este último método), además del efecto de la baja especificidad de los anticuerpos antinucleares en HAI; en la práctica clínica, muchos de estos se diagnostican como de etiología criptogénica.

Conclusión

Los pacientes con HAI definitivo son en su mayoría adultos de mediana edad y mujeres, similar a lo encontrado en la literatura. Se encontró un bajo porcentaje de cirrosis al momento del diagnóstico y en estadios más tempranos, lo anterior pudo incidir sobre la baja mortalidad y ausencia de insuficiencia hepática aguda, además de la baja tasa de requerimiento de trasplante hepático; sin embargo, se requieren tiempos de seguimiento más prolongados para tener una mejor estimación de los desenlaces. El bajo porcentaje de biopsia hepática es la limitante más importante en nuestro medio para el diagnóstico apropiado de HAI definitivo y, por ende, en los desenlaces clínicos, por lo cual es importante plantear alternativas diagnósticas no invasivas y de mayor disponibilidad.