Introducción

El cáncer colorrectal para 2020 ocupó el tercer lugar en incidencia, con un 9,5% de los nuevos casos por cáncer, y el cuarto en mortalidad a nivel mundial¹. Entre el 20% y el 25% de los pacientes con cáncer colorrectal tienen enfermedad metastásica hepática al momento del diagnóstico y otro 50% la desarrolla en un escenario metacrónico^2,3; para estos pacientes, la media de supervivencia raramente excede de un año, con un rango entre 3,8 y 21 meses sin tratamiento².

La metastasectomía hepática asociada, en algunas ocasiones, a técnicas de ablación, es el único tratamiento que ofrece una posibilidad de curación, con una mediana de supervivencia de 3,6 años y tasas de supervivencia a 5 y 10 años del 40% y 25%, respectivamente⁴. Se ha observado que solo entre el 10% y 20% de los pacientes con compromiso hepático llega a cumplir criterios para resección quirúrgica⁵; sin embargo, el desarrollo de nuevos abordajes asociado al uso de terapia sistémica perioperatoria ha aumentado la cantidad de pacientes (30%) potencialmente elegibles para cirugía^3,6.

Se han descrito varios factores para realizar una evaluación pronóstica de estos pacientes y definir el beneficio de un manejo quirúrgico del compromiso metastásico⁷; una mayor comprensión de la biología tumoral del cáncer colorrectal ha permitido integrar biomarcadores moleculares como la mutación del gen KRAS en la aplicación de escalas pronósticas. Este gen ha sido ampliamente estudiado y se ha reportado una mutación en hasta el 50% del cáncer colorrectal³, que se asocia a resistencia al tratamiento con anticuerpos monoclonales contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). La mutación del gen KRAS se presenta hasta en una tercera parte de los pacientes con metástasis hepáticas de cáncer colorrectal resecables, con impacto pronóstico negativo dado por mayor frecuencia de metástasis extrahepáticas, peor respuesta a la terapia sistémica y menor supervivencia global después de la resección^3,8. Algunos trabajos incluso recomiendan la metastasectomía hepática, siempre que sea posible, en los pacientes sin mutación KRAS e individualizar la decisión junto con la evaluación de otros factores pronósticos en los mutados^3,9.

La cirugía continúa ofreciendo el mejor potencial de curación en los pacientes con cáncer de colon y metástasis hepáticas; una tendencia al uso liberal de la cirugía preservadora de parénquima ha permitido aumentar la posibilidad de resecciones múltiples sincrónicas o en el escenario de la recaída^10,11; sin embargo, la preservación de parénquima no excluye la necesidad de resecciones con margen adecuado que garanticen la seguridad oncológica del procedimiento. A pesar de algunas publicaciones que reportan unos desenlaces similares en pacientes llevados a resecciones con márgenes subcentimétricos comparadas con el estándar de 1 centímetro descrito inicialmente^12,13, actualmente se considera que existen factores como la biología molecular incluida el estado del KRAS, que deben ser evaluados para determinar el mejor margen de resección en estos casos¹⁴.

El objetivo de esta publicación es describir los desenlaces para una serie retrospectiva de pacientes llevados a resecciones hepáticas por metástasis de cáncer colorrectal en relación con el estado del gen KRAS manejados en una institución de referencia para el manejo del cáncer en Colombia; así mismo, evaluar las resecciones hepáticas anatómicas en los pacientes con KRAS mutado en cáncer colorrectal.

Materiales y métodos

Estudio de cohorte retrospectivo que incluyó a pacientes mayores de 18 años que fueron llevados a cirugía de metastasectomía hepática (resecciones anatómicas y no anatómicas) por cáncer colorrectal a quienes se les había realizado un estudio de mutación KRAS entre el 1 de enero de 2009 y el 31 de diciembre de 2013 en el Instituto Nacional de Cancerología, Colombia. Se excluyeron pacientes con pérdida del seguimiento que generara datos incompletos en el análisis.

La información se obtuvo de la revisión de las historias clínicas institucionales con un posterior registro en el programa RedCap. El análisis estadístico inicial de las variables cualitativas y cuantitativas se presenta en frecuencias absolutas y relativas, medidas de tendencia central, dispersión o de posición acordes a cada tipo de variable. Se realizó la estimación de las medianas de supervivencia a 5 años (global y libre de enfermedad) por grupos con datos univariados para pacientes con KRAS mutado y no mutado o wild type mediante el método de Kaplan-Meier. Así mismo, estos desenlaces se analizaron según el tipo de resección hepática realizada (anatómicas y no anatómicas), asociado a una comparación de estas gráficas mediante la prueba de Logrank con el software R-Project, versión 3.6.2.

Resultados

Se encontraron 54 pacientes a quienes se les realizaron resecciones hepáticas por cáncer colorrectal en el período de estudio; sin embargo, solo 35 pacientes tenían estudio para el gen KRAS (Figura 1). La edad media fue de 63 años (rango: 42-82) con una distribución similar entre hombres y mujeres (57,1% frente a 42,9%), el sitio de localización del tumor primario más frecuente fue el recto en el 40% de los pacientes, seguido por el colon sigmoide en 31,4% y con una menor frecuencia de los tumores en el colon derecho (11,4%). La mayoría de los pacientes tenía un grado moderado de diferenciación histológica (85,7%). En esta serie de pacientes, el 54,3% se presentó como un estadio IV, con compromiso metastásico hepático aislado en un 84,2% y asociado a otros órganos en un 15,8%. El antígeno carcinoembrionario (ACE) se encontró elevado previo a la metastasectomía en un valor superior a 5 ng/dL en el 82% de los pacientes, con una media de 7 ng/dL para todos los pacientes, sin diferencias entre mutados y no mutados (Tabla 1).

Figura 1 Diagrama de flujo de los pacientes con resecciones hepáticas por cáncer colorrectal 2009-2013. Elaborada por los autores. 

Discusión

El cáncer colorrectal metastásico es un escenario heterogéneo con amplia variabilidad biológica y actualmente se considera que las posibilidades de ofrecer un manejo locorregional y sistémico deben ser analizadas de manera individualizada¹⁵. En el caso de las metástasis hepáticas por cáncer colorrectal, varios estudios han analizado múltiples factores patológicos y clínicos como determinantes en el beneficio y el pronóstico de los pacientes sometidos a resecciones hepáticas, incluso se han diseñado algunos sistemas de puntuación preoperatoria con el objetivo de tener un mayor soporte en la elección de los candidatos a una cirugía de resección hepática^7,16.

Dentro de los marcadores biológicos que se han analizado en las últimas décadas están las mutaciones para el gen KRAS y NRAS, varios autores han encontrado que estas mutaciones están relacionadas con la resistencia al manejo con anticuerpos monoclonales contra el EGFR en el escenario de la enfermedad metastásica^17,18; del mismo modo, se ha demostrado una menor tasa de respuesta a las líneas de manejo convencionales, progresión rápida y desenlaces de supervivencia inferiores¹⁹.

Una mutación oncogénica en KRAS conduce a la activación de la vía de señalización RAS/RAF dependiente de activación de EGFR mediante la unión al receptor; esta activación resulta en una estimulación constante de la proliferación, angiogénesis, resistencia a la apoptosis y aumento de la capacidad metastásica^20,21. De esta manera, podríamos entender que los inhibidores del EGFR que actúan en un escalón superior a la activación de la vía KRAS no sean útiles en pacientes con una mutación que mantiene la vía activa.

Muchos estudios han analizado específicamente el impacto del estado del gen KRAS en los desenlaces de los pacientes con metástasis hepáticas por cáncer colorrectal llevados a resección hepática; sin embargo, los resultados de las diferentes series no han sido del todo unánimes en reportar un efecto negativo para estos pacientes^22-25; sin embargo, en el metaanálisis publicado recientemente por Passiglia, los resultados son contundentes en demostrar peores desenlaces de recurrencia y supervivencia en los pacientes con KRAS mutado³.

Recientemente, algunos autores se han centrado entonces en reportar los desenlaces específicos para los pacientes con KRAS mutado cuando se ofrece un mejor control local quirúrgico con resecciones anatómicas, lo que abre una alternativa que ofrece a estos pacientes tasas de supervivencia que superan a las que se obtienen solo con terapias sistémicas sin un control local del compromiso metastásico; sin embargo, los resultados son contradictorios (Tabla 5)^26-28.

En nuestra serie de casos, las resecciones anatómicas se realizaron en el 46,6% y 50% de los pacientes con mutación KRAS y wild type, respectivamente, previa planeación según la localización y la cantidad de las lesiones metastásicas, sin tener en cuenta para ese momento el estado de la mutación en la elección del tipo de resección; encontramos que en el grupo de los pacientes con KRAS mutado la supervivencia media fue un 85% superior cuando se realizaron resecciones anatómicas (43,5 frente a 23,5 meses) (Figura 2).

Figura 2 Supervivencia global de los pacientes con mutación KRAS según el tipo de resección. Elaborada por los autores. 

Diferentes publicaciones han demostrado un mayor beneficio en la supervivencia de los pacientes con metástasis hepáticas por cáncer colorrectal con el manejo quirúrgico, comparado con el manejo sistémico^29-31 y, a pesar de describirse un peor pronóstico para los pacientes con estado mutado del KRAS, este beneficio se mantiene para este grupo de pacientes, y se ha reportado en la literatura una supervivencia media de 34 a 40 meses comparado con 10,6 meses si se recibe solo manejo sistémico con quimioterapia^32-34. En este estudio, la supervivencia entre los pacientes con resecciones anatómicas es similar en ambos subgrupos (KRAS mutado y wild type) con una media de 43,5 y 41,5 meses, respectivamente, mientras que en los pacientes con KRAS mutado, la supervivencia es notablemente inferior en los llevados a resecciones no anatómicas (23,5 frente a 34,5 meses).

Existen actualmente poco estudios que describan o soporten la recomendación de resecciones anatómicas específicamente en los pacientes con estado mutado del gen KRAS^26-28, con resultados heterogéneos en relación con la supervivencia global y libre de enfermedad; sin embargo, dada la mayor frecuencia de micrometástasis y resecciones R1^34,35 en este grupo de pacientes, es esperable una mayor dificultad en el control local con las resecciones hepáticas ahorradoras de parénquima en este escenario.

Ciertamente, esta publicación tiene limitaciones al ser un estudio retrospectivo con una cantidad relativamente baja de pacientes; sin embargo, los resultados coinciden con los reportados por otros autores, en los que se obtienen mejores desenlaces en supervivencia para los pacientes con KRAS mutados cuando se realizan resecciones hepáticas con mayor margen o anatómicas; aunque aún la evidencia es poca, los resultados de esta serie retrospectiva son valiosos y abren el espacio para continuar con la construcción de la evidencia que permita una adecuada toma de decisiones de los pacientes con KRAS mutado que serán llevados a resecciones hepáticas, quienes tienen ya un pronóstico desfavorable en los diferentes desenlaces oncológicos.