Introducción

La hepatitis autoinmune es un trastorno inflamatorio del hígado que probablemente afecte a mujeres jóvenes y de mediana edad en una proporción de 2,4:0,9 en comparación con los hombres¹. Se caracteriza por cambios histológicos y serológicos, así como por la presencia de autoanticuerpos en algunos pacientes². Las aminotransferasas (anteriormente denominadas transaminasas) se localizan en los hepatocitos y cuando están elevadas son indicadores sensibles de lesión de hepatocitos³. En la electroforesis sérica, se espera que aproximadamente el 80% de los pacientes muestren hipergammaglobulinemia⁴. Pueden estar presentes anticuerpos antinucleares, anticuerpos contra el músculo liso y anticuerpos microsomales de hígado y riñón⁵. Se recomienda la biopsia hepática a menos que el paciente tenga contraindicaciones, y los hallazgos típicos son hepatitis de interfase, rosetas e infiltración de plasmocitos⁶.

La inflamación hepática acentuada puede conducir a la cirrosis a través de la activación de las células estrelladas, que son las responsables de la producción de tejido fibrótico por ser la principal fuente de miofibroblastos hepáticos. El proceso de fibrosis puede ser activado por la presencia persistente de células inflamatorias como macrófagos infiltrantes, macrófagos hepáticos (células de Kupffer), linfocitos y neutrófilos⁷. Clínicamente, el reto es encontrar marcadores que puedan ser tanto sensibles como específicos para predecir la enfermedad hepática significativa, desde el punto de vista tanto de la inflamación como de la fibrosis.

El objetivo de este estudio es identificar las características clínicas asociadas con la edad de 50 años o más y con una inflamación significativa en la histología hepática.

Métodos

Estudio transversal analítico que evaluó historias clínicas de pacientes adultos con hepatitis autoinmune atendidos en el Servicio de Gastroenterología y Hepatología de un Hospital Universitario terciario entre enero de 2015 y diciembre de 2017. Los pacientes con datos clínicos y de laboratorio insuficientes en las historias clínicas y pacientes que se negaron a participar fueron excluidos.

Los individuos incluidos fueron analizados en términos de características clínicas, de laboratorio e histológicas, y también con respecto a su respuesta terapéutica. Se utilizaron criterios internacionales revisados del Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune para el diagnóstico de hepatitis autoinmune⁸. Los datos se recolectaron de los registros médicos y se transfirieron al programa Paquete Estadístico para las Ciencias Sociales (SPSS); versión 17.0 (Chicago; Illinois; Estados Unidos). En este estudio se consideraron las siguientes variables: edad; sexo; aspartato-aminotransferasa (AST); alanina-aminotransferasa (ALT); fosfatasa alcalina (ALP); γ-glutamil transferasa (GGT); bilirrubina directa (DB); albúmina de suero; tiempo de protrombina (PT); anticuerpo antinuclear; anticuerpo contra el músculo liso y los anticuerpos microsomales de hígado y riñón tipo 1 (Anti-LKM1). La ALT y la AST fueron analizadas por el Clinical Chemistry System Dimension®, con los reactivos ALTI Flex® y AST Flex® y a una temperatura de 37 ^oC. AP, GGT, DB y albúmina sérica también fueron analizados por el Clinical Chemistry System Dimension®, con una temperatura de 37 ^oC. El reactivo utilizado para ALP fue el ALPI Flex® y para DB, el DBI Flex®. El PT se analizó con un kit RecombiPlastin 2G®. Todas las pruebas bioquímicas hepáticas (AST; ALT; ALP y GGT) se expresaron en números absolutos y en tres veces el límite superior de normalidad (3 x LSN).

En cuanto a la biopsia hepática, se utilizó la clasificación histológica de la Sociedad Brasileña de Patología y Hepatología⁹, y se observaron las siguientes características histológicas: fibrosis significativa (F ≥ 2), definida como una expansión portal fibrótica con tabiques portoportales o tabiques fibróticos portocentrales o nódulos completos; infiltrado portal inflamatorio importante (IIP ≥ 2), definido como un aumento brusco o muy brusco de la cantidad de linfocitos portales; actividad inflamatoria periportal significativa (APP ≥ 2), definida como hepatitis de interfaz o necrosis fragmentaria, que puede ser discreta o estar presente en áreas extensas, de numerosas áreas portales; y actividad inflamatoria parenquimatosa significativa (AP ≥ 2), definida como una necrosis focal de los hepatocitos, rodeada por agregados linfohistiocíticos en numerosos sitios, con o sin necrosis confluente, que puede ser extensa o múltiple. Del mismo modo, inflamación significativa se definió como la presencia de infiltrado inflamatorio considerable, actividad inflamatoria periportal significativa y actividad inflamatoria parenquimatosa significativa.

Resultados

Análisis de casuística

58 pacientes con hepatitis autoinmune fueron evaluados en el período de estudio para decidir si serían o no incluidos. 11 de ellos fueron excluidos por insuficiencia de datos clínicos y de laboratorio. Se incluyeron a 47 pacientes, y su edad media, desviación estándar y mediana fueron, respectivamente, 42,8 ± 16,0 (43,0) años, y el 80,9% de ellos eran mujeres.

En cuanto a la bioquímica hepática (Tabla 1), los individuos presentaron las siguientes medias, desviaciones estándar y medianas: AST: 428,1 ± 475,5 (175,0) U/L; ALT: 372,1 ± 355,9 (250,5) U/L; ALP: 209,4 ± 122,0 (185,0) U/L; GGT: 237,7 ± 256,1 (180,0) U/L; DB: 3,6 ± 4,6 (1,2) mg/dL; presión arterial (PA): 57,6 ± 21,9 (60,3); albúmina 3,4 ± 0,9 (3,5) g/L; γ-globulinas: 2,8 ± 4,0 (1,8) g/L.

Tabla 1 Características clínicas y de laboratorio de 47 pacientes con hepatitis autoinmune 

Características clínicas	%	Media ± DE	Mediana
Femenino	80,9
Edad		42,8 ± 16,0	43,0
AST (U/L)		428,1 ± 475,5	175,0
ALT (U/L)		372,1 ± 355,9	250,5
ALP (U/L)		209,4 ± 122,0	185,0
GGT (U/L)		237,7 ± 256,1	180,0
DB (mg/dL)		3,6 ± 4,6	1,2
PA (%)		57,6 ± 21,9	60,3
Albúmina (g/L)		3,4 ± 0,9	3,5
γ-globulinas (g/L)		2,8 ± 4,0	1,8
Características histológicas (n = 31)
Fibrosis significativa	64,5
Actividad periportal significativa	60,0
Actividad parenquimatosa significativa	33,3
Infiltrado inflamatorio portal significativo	27,3
Rosetas	18,5
Infiltrado plasmocítico	62,0

AST: aspartato-aminotransferasa; ALT: alanina-aminotransferasa; ALP: fosfatasa-alcalina; DB: bilirrubina directa; GGT: γ-glutamil transpeptidasa; PA: actividad de protrombina. Fuente: elaboración propia.

Con respecto a los anticuerpos, el 58,7% presentó un anticuerpo antinuclear positivo con títulos que oscilaron entre 1:80 y 1:2560, el 78,3% con patrón moteado, el 17,4% con patrón homogéneo y el 4,3% con patrón filamentoso. El anticuerpo antimúsculo liso fue positivo en el 52,2% y el 7,3% presentó anti-LKM-1 positivo. Unos pocos pacientes tenían más de un anticuerpo activo. Su distribución se evidencia en la Figura 1.

Figura 1 Distribución del perfil de autoanticuerpos en 58 pacientes con hepatitis autoinmune. ANA: anticuerpo antinuclear; LKM-1: anticuerpo antimicrosomal de hígado y riñón; SMA: anticuerpo anti-músculo liso; NEG: negativo. Fuente: elaboración propia. 

31 individuos fueron sometidos a biopsia hepática y 10 de ellos (32,3%) presentaron cirrosis. Se evidenció fibrosis significativa (F ≥ 2) en el 64,5%, así como actividad periportal significativa (APP ≥ 2) en el 60,0% de los pacientes. El 33,3% presentaba actividad parenquimatosa importante (AP ≥ 2) y en el 27,3% había un infiltrado inflamatorio portal importante (IIP ≥ 2). Se encontraron plasmocitos en el 62% y rosetas hepáticas en el 18,5% de los pacientes.

Discusión

La GGT es un marcador sérico bien conocido y establecido para la esteatosis y las enfermedades relacionadas con el alcohol. Cuando se asocia a niveles elevados de fosfatasa alcalina, sugiere colestasis, que es altamente sugestiva de lesión biliar intra- o extrahepática. La GGT, que se encuentra en los hepatocitos y las células epiteliales biliares, es un marcador verdaderamente sensible para enfermedades del tracto biliar como la colestasis, pero no muy específico¹⁰. También se encontró que estaba elevado en condiciones extrahepáticas como el síndrome coronario agudo, insuficiencia renal, diabetes, demencia y enfermedad pancreática, aunque en estas condiciones es más probable que la GGT haya aumentado debido al estrés oxidativo causado por cambios en la homeostasis, lo que lleva a la destrucción celular, daño y muerte^11,12. El uso de algunos medicamentos también puede aumentar los niveles de GGT en la sangre¹³.

Estudios previos han demostrado una asociación significativa entre los niveles de GGT y la AST en pacientes con hepatitis C^14-16. Otro estudio ha demostrado que una cantidad significativa de pacientes con infección crónica por virus de la hepatitis C (VHC) tenía niveles elevados de GGT sérica, y un nivel más intenso de actividad necroinflamatoria en pacientes con GGT más alta, por lo que esta enzima se ha propuesto como un marcador indirecto de inflamación significativa en hepatitis C crónica¹⁷. Aunque estos son resultados notables, todavía no hay estudios que indiquen el papel de la GGT en el nivel de inflamación y fibrosis/enfermedad crónica en pacientes diagnosticados con hepatitis autoinmune.

Un estudio retrospectivo con 23 597 individuos sanos observó que las medianas y las tasas intercuartiles eran más altas en los más jóvenes en comparación con los de 60 años o más (27,1 [18,8-41,7] frente a 22,5 [16,3-32,7] U/L; p < 0,001)¹⁸. Este hallazgo sugiere que la observación de niveles más altos de GGT en pacientes mayores en nuestro estudio refleja la mayor actividad inflamatoria encontrada en este grupo, no la edad en sí.

La hepatitis autoinmune generalmente se caracteriza por un patrón de edad bimodal al inicio con un pico en niños y adolescentes y un segundo en la mediana edad (cuarta a sexta décadas y especialmente en mujeres después de la menopausia), aunque un número considerablemente creciente de pacientes son incluso mayores de 65-70 años¹⁹. Pocos estudios evaluaron las características clínicas de la hepatitis autoinmune en ancianos. En los ancianos italianos, la hepatitis autoinmunitaria suele ser asintomática, aunque el pronóstico y la respuesta al tratamiento son similares a los de los pacientes más jóvenes. Sin embargo, no se observó diferencia en la expresión histológica/bioquímica de la enfermedad hepática²⁰. El inicio a una edad temprana, la presentación aguda, la hiperbilirrubinemia y la presencia de HLA DRB1*03 caracterizan a los pacientes que fallan al tratamiento con corticosteroides²¹. Un estudio norteamericano evaluó a 205 adultos con hepatitis autoinmune tipo 1 definida y se agruparon según la edad de presentación. El 23% de los pacientes tenían una edad > 60 años, y el 15% tenían una edad < 30 años. Los pacientes > 60 años tenían una mayor frecuencia de cirrosis al momento de la presentación que los pacientes < 30 años (33% frente a 10%, p = 0,03), y también fracasaron en el tratamiento con corticosteroides con menos frecuencia que los < 30 años (5% frente a 24%, p = 0,03)²².

En China, los pacientes ancianos autoinmunes tienen una mayor frecuencia de cirrosis al momento de la presentación y una menor ocurrencia de fracaso del tratamiento. Los pacientes mayores presentaron niveles medios de GGT similares (112,8 ± 82,8 frente a 121,9 ± 103,2 U/L; p = 0,146) y no se evaluaron las características histológicas²³. En Reino Unido se evaluaron a 164 pacientes con enfermedad hepática autoinmune y cuando se compararon individuos de 40 años o más con aquellos menores de 40 años, niveles medios de GGT similares (103,5 [8-820] frente a 190 [29-995] U/L; p = 0,040) y niveles similares de grado histológico de actividad necroinflamatoria (2 frente a 2 [leve]; p = 0,022), en los pacientes mayores²⁴ se observaron datos diferentes a los expuestos en el presente estudio. Una revisión sistemática y un metaanálisis demostraron que los niveles de GGT no difieren cuando se comparan los ancianos con los más jóvenes (30 frente a 27 U/L; p = 0,039) y no se evaluaron las características histológicas²⁵.

La biopsia hepática es necesaria para el diagnóstico de hepatitis autoinmune, y establecer este diagnóstico sin histología debe ser una excepción y limitarse a situaciones clínicas especiales²⁶. La hepatitis linfoplasmocítica portal con actividad de interfase e inflamación lobulillar se encuentra frecuentemente en la hepatitis autoinmune^26,27. Recientemente, la actividad necroinflamatoria grave en la hepatitis autoinmune se ha asociado con el nivel sérico de 25(OH)D total²⁸. Infortunadamente, los niveles de vitamina D no estaban disponibles en este estudio. Cuando se estudiaron pacientes con hepatitis C, una hepatitis de interfaz intensa se asoció con características epidemiológicas como edad más avanzada tanto en el momento de la infección como en el momento de la biopsia y una mayor prevalencia de transfusión de sangre y abuso de alcohol²⁹. También en pacientes con hepatitis C, la edad > 40 años y el grado de actividad inflamatoria se asociaron con niveles elevados de GGT¹⁷.

En conclusión, los individuos de 50 años o más presentaron medianas más altas de GGT y una mayor proporción de inflamación significativa en la histología hepática. Y la inflamación significativa en la biopsia de hígado se asoció con la edad avanzada.