¿Cuál es la realidad del cáncer de ano?

En Colombia, no existe un registro nacional de neoplasias que permita describir la incidencia del carcinoma epidermoide anal, pero es una neoplasia infrecuente, que constituye menos de un 5% del total de cánceres gastrointestinales.

Según publicaciones recientes, se ha visto que en varones sanos pasó de 0,8 casos por 100.000 habitantes a principios de los años 90, a 1,3 casos por 100.000 habitantes para 2012. Además, hay un crecimiento proporcional mayor en mujeres que han padecido neoplasias cervicales. Según datos del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), programa del Instituto Nacional de Cáncer (NCI) en Estados Unidos para 2017, se presentaron unos 10.000 casos al año.

Actualmente, se calcula una incidencia global de 1,8 casos por 100.000 individuos, la cual ha ido en aumento junto con la mortalidad. El 90% de los casos están relacionados con la infección por VPH; de hecho, pocos médicos saben que el cáncer anal es más común en mujeres en la población general que en hombres. Si se analizan los grupos comúnmente llamados de alto riesgo, como los pacientes infectados por el VIH o los HSH, se observa que definitivamente las cifras del cáncer anal son exponencialmente mayores que en la población general (1,8/100.000). La incidencia de cáncer anal en HSH con VIH (-) es de 35/100.000, mientras que en HSH con VIH (+) es 131/100.000¹⁰.

¿Qué es el VPH y por qué es un oncogén?

El VPH es un papovavirus pequeño, sin envoltura, con doble cadena de ADN, cuya infección por transmisión sexual es la más común por patógenos en humanos¹¹. Actualmente se reconoce que la infección por VPH es responsable de casi todos los cánceres de cuello uterino, el 95% de los cánceres de ano, el 65% de los cánceres de vagina, el 50% de los cánceres de vulva y el 35% de los cánceres de pene, así como una cantidad significativa de los cánceres de cabeza y cuello. Casi el 63% de los nuevos casos y el 61% de las muertes serán en mujeres¹.

Hay unos 200 subtipos basados en la secuencia genética de la proteína L1 de la cápside externa. Aproximadamente, 40 subtipos se trasmiten por contacto entre epitelios mucosos y los subtipos 16, 18, 31, 33, 35, 52 y 45 son los de alto riesgo; representan el grupo carcinogénico más importante involucrado en el CEA: se aísla en el 91% de estos tumores, pero solo los serotipos 16 y 18 son responsables del 79% de los cánceres anales¹².

El VPH infecta los queratinocitos e incorpora los oncogenes E6 y E7 en el genoma del huésped. Estos oncogenes posteriormente inducen la degradación de p53 y Rb, que son dos importantes proteínas supresoras de tumores que se encuentran normalmente en las células y la inactivación de productos de la familia del retinoblastoma, lo que en última instancia conduce a inestabilidad cromosómica o inestabilidad microsatelital. Si estos procesos en ausencia de estas proteínas no se controlan, las células normales pueden mutar a células cancerosas siguiendo una secuencia de displasia a neoplasia¹⁰.

Los Centros para el Control de Enfermedades (CDC) indican que “más del 80% de las personas sexualmente activas se infectarán al menos de un serotipo de VPH en algún momento de sus vidas”. De hecho, se estima que, a nivel mundial, diariamente un millón de personas se están infectando, con una prevalencia de 79 millones.

En la grandísima mayoría, el VPH es asintomático y la infección a menudo desaparece por sí sola gracias a los mecanismos de barrido y descamación celular, pero también puede ser subclínica, microscópicamente detectable (citología anal/anoscopia de alta resolución) o latente (es decir, una infección que se manifiesta clínicamente meses o años después de la exposición), pero también macroscópicamente evidente (condiloma) (Figura 1). La infección por el VPH también puede comenzar en una parte del cuerpo y luego migrar a otra parte (originalmente comienzan en los genitales y luego infectar el ano, sin que necesariamente hubiera habido penetración a este nivel).

Fuente: archivo de los autores.

Figura 1 Condilomas anales y perianales.  

En un estudio con 431 mujeres se encontró que el 42% eran positivas para el ADN del VPH anal al momento del enrolamiento, pero después de un seguimiento de 1,3 años, esa cantidad subió a un total del 70% y el 50% de estas desarrollaron infecciones anales por VPH durante este período, pero también el 58% despejó sus infecciones durante el período de seguimiento posterior¹³.

Por otra parte, el riesgo de cáncer anal en las mujeres va ligado a la presencia de otros tumores en la región anogenital, probablemente en relación con la exposición común al VPH por proximidad anatómica (tanto el cérvix como el canal anal actúan como reservorios que favorecerán la infección mutua por proximidad, independientemente de la localización anatómica inicial de la misma). Así, las pacientes que han presentado una neoplasia en esta región tendrán un riesgo considerablemente mayor al de la población general de presentar una segunda neoplasia en la región anogenital¹⁴.

Los factores de riesgo para la infección por VPH incluyen sexo con hombres no circuncidados, una pareja que haya tenido muchas parejas sexuales, y primer contacto sexual a temprana edad, así como también pacientes que hayan sido trasplantados de un órgano sólido (riñón, hígado, entre otros), estén sometidos a quimio- o radioterapia (leucemia, linfomas), uso de biológicos, consumidores crónicos de esteroides, diabéticos, entre otros, que por consiguiente siguen un tratamiento inmunosupresor. Concretamente, varios estudios han comunicado tasas de carcinoma anal hasta 10 veces mayor que la población general en pacientes con trasplantes renales¹⁵.

¿Qué es la displasia anal?

La NIA se define como células displásicas en el canal anal; pero, desde el punto de vista citológico, las células escamosas anormales del ano se clasifican como células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASCUS), células escamosas atípicas (no se puede descartar una lesión intraepitelial escamosa de alto grado), lesión intraepitelial escamosa de bajo grado (LSIL) y lesión intraepitelial escamosa de alto grado (HSIL)¹⁰. También se ha confirmado que las lesiones clasificadas como displasia de bajo grado (DBG) pueden experimentar una regresión espontánea sin ningún tratamiento (50%-70%) o progresar hacia displasia de alto grado (DAG) (20%). Aproximadamente, el 10% de los pacientes con DAG pueden evolucionar a carcinoma epidermoide en un lapso que va hasta los 3 años luego de la detección de la lesión.

La Sociedad Estadounidense de Cirujanos de Colon y Recto recomienda usar el término lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado (LSIL), y el término que incluye enfermedad de Bowen, carcinoma in situ, NIA II, NIA III, displasia moderada y displasia de alto grado ahora se denomina colectivamente como lesiones intraepiteliales de células escamosas de alto grado (HSIL), y se consideran lesiones precursoras del cáncer o CEA¹⁶.

En un reporte de casos, Sha y colaboradores encontraron que un 5,3% de los pacientes con EII tenían VPH positivo con células escamosas atípicas de significado indeterminado. En esta cohorte no hubo casos de LSIL ni HSIL ni CEA¹⁷.

El patrón de oro para el diagnóstico de NIA es la biopsia anal guiada por HRA y en la actualidad se clasifica en DBG y DAG en función de la aparición de células displásicas que afecten al epitelio de menor a mayor profundidad, respectivamente.

Tanto la incidencia como la mortalidad por cáncer anal es cada vez más frecuente, con un aumento del 2,2% en casos nuevos cada año para la última década y un aumento del 3,75% en las tasas de mortalidad cada año desde las últimas dos décadas¹⁰. Por tanto, se debe considerar una vigilancia más cercana (de 3 a 4 meses) porque las HSIL han demostrado que recurren dentro de los 6 meses posteriores al tratamiento, y por tener una lesión de alto grado se debe considerar al paciente con mayor riesgo que la población general para el desarrollo de displasia anal adicional¹⁸.

¿Por qué la enfermedad inflamatoria intestinal es oncogénica?

La EII como tal es una entidad inflamatoria que favorece alteraciones en la inmunidad celular. En una revisión sistemática que incluyó 11 estudios de centros de referencia (1940 a 2005), la incidencia de CEA fue de 0,02 por 1000 años-paciente en pacientes con enfermedad de Crohn (EC) y 0,009 por 1000 pacientes-año en pacientes con CU; es decir, similar a la de la población general¹⁹.

Se conoce que en la EC existe una reducción de las defensinas humanas. Estas son proteínas que se encuentran en las células del sistema inmunitario en la mucosa genital ayudando contra las infecciones virales, ya que inhiben el VPH tanto cutáneo como mucoso, actuando como una barrera natural contra el VPH.

Se ha demostrado que las α-defensinas humanas 1, 2, 3 y 5 inhiben el VPH en la piel y las membranas mucosas, que puede explicar un mayor riesgo de infección por VPH en pacientes con EII². La mayoría de los casos de CEA que se desarrollan en pacientes con EC se diagnostican en la presentación perianal de aparición temprana en la vida con una enfermedad de larga evolución (> 10 años)^17,19.

¿Se aumenta el riesgo de cáncer cuando se asocia a VPH y EII?

Se cree que la patogénesis de los cánceres anales relacionados con la EII está asociada a mecanismos relacionados con la enfermedad que incluyen cambios locales y sistémicos, inflamación crónica, infección por VPH, disminución en la función de defensinas puntualmente en EC e inmunosupresión inducida por fármacos, lo que genera cambios en los procesos de proliferación, senescencia y muerte celular, así como en la mutación y metilación del ADN.

Existe una correlación entre la infección por el VPH y la EII: el VPH es más frecuente en pacientes con EII con un aumento de 3 a 5 veces de cambios en la citología cervicouterina de mujeres con EII en relación con la población general²⁰. Hay varias explicaciones posibles para esta correlación. Es probable que el VPH sea un virus pasajero que se implante más frecuentemente en pacientes con EII debido al sistema inmunitario debilitado, que es característico de estos pacientes. Otra posibilidad es que la inflamación causada por la EII proporcione un ambiente hospitalario para que florezca el VPH. Interesantemente, un estudio basado en PCR demostró que todos los CEA de los pacientes que estaban inmunosuprimidos como resultado del tratamiento para EII dieron positivo para variantes de VPH de alto riesgo²¹.

En un estudio francés reciente se evaluaron 469 pacientes sometidos a procedimientos consecutivos (mediana de edad: 54 años, 52% mujeres), incluidos 112 que recibieron terapias inmunosupresoras y 101 con EII (70 con EC), se les realizaron colonoscopias rutinarias y se detectó ADN del VPH en tejidos anales en el 34% de los sujetos y serotipos de alto riesgo VPH en el 18%. El serotipo 16 fue el genotipo más prevalente (detectado en el 7%), seguido del 51, 52 y 39. Los serotipos de alto riesgo se detectaron en una proporción significativamente mayor de muestras de mujeres (23,1%) que de hombres (12,8%) (p = 0,0035) y en una proporción significativamente mayor de pacientes con EC (30,0%) que sin esta (18,1%) (p = 0,005). En general, 84/101 (83,2%) pacientes con EII estaban bajo terapia inmunosupresora en el momento del estudio (75,8% frente a 85,7% para pacientes con CU y EC respectivamente, p = 0,25); de estos, el 30,8% presentó infección por cepas de alto riesgo, frente al 16,6% de los pacientes no expuestos (p = 0,15)²².

En un estudio de 26 pacientes con EII, la mitad de estos tomando inmunomoduladores, se encontró que el 81% de los pacientes portaban VPH anal (el 80% tenía > 1 tipos de VPH de alto riesgo) y el 42% de los pacientes tenían una citología anal anormal. A todos los pacientes que tomaban una tiopurina se les detectó > 1 VPH anal de alto riesgo. Entre los pacientes a los que se les realizaron biopsias, el 38% tenía LSIL y el 15% HSIL. Del grupo con displasia (LSIL/HSIL), el 43% tomaban inmunosupresores.¹⁷.

El CEA en pacientes con EII tiene un mal pronóstico, con una supervivencia a 5 años del 37% según la única revisión sistemática disponible¹⁹; mientras que la tasa de supervivencia a 5 años después del diagnóstico de CEA supera el 60% en la población general²³. Por tanto, los pacientes con EII deben someterse a pruebas de detección del VPH y, si son positivos, deben controlarse para detectar el desarrollo de cáncer, específicamente en pacientes con enfermedad perianal de larga duración¹⁹.

El pilar del tratamiento de la displasia anal por VPH ha sido tradicionalmente la escisión quirúrgica, aunque su eficacia puede ser limitada con una alta morbilidad y secuelas funcionales y anatómicas desastrosas, como estenosis anal o incontinencia fecal. Por lo anterior, el enfoque moderno y que se ha establecido como estándar de manejo en el Instituto de Coloproctología ICO S. A. S. se basa en dos abordajes: la terapia ablativa dirigida por anoscopia de alta resolución y la terapia médica ablativa basada en el uso de 5-fluorouracilo junto a metotrexato en un esquema de 5 días de aplicación activa dos veces al día, espaciados por 9 días de descanso para un total de 16 semanas.

Se ha demostrado que las vacunas contra el VPH, como Gardasil 4 o 9 y Cervarix, son eficaces para reducir las tasas de infección, pero no se ha estudiado su eficacia en personas con EII.

¿El tratamiento anti-EII favorece la infección por VPH?

El tratamiento de la EII, salvo los aminosalicilatos, está basado en la inmunomodulación (azatioprina, metotrexato y 6-mercaptopurina) o inmunosupresión con agentes biológicos tipo bloqueantes del factor de necrosis tumoral (anti-TNF) (infliximab, adalimumab, golimumab y certolizumab pegol). Estos fármacos alteran la inmunidad celular y se asocian con mayores tasas de infecciones virales, bacterianas y fúngicas, con mayor riesgo en quienes usan terapia combinada, lo que puede conducir a una mayor tasa de enfermedades asociadas con el VPH, incluidas las verrugas genitales, displasia, cáncer anogenital y hasta el orofaríngeo.

En una cohorte se encontró que la prevalencia global de ASCUS fue del 7% (8,8% en el grupo con EII frente al 2,6% en controles sanos). Esto es similar a la prevalencia en otras poblaciones de bajo riesgo (3,9%-10%), pero menor que la prevalencia de NIA informada en otras poblaciones de alto riesgo (19,6%-28%), como aquellas con displasia genital o antecedentes de trasplante¹⁷.

Según un metaanálisis reciente, la exposición prolongada a la terapia inmunosupresora en la EII podría promover la displasia y el cáncer de cuello uterino asociados con el VPH (odds ratio [OR] = 1,34, intervalo de confianza [IC] del 95%: 1,23-1,46)²⁴. En otro estudio se documentó que el riesgo relativo para inducir cáncer de cuello uterino fue de 1,65 para el ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) y de 3,45 para las tiopurinas (ambos con valor p > 0,05)²⁵.

Sin embargo, hay datos controversiales, tal y como lo expresa un artículo en el que no se encontraron diferencias en alteraciones citológicas y presencia de VPH en el canal anal entre pacientes con EC y un grupo control de personas sanas. Por el contrario, en otras series de casos retrospectivas los autores concluyeron que las lesiones neoplásicas escamosas anales en la EII están asociadas con la infección por VPH y el CEA parece ser estar asociado a EC perianal^11,26.

Un estudio prospectivo de 230 pacientes con EII demostró un aumento significativo de verrugas virales en el grupo que recibió AZA/6-MP en comparación con los que no recibieron inmunosupresión (17,2% frente a 3,3%, p = 0,004). Las pruebas de Papanicolaou anormales en mujeres con EII en comparación con controles (42% frente a 7%, p = 0,001) y también en mujeres con antecedentes de exposición a inmunosupresión respalda la recomendación de vacunación contra el VPH y exámenes ginecológicos regulares en mujeres¹¹.

El TNF es la piedra angular en múltiples procesos celulares, como la regulación y mantenimiento de la homeostasis del sistema inmunitario, la inflamación y la defensa del huésped^27-29. Un artículo investigó a los pacientes que usaban medicamentos anti-TNF-α y encontró que el 21,1% eran positivos para infección por VPH en la región genital³⁰. En los últimos años ha habido un resurgimiento del interés en los paralelismos entre la inflamación crónica y el cáncer y, por tanto, no sorprende que el TNF-α se haya convertido en el foco de esta investigación.

Dado su estrecho desarrollo con los procesos inflamatorios y su participación en la señal de apoptosis, se ha visto su gran papel en la modulación de la infección por VPH dado que, en las células infectadas, ayuda a detener la replicación y la propagación del virus. Se ha observado un aumento de la expresión de TNF-α en relación con la infección por el VPH, tanto en los tejidos cervicales normales como en los cánceres cervicales, lo que respalda la importancia del TNF-α en la respuesta al VPH y en la posterior carcinogénesis³¹.

Sabemos que el TNF-α suprime la expresión de los oncogenes E6 y E7 a nivel de traducción en las células humanas infectadas por el VPH16 mediante la unión a su receptor tipo I^31,32 e induce la apoptosis en las células normales e infectadas por el VPH16, y estimula la respuesta inflamatoria a través de la regulación de citocinas y de otros reguladores inflamatorios. Por tanto, el bloqueo del TNF-α puede aumentar el riesgo de reactivación del VPH y, en última instancia, conducir a la apoptosis de la célula huésped. Es por esto que el cribado y la vacunación de los pacientes sometidos a antagonistas del TNF-α son fundamentales^31-34.

La asociación entre la displasia cervical y la terapia de bloqueo del TNF-α está bien documentada, dado el papel fundamental de este último en el control de la infección vírica, incluido el VPH. Por tanto, la inhibición terapéutica del TNF-α puede aumentar el riesgo de reactivación del VPH y provocar displasia y carcinoma cervical, como se evidencia en los pacientes con artritis reumatoide y EC. Wadstroem y colaboradores analizaron el riesgo de displasia cervical en pacientes con artritis reumatoide tratados con anti-TNF y descubrieron que tenían un mayor riesgo de displasia cervical de alto grado (cociente de riesgos instantáneos: 1,36; IC: 1,01 a 1,82) y de cáncer cervical invasivo (cociente de riesgos instantáneos: 2,10; IC: 1,04 a 4,23) en comparación con las mujeres sin tratamiento biológico³⁵.

Otro estudio realizado por Kane y colaboradores incluyó a pacientes con EC expuestos a inmunomoduladores, incluyendo prednisona, análogos de las purinas, metotrexato e infliximab a quienes se les realizo frotis de Papanicolaou y se compararon sus citologías durante 2 años con las de una población de control. Las mujeres expuestas a la terapia inmunosupresora por más de 6 meses continuos eran más propensas a tener una citología anormal (p = 0,001) que la población de control³⁶. Sin embargo, al examinar de cerca los estudios individuales, la evidencia con respecto a las anormalidades cervicales atribuible a las tiopurinas y al anti-TNF aún no es concluyente³⁷.

Esto abre la puerta a cuestionarse si el uso de bloqueantes anti-TNF o inmunosupresores por largo tiempo en pacientes con EII puede aumentar el riesgo de cáncer anal teniendo en cuenta el estrecho vínculo con el aclaramiento del VPH. Sin embargo, debe reconocerse que la cohorte CESAME no demostró una asociación entre el uso de tiopurinas y el cáncer anal (ya sea adenocarcinoma o CEA) en pacientes con EII, aunque el riesgo bruto en el subgrupo de pacientes con EC perianal expuestos a tiopurinas fue de 0,42 por 1000 pacientes-año. Además, los registros TREAT y ENCORE no han demostrado un exceso de cánceres anales en pacientes tratados con infliximab^38-40.

La declaración de consenso de la Organización Europea de Crohn y Colitis (ECCO) solo recomienda vacunación en mujeres que padecen EII para prevenir el cáncer de cuello uterino, pero lastimosamente no existen recomendaciones específicas para la profilaxis del VPH para la prevención del CEA en pacientes con EII^41,42.

Dadas las similitudes bien establecidas entre las enfermedades relacionadas con el VPH cervical y anal, las directrices recientes de los Centros para el Control de Enfermedades han recomendado la vacunación contra el VPH para niños de ambos sexos a los 11 o 12 años, y para hombres y mujeres con alto riesgo de NIA o NIC, o cualquier persona no vacunada previamente menor de 26 años de edad⁴³.

En estudios de HSH que son VIH negativos, la sensibilidad de la citología anal reportada en la literatura varía, oscilando entre 47% y 70% para la detección de la NIA de cualquier grado. La citología anal HSIL se correlaciona bien con NIA de alto grado (es decir, NIA II o III), por lo que se recomienda realizar un examen anal directo y una biopsia de tejido después de cualquier resultado anormal de citología anal⁴⁴.

Si se detecta una citología anormal con un examen citológico anal, el siguiente paso en el manejo de la NIA es la anoscopia de alta resolución (HRA) para intentar localizar la fuente de células atípicas. La HRA consiste en examinar la unión escamocolumnar, el canal anal y la piel perianal con aumento mediante un colposcopio. Durante la anoscopia, se introduce un anoscopio lubricado con lidocaína a través del ano y luego se inserta un hisopo empapado en una solución de ácido acético al 3%-5% en el canal anal mientras se retira el anoscopio durante un minuto. El ácido acético provoca un “cambio acetoblanco” en áreas de epitelio transicional anormal, se inspecciona cuidadosamente la mucosa en busca de cambios característicos de la NIA, incluidas áreas planas o ligeramente elevadas de mucosa engrosada con o sin anomalías en el patrón vascular. Luego se aplica lugol de manera similar, pero en este caso las lesiones no se tiñen con yodo (negativo para tinción con lugol) porque el yodo es glucófilo y los tejidos displásicos carecen de glucógeno y aparecen de color mostaza espeso. A cualquier lesión sospechosa negativa para lugol, incluidos los condilomas, configuraciones superficiales atípicas, puntuaciones, mosaicismo o vasos atípicos, se le realiza biopsia bajo visualización directa (Figuras 2, 3 y 4).

Fuente: archivo de los autores.

Figura 2 Anoscopia de alta resolución.  

Fuente: archivo de los autores.

Figura 3 Tratamiento ablativo a través de la anoscopia de alta resolución.  

Fuente: archivo de los autores.

Figura 4 Tratamiento ablativo a través de la anoscopia de alta resolución.  

La HRA se considera superior a la anoscopia estándar, como lo demostraron Camus y colaboradores, quienes informaron que en una población de 102 pacientes (68% hombres, 57,3% con VIH positivo; media: 1,6 lesiones) solo el 38,7% (65/168) de todas las lesiones observadas con HRA fueron visibles con anoscopia estándar⁴⁵.

Aunque la HRA generalmente se considera segura para los pacientes y no es difícil de realizar para los médicos, se requiere un tiempo de entrenamiento considerable para reconocer las lesiones anales, especialmente aquellas que pueden tener una apariencia sutil. Debido a la cantidad limitada de pacientes con hallazgos atípicos asociados con la NIA en la población general, lo ideal es realizar la HRA en centros especializados⁴⁶.

Estrategias para la disminución de infección por VPH

Los factores de comportamiento también tienen un papel en la prevención de la infección por VPH. Suspender el tabaquismo, además de fomentar y educar sobre prácticas sexuales más seguras puede disminuir la prevalencia de personas infectadas por el VPH y, a su vez, podría disminuir la incidencia del riesgo de cáncer anal provocado por el VPH en pacientes con EII.

La citología anal hecha por personal capacitado detecta lesiones precancerosas e intraepiteliales que eventualmente podrían conducir a un carcinoma anal invasivo. Como herramienta de cribado, es tan sensible para detectar anomalías citológicas anales en pacientes de alto riesgo como lo es para el cáncer de cuello uterino, y contribuye a la cuidadosa selección de pacientes para la anoscopia de alta resolución.

La NIA puede diagnosticarse con estrategias de tamizaje como la citología anal y anoscopia de alta resolución, evitando así la progresión a cáncer anal, con un costo aceptable y escasa morbilidad.

El riesgo de CEA no relacionado con fístula en pacientes con CU es el mismo que en la población general y no justifica un programa de detección de cáncer anal en pacientes con EII que no tienen un alto riesgo específico debido a la infección por VIH asociada o antecedentes personales de condiloma anogenital.