Introducción

La enfermedad relacionada con inmunoglobulina G4 (ER-IgG4) es una condición sistémica e inmunomediada asociada con lesiones fibroinflamatorias que pueden ocurrir en cualquier órgano^1-4. Generalmente se presenta en pacientes entre los 50 y 60 años con una preponderancia de sexo masculino/femenino de 2:1^1,3,5,6. El diagnóstico definitivo requiere evaluación clínica, radiológica, niveles séricos de IgG4 y hallazgos histopatológicos característicos; no obstante, ninguno de estos enfoques por sí solo proporciona evidencia definitiva para la clasificación precisa de los pacientes⁷. El tratamiento es principalmente con corticosteroides sistémicos⁸, y se reportan tasas de remisión hasta en el 70%, con tasas de recaída anual del 11,5%⁹. Otros regímenes como los inmunosupresores en combinación con los corticosteroides y recientemente el anticuerpo monoclonal anti-CD20 (rituximab) han demostrado eficacia^10,11.

Caso clínico

Paciente de sexo masculino de 59 años, con antecedentes médicos de hipertensión arterial esencial, insuficiencia cardíaca y diabetes mellitus, este último con debut a los 55 años. Diez meses antes de su ingreso hospitalario, presentó ictericia, coluria, dolor abdominal en el hipocondrio derecho, astenia y prurito. El perfil hepático reveló colestasis (Tabla 1); los estudios de hepatitis viral A, B y C fueron negativos; la tomografía abdominal mostró una dilatación de las vías biliares intrahepáticas y el colédoco dilatado hasta en 12 mm con engrosamiento difuso de sus paredes. Dos semanas antes de la admisión, el paciente presenta náuseas y el dolor abdominal se intensifica, sumado a una pérdida ponderal de 17 kg durante el curso de la enfermedad, lo que motivó su ingreso ante la sospecha de neoplasia maligna de la vía biliar.

En la exploración física, se encontró despierto, adelgazado, anictérico y el abdomen lució sin hallazgos significativos. Los exámenes auxiliares mostraron leucocitos en 3920 cel/mm³, hemoglobina 12,7 gr/dL, plaquetas 183.000/mm³, perfil hepático con colestasis (Tabla 1). La función renal, los marcadores tumorales (CEA, CA-125, alfafetoproteína) y los marcadores reumatológicos ANA y ANCA fueron negativos. Los exámenes se complementaron con estudios de imagen, que evidenciaron cambios inflamatorios crónicos en la glándula submaxilar derecha y ausencia de la glándula submandibular izquierda (Figura 1).

Fuente: expediente médico del paciente.

Figura 1 A. La tomografía axial computarizada (TAC) sin contraste 2 años antes de la admisión muestra un aumento de volumen de la glándula submandibular izquierda, asociado con algunas adenopatías adyacentes. B. La TAC con contraste muestra un halo hipoatenuante característico alrededor del cuerpo y la cola del páncreas, un hallazgo sugestivo de pancreatitis autoinmune difusa. C y D. La reconstrucción MinIP y la colangiorresonancia muestran una dilatación de la vía biliar intrahepática (asterisco), así como áreas de estenosis segmentarias (estrella). E. Imagen de resonancia magnética axial ponderada en T2 que muestra un agrandamiento focal bien delimitado a nivel de la cabeza, que se correlaciona con restricción en la difusión (G). F, G y H. Imagen de resonancia magnética axial ponderada en T1 con contraste que muestra múltiples lesiones nodulares renales bien definidas, las cuales muestran realce a la administración de contraste y se correlacionan con restricción a la difusión (G y H).  

Debido a este último hallazgo se amplió la anamnesis, en la que el paciente reportó que hace 2 años se le realizó una submandibulectomía izquierda por sospecha de neoplasia cuyo estudio anatomopatológico resultó compatible con un tumor de Küttner (Figura 2). El proteinograma electroforético reveló una elevación de proteínas totales, así como de inmunoglobulinas, con un aumento de la IgG en 2784 mg/dL (VN: 700-1690 mg/dL) y de la IgG4 en 556 (VN: 11-157 mg/dL). La proteinuria en 24 horas fue de 206,4 mg/24 horas, y el nivel de complemento C3 se mostró disminuido en 7 mg/dL (VN: 12,9-39,2).

Fuente: expediente médico del paciente.

Figura 2 Hallazgos histopatológicos de ER-IgG4 en la glándula submaxilar. A. Vista panorámica de glándula submaxilar con inflamación linfoplasmocitaria y fibrosis intersticial (H. E.). B y C. Inflamación crónica: linfocitos y células plasmáticas rodeando conductos excretores (H. E.). D. Células plasmáticas positivas para CD138. E. Fibrosis estoriforme con coloración de Masson. F. Flebitis obliterante (H. E.).  

La colangiopancreatografía por resonancia magnética identificó zonas de estenosis y dilatación de las vías biliares intrahepáticas multifocales y engrosamiento mural del conducto biliar común con estenosis de su tercio distal; el páncreas prominente a predominio cefálico, el conducto pancreático con áreas de estenosis y lesiones nodulares renales corticales (Figura 1). El estudio se complementa con una ultrasonografía endoscópica que demostró un colédoco de 8 mm con paredes engrosadas hasta en 3,5 mm, y el páncreas tiene un aspecto pseudotumoral y bordes festoneados.

Ante la suma de criterios, se planteó el diagnóstico de ER-IgG4 con compromiso multiorgánico (vía biliar, páncreas, riñón, glándula submandibular). Previo estudio de desfocalización, se inició el tratamiento con prednisona de 40 mg/día (0,8 mg/kg). En la evolución no presentó intercurrencias durante la primera semana de tratamiento y recibió el alta hospitalaria. En la tercera semana el paciente estuvo asintomático con una reducción de prednisona a 30 mg/día y se agregó leflunomida de 20 mg/día; este último con la finalidad de disminuir los efectos adversos de los esteroides y asegurar la remisión de la enfermedad.

Discusión

La ER-IgG4 fue reconocida por primera vez como una enfermedad distinta en 2003¹²; desde entonces se describe con mayor frecuencia por médicos de diferentes especialidades que participan en la evaluación de pacientes con esta afección y, con esto, un mayor número de pacientes diagnosticados en todo el mundo^7,13,14. Se presenta como una enfermedad multiorgánica y puede confundirse a menudo con enfermedades de origen infeccioso, autoinmune o maligno⁷; como el diagnóstico que se planteó en la admisión del presente caso.

El paciente clásico es un varón de mediana edad (58,8 años)¹³, en contraste con la presentación típica de las enfermedades autoinmunes de predominio femenino³. En la pancreatitis autoinmune, la relación masculino/femenino es 2:1¹⁵; no obstante, si se afectan otros órganos como la cabeza o el cuello, la proporción es equiparable¹⁶. La razón de la expresión diferencial según el compromiso de otros órganos entre ambos sexos no está clara³.

La ER-IgG4 sigue un curso bifásico¹⁷. En la fase inflamatoria, las subpoblaciones de células B y T policlonales se infiltran en los tejidos afectados y experimentan interacciones mediadas por antígenos, lo que conduce a la liberación de citocinas inflamatorias y profibróticas¹⁸. Las células T helper foliculares desempeñan un papel importante al promover la expansión clonal de células B comprometida con IgG4 y mejorar la maduración de las células B naïve en células plasmáticas maduras, con la producción de IgG4¹⁹. En la segunda fase fibrótica, las células inmunitarias innatas, como los macrófagos M2, se infiltran en las lesiones de la ER-IgG4 y secretan citocinas profibróticas²⁰. Los fibroblastos activados depositan matriz extracelular, lo que da como resultado una reacción estromal densa que distorsiona la arquitectura del tejido que se manifiesta en disfunción y posiblemente fallo del órgano¹⁷.

Se han descrito 4 fenotipos de la ER-IgG4: enfermedad pancreato-hepatobiliar (31%), fibrosis retroperitoneal con o sin aortitis (24%), enfermedad limitada de cabeza y cuello (24%) y el síndrome de Mikulicz clásico con compromiso sistémico (22%)¹⁵.

En 2019, el Colegio Americano de Reumatología y la Liga Europea contra las Enfermedades Reumáticas (ACR/EULAR) presentaron los criterios de clasificación de la ER-IgG4. Estos se desarrollaron con base en un proceso de clasificación de tres pasos, que consiste en un criterio de entrada, un conjunto de criterios de exclusión y criterios de inclusión ponderados^7,21.

La presentación clínica inicial de este caso fue la afectación de la glándula submandibular. Al respecto, uno de cada cinco pacientes que presentan una ER-IgG4 en la región de la cabeza y el cuello tiene la enfermedad que se origina en una o más de las glándulas salivales¹. En orden decreciente de prevalencia se incluyen la glándula submandibular, la glándula parótida, la glándula sublingual y las glándulas salivales menores¹. La enfermedad de las glándulas salivales más común asociada con ER-IgG4 es la sialoadenitis esclerosante crónica o tumor de Küttner. Este es un trastorno inflamatorio benigno crónico que afecta con mayor frecuencia a las glándulas submandibulares²², y se presenta como un aumento de tamaño o lesión pseudotumoral en la región de la glándula salival afectada y suele ser unilateral; sin embargo, se han descrito casos bilaterales²³. La historia y los hallazgos clínicos a menudo son muy sugestivos de neoplasia y, como tal, siempre debe permanecer en la parte superior de la lista de diagnósticos diferenciales, teniendo en cuenta a la ER-IgG4 como un diagnóstico de exclusión⁴.

Por otra parte, durante la evolución de su enfermedad el paciente presentó compromiso biliar y pancreático. En este contexto, se conocen dos subtipos de pancreatitis autoinmune (PAI), de los cuales solo uno (tipo 1) está asociado con ER-IgG4^24,25. La PAI tipo 1, la forma más común, se caracteriza por los hallazgos histopatológicos clásicos de pancreatitis esclerosante linfoplasmocítica²⁴.

Clínicamente se presenta como ictericia obstructiva (generalmente indolora) asociada con pérdida de peso y fatiga (simulando una neoplasia de páncreas) o pancreatitis aguda (generalmente benigna sin necrosis)²⁵. Las características tomográficas incluyen un agrandamiento pancreático difuso con realce tardío y un anillo de baja densidad similar a una cápsula. El estrechamiento difuso e irregular del conducto pancreático principal en la colangiopancreatografía por resonancia magnética también es altamente específico para la PAI^26,27.

La colangitis esclerosante relacionada con IgG4 (CE-IgG4) tiene una apariencia colangiográfica similar a la de la colangitis esclerosante primaria (CEP). Tanto la CE-IgG4 como la PAI responden bien a la terapia con esteroides^28,29. Por el contrario, la CEP es progresiva, resistente al tratamiento, afectan tanto a las vías biliares intrahepáticas como extrahepáticas y provoca cirrosis biliar³⁰. Por otra parte, un diagnóstico diferencial adicional para tener cuenta en este contexto es el colangiocarcinoma hiliar, el cual a menudo requiere de una biopsia endoscópica transpapilar³⁰ debido a que ni las concentraciones séricas de IgG4 ni los hallazgos colangiográficos o colangioscópicos diferencian claramente estos trastornos, aunque pueden sugerir cierta aproximación^31,32.

En este caso, los estudios de imágenes revelaron lesiones renales características que indicaban compromiso de este órgano. Se ha descrito a la nefritis tubulointersticial como la forma más común de ER-IgG4 en los riñones³³. La diferencia clave entre la afectación renal y otra afectación de órganos sólidos es la presencia de bajas concentraciones del complemento, que aún no se conoce bien, pero no se cree que está relacionado con la IgG4 en sí misma porque esta molécula no se une al complemento y este fenómeno no se replica en gran medida en la mayoría de los otros órganos que involucran ER-IgG4³³. Clínicamente, estos pacientes pueden experimentar disfunción renal e incluso enfermedad renal en etapa terminal. Aunque puede desarrollarse proteinuria, a menudo es en rango subnefrótico. Los estudios de imágenes indicarán riñones significativamente agrandados y lesiones hipodensas evidentes en las imágenes de tomografía y que no realzan en los estudios poscontraste³⁴. Todos estos hallazgos fueron evidenciados en este caso.

Un punto importante a tener en cuenta son las concentraciones séricas de IgG4, que inicialmente fue una característica clave para el diagnóstico de ER-IgG4, pero se ha descrito que no es necesario ni suficiente²⁶. Una cohorte de pacientes con ER-IgG4 demostró que los niveles elevados de IgG4 no confirman el diagnóstico y los niveles séricos bajos no la excluyen³⁵.

Respecto al tratamiento de la ER-IgG4, este dependerá de la gravedad de la enfermedad, los órganos afectados y factores individuales de cada paciente³⁶.

Los glucocorticoides son la piedra angular del tratamiento en pacientes con ER-IgG4 activa tanto al inicio como en la recaída. El objetivo es resolver los síntomas, normalizar la bioquímica y los hallazgos radiológicos. Por lo general, la mejoría debe observarse en días a varias semanas, dependiendo de los órganos involucrados³⁷; no obstante, la falta de respuesta a la terapia con glucocorticoides sugiere que el diagnóstico es incorrecto y debería replantearse³⁶. La práctica general es iniciar con una dosis entre 0,6-1 mg/kg/día³⁸. La evidencia sugiere que la dosis inicial debe mantenerse durante 2 a 4 semanas y luego reducirse gradualmente en 5 mg cada 2 semanas durante un período de 4 a 6 semanas⁶. Durante este tiempo, se debe controlar al paciente por recaídas de la enfermedad que son comunes, especialmente a dosis más bajas y luego de la interrupción³⁹.

El papel de los inmunomoduladores en la inducción de la remisión de ER-IgG4 no se ha establecido claramente³⁷. Las directrices actuales indican que algunos, pero no todos los pacientes requieren la combinación de glucocorticoides y un inmunosupresor desde el inicio del tratamiento; esto se debe a que la monoterapia con glucocorticoides finalmente no logrará controlar la enfermedad, y la toxicidad a largo plazo representan un alto riesgo para los pacientes¹¹. Por otro lado, agentes biológicos como rituximab (RTX) se pueden usar en combinación con corticosteroides para inducir la remisión de la enfermedad y permitir la disminución temprana de esteroides¹⁰. De la misma manera, también se ha utilizado con éxito en pacientes que mostraron resistencia o efectos secundarios ante los tratamientos clásicos (esteroides/inmunomoduladores)¹¹. En terapia de mantenimiento, RTX ha demostrado ser superior a los otros regímenes en la reducción de la tasa de recaídas; sin embargo, sus protocolos de dosificación no están claramente establecidos en este entorno⁴⁰.

Para este caso, se desestimó realizar una nueva muestra de biopsia debido a que se contaba previamente con un hallazgo patológico dentro del espectro de la ER-IgG4 (tumor de Küttner). Anteriormente, el diagnóstico se obtenía de manera incidental a partir de extensas piezas quirúrgicas resecadas por sospecha de malignidad. No obstante, dado el mayor reconocimiento de esta afección, el diagnóstico actual se realiza utilizando muestras de biopsias cada vez más pequeñas y de sitios accesibles, incluso en casos seleccionados, bajo la suma de criterios clásicos no invasivos y sin requerir un estudio anatomopatológico^7,41.