Introducción

El término eosinófilo fue introducido por Paul Ehrlich para describir unas células con gránulos que tenían afinidad por la eosina y otros colorantes ácidos¹. Los desórdenes gastrointestinales (GI) eosinofílicos se caracterizan por infiltración eosinofílica del tracto GI con síntomas GI en ausencia de otras causas conocidas de eosinofilia². La esofagitis eosinofílica (EEo) hace parte de los desórdenes eosinofílicos primarios². El primer caso de EEo fue descrito en 1978 por Landres y colaboradores, y fue interpretado como un trastorno de motilidad tipo acalasia³. Posteriormente, en 1982, se documentó eosinofilia en el esófago, pero fue malinterpretado y se consideró un biomarcador diagnóstico de enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE)⁴. Pasaron dos décadas para que se considerara a la EEo como una entidad diferente, con la publicación de dos series de casos, por Attwood y colaboradores en 1993 en Estados Unidos, quienes reportaron 12 casos de pacientes con disfagia, eosinofilia esofágica y monitorización de pH-metría 24 horas normal, y por Straumann y colaboradores en 1994 en Suiza en 10 pacientes con disfagia. Ambas series encontraron que la EEo es más frecuente en hombres con atopias, con hallazgos endoscópicos diferentes a los encontrados en pacientes con ERGE^5,6. Con la realización del primer consenso de expertos para el diagnóstico y manejo de EEo en 2007, se facilitó el reconocimiento y diagnóstico de esta patología hasta nuestros días^7,8. En esta revisión se realiza una descripción general de la epidemiología, fisiopatología, diagnóstico y tratamiento de esta entidad.

Epidemiología

La incidencia y la prevalencia de la EEo están aumentando a nivel mundial, tanto en niños como en adultos. En una reciente revisión sistemática con 40 estudios, desde 1976 hasta 2022, que incluyó a 288 millones de participantes y 147.668 pacientes con EEo de 15 países de los 5 continentes, la incidencia global fue de 5,31 casos por 100.000 habitantes-año (intervalo de confianza [IC] del 95%; 3,98-6,63) y la prevalencia global fue de 40,04 casos por 100.000 habitantes (IC 95%: 31,10-48,98); es mayor en hombres y en países desarrollados (es más frecuente en Norteamérica que en Europa) y ha aumentado con el tiempo (la incidencia y prevalencia se han incrementado 27,2 y 9,1 veces, respectivamente, en comparación con estudios previos al año 2000)⁹. Esto último puede estar asociado a un incremento global de las enfermedades inmunomediadas, un mayor conocimiento e interés por esta patología, un cambio reciente en los criterios diagnósticos, factores ambientales como la modificación en la producción de alimentos como la leche, el abuso de antibióticos, entre otros, así como también a una mayor sospecha, la posibilidad de realizar endoscopia alta y la toma de biopsias de esófago por parte de los gastroenterólogos^10,11.

Existe un predominio de EEo en el sexo masculino, con una relación 3:1 con respecto al sexo femenino¹². Más del 65% de los casos ocurren durante la infancia y adolescencia, con un pico de prevalencia entre los 30 y 44 años de edad¹³. En Latinoamérica hay muy pocos datos epidemiológicos publicados. Un estudio colombiano realizado en niños y adolescentes, en el que se incluyó a 46 pacientes, 31 de sexo masculino, encontró que la edad promedio fue 11,8 años (rango: 11 meses-18 años) y el 69% eran adolescentes¹⁴. En un estudio reciente realizado en población adulta colombiana en el que se incluyeron 152 pacientes, 58,6% hombres, la edad promedio de presentación fue 43,3 años (rango: 18-79 años) y el 51,3% se encontraron entre la cuarta y quinta décadas de la vida¹⁵.

Se ha evidenciado una fuerte asociación familiar con un riesgo relativo desde 10 hasta 64 veces, más en hermanos, padres y hombres; 57,9% en gemelos monocigotos, 36,4% en dicigotos y 2,4% en hermanos no gemelos. Sin embargo, el análisis de la cohorte de gemelos reveló un rol importante del ambiente común (81%) comparado con la heredabilidad genética (14,5%)¹⁶. Un estudio reciente encontró 35 casos (14,6%) de EEo en 239 familiares de 37 pacientes con EEo, más frecuente en hombres que en mujeres (p = 0,027) y en sujetos con síntomas atópicos¹⁷. Se han realizado múltiples estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) para identificar loci genéticos asociados, centrados especialmente en el ligando de quimiocina 26 (CCL26) y calpaína 14 (CAPN14)¹⁸.

Fisiopatología

La EEo es una enfermedad inflamatoria crónica con respuesta celular tipo 2, en la cual los linfocitos T tipo 2 ayudadores (helper T_h2) son el eje central de la respuesta inmunitaria adaptativa. La respuesta celular tipo 2 está involucrada en la defensa contra parásitos, venenos y toxinas, y en enfermedades alérgicas. Se cree que las respuestas celulares tipo 2 inician en los tejidos epiteliales con la producción de alarminas (interleucina [IL]-25, IL-33 y linfopoyetina estromal tímica), que pueden activar tanto la respuesta inmunitaria innata como la adaptativa. Las alarminas liberadas por el epitelio activan las células linfoides innatas, que a su vez liberan grandes cantidades de IL-5, IL-9 e IL-13, y de este modo se activan las células efectoras, como los eosinófilos, macrófagos, basófilos y mastocitos. Los mastocitos y basófilos son fuentes adicionales de citocinas tipo 2, particularmente IL-4 e IL-13. La IL-5 es crucial en el desarrollo, crecimiento, maduración, activación y supervivencia de eosinófilos. Las IL-4 e IL-13 tienen funciones esenciales en la inflamación de T_h2, influyendo significativamente en la permeabilidad de la barrera epitelial; la IL-4 inhibe la apoptosis de los eosinófilos e induce su quimiotaxis al incrementar la expresión de eotaxina 3, y ambas IL también inducen remodelación tisular, con depósito de colágeno y angiogénesis^20,21. La EEo se caracteriza por la expresión de un transcriptoma esofágico único²¹.

Asimismo, existe evidencia de una etiología alérgica en EEo. Se ha documentado una alta prevalencia de enfermedades atópicas en estos pacientes, como asma bronquial, y la eliminación de ciertos alimentos de la dieta induce remisión clínica de esta patología y recidiva con reintroducción de los mismos²¹. Esta entidad se caracteriza por una hipersensibilidad a alimentos no mediada por inmunoglobulina (Ig) E, con mayor expresión de IgG4^22,23. Un resumen de la fisiopatología se muestra en la Figura 1 ²⁴.

Figura 1 Fisiopatología de la esofagitis eosinofílica. Ba: basófilos; CAPN14: calpaína 14; DSG1: desmogleína 1; EE: epitelio esofágico; Eo: eosinófilos; FB: fibroblastos; IL: interleucina; Ma: mastocitos; NK: células asesinas naturales; PO: periostina; STAT 6: transductor de señal y activador de transcripción 6; TGFβ1: factor de crecimiento transformante beta 1; T_h2: T helper tipo 2; TSLP: linfopoyetina estromal tímica; TSLPr: receptor de linfopoyetina estromal tímica. Modificada de: Gómez-Aldana A, et al. World J Gastroenterol. 2019;25(32):4598-4613²⁴. 

Diagnóstico

La EEo es una patología inflamatoria crónica inmunoalérgica. En un consenso de expertos en 2018, se definió la EEo como una patología caracterizada por síntomas de disfagia o impactación de alimentos en adultos y problemas de alimentación, dolor abdominal o vómito en niños, con histología de esófago que muestra un conteo de eosinófilos ≥15 eosinófilos/campo de alto poder (CAP) o >60 eosinófilos/mm², y esta eosinofilia debe estar solo en el esófago²⁵. Condiciones atópicas y hallazgos endoscópicos como anillos, surcos longitudinales, edema de la mucosa, exudados blanquecinos, estenosis y desgarros de la mucosa aumentan la sospecha del diagnóstico. Adicionalmente, deben descartarse otras causas de eosinofilia, como acalasia, enfermedad de Crohn, enfermedad celiaca, reacción a medicamentos, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedades del tejido conectivo, gastroenteritis eosinofílica, vasculitis e infecciones (hongos, virus). La EEo y la ERGE no son mutuamente excluyentes, y no es necesario realizar una prueba terapéutica con inhibidor de la bomba de protones (IBP) para establecer el diagnóstico de EEo²⁵. Un algoritmo diagnóstico se muestra en la Figura 2 (11).

Figura 2 Diagnóstico de esofagitis eosinofílica. CAP: campo de alto poder; EEo: esofagitis eosinofílica; ERGE: enfermedad por reflujo gastroesofágico. Modificada de: Biedermann L, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023;20(2):101-119¹¹. 

Los tres pilares del diagnóstico de la EEo son los síntomas, la histología y los hallazgos endoscópicos. En niños pequeños, los síntomas son inespecíficos: náuseas, vómito, rechazo a las comidas, dolor abdominal y retardo del crecimiento. En niños mayores y adultos se manifiesta con pirosis, dolor torácico, disfagia para sólidos e impactación alimentaria. Existen varios índices para cuantificar disfagia en EEo, y el más mencionado es el cuestionario de disfagia (DSQ)^11,26. En pacientes con disfagia para sólidos, el estudio inicial es realizar una endoscopia digestiva superior; en EEo, solo 5% de la mucosa esofágica es endoscópicamente normal.

Se ha desarrollado un índice endoscópico para determinar la gravedad, denominado marcador de referencia endoscópico (EREFS), que incluye los cinco signos endoscópicos más prominentes (Figura 3): edema (“Edema”), anillos (“Rings”), exudados (“Exudates”), surcos (“Furrows”) y estenosis (“Strictures”); el puntaje es de 0-9 y, a mayor puntaje, mayor gravedad; es el índice que se debe usar de rutina en la descripción endoscópica de pacientes con EEo, para usar los mismos términos entre los gastroenterólogos²⁷. Un consenso reciente de endoscopia en EEo recomienda tomar tres biopsias en el esófago proximal y tres biopsias en el esófago distal ante la sospecha diagnóstica y para el seguimiento de los pacientes²⁸. Aparte de un recuento de ≥15 eosinófilos/CAP, otros cambios histológicos, como la espongiosis, hiperplasia de la zona basal, mastocitosis y elongación de papilas, se encuentran en pacientes con EEo²⁹. Un nuevo índice de gravedad de EEo (I-SEE) propuesto por un consenso multidisciplinario de expertos internacionales, que incluye aspectos clínicos, endoscópicos e histológicos, permite determinar la gravedad de estos pacientes en la consulta: un puntaje de 0-6 es leve, de 7-14 es moderado y ≥15 es grave³⁰.

Figura 3 Hallazgos endoscópicos en esofagitis eosinofílica. A. Edema y surcos longitudinales. B. Anillos. C. Exudados blanquecinos. D. Desgarro mucoso. Imágenes propiedad de los autores. 

Tratamiento

Las metas de tratamiento en EEo son el control de síntomas y la inflamación para prevenir complicaciones, como la aparición de estenosis y la impactación de alimentos. Para lograr esos objetivos se ha recomendado la regla de las 3 D (dieta, drogas y dilatación); de estas, la única que trata la causa es la dieta, mientras que la dilatación endoscópica es un tratamiento para aliviar los síntomas, sin efectos en la inflamación ni en la modificación del curso de la enfermedad. Observar no es una opción en el tratamiento de EEo; una vez se diagnostique, el paciente debe iniciar el tratamiento para inducir y mantener la remisión de la enfermedad por un alto riesgo de recurrencia de la misma¹¹.

Propuesta de manejo de EEo

La dieta, los IBP y el uso de esteroides se consideran tratamientos de primera línea para el control de la inflamación en pacientes con EEo. La terapia biológica con dupilumab se considera un tratamiento de segunda línea en pacientes con EEo grave y refractarios al tratamiento convencional, o con otras condiciones atópicas concomitantes como eccema, asma moderada a grave y rinosinusitis crónica con poliposis nasales⁵³. La dilatación endoscópica se reserva para pacientes con persistencia de estenosis a pesar del control de la inflamación con el tratamiento médico.

Al comparar las diferentes opciones terapéuticas, se puede decir que los IBP tienen bajo costo, son fáciles de usar y son bien tolerados, pero las tasas de respuesta están entre el 30% y el 50% como monoterapia y son menos efectivos en el fenotipo fibroestenosante. Las dietas de eliminación son naturales, no tienen eventos adversos, rara vez hay deficiencias nutricionales, pero el problema es la adherencia a largo plazo y la necesidad de repetir la endoscopia con biopsias para monitorizar la respuesta. Los esteroides deglutidos son más efectivos que los IBP, pero más costosos, y presentan eventos adversos como moniliasis esofágica. El dupilumab es efectivo, pero requiere aplicación subcutánea semanal; el problema es el costo y algunos efectos adversos como infección en el sitio de inyección y conjuntivitis. No hay consensos para establecer qué medicamento se debe escoger primero; por tanto, el tratamiento médico va a depender de la experiencia del médico, de la motivación del paciente (adherencia) y de la disponibilidad o la aprobación de utilización de los medicamentos en cada país, particularmente diversas presentaciones de esteroides tópicos y dupilumab. Los datos con respecto a la combinación de tratamientos son muy escasos en EEo^53,54.

Similar a lo que se maneja en enfermedad inflamatoria intestinal (EII), se ha propuesto un esquema de tratamiento ascendente (step up) y un esquema agresivo y temprano (top down), como se muestra en la Figura 4 ⁵⁴. Este último esquema se reservaría en casos graves o con fenotipo estenosante, o cuando coexista la EEo con otras enfermedades atópicas; sin embargo, son necesarios más estudios para poder determinar la utilidad y costo-efectividad de este esquema⁵⁵. Una encuesta realizada con 228 gastroenterólogos de 18 países de Europa reportó que el 82,9% usa los IBP como tratamiento de primera línea; el 41,6%, esteroides tópicos; el 20,6%, dietas de eliminación, y 9,2% terapias combinadas. El 21,5% no utiliza terapia de mantenimiento⁵⁶.

Figura 4 Pirámide terapéutica en esofagitis eosinofílica. CT: corticoide tópico; IBP: inhibidor de la bomba de protones. Modificada de: Oliva S, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2024;22(9):1763-1769⁵⁴. 

Dos aspectos muy importantes son la necesidad de terapia de mantenimiento y la monitorización de la enfermedad. Un consenso de un grupo multidisciplinario de expertos en EEo concluye que el tratamiento de mantenimiento probablemente reduce el desarrollo de complicaciones, y que un seguimiento regular y no “a demanda” es necesario debido a que los síntomas se correlacionan solo moderadamente con la actividad histológica y endoscópica. Es necesario en todos los pacientes medir la actividad de la enfermedad, monitorizar los eventos adversos de los medicamentos, ajustar la terapia y verificar la adherencia al tratamiento. Para monitorizar la enfermedad es necesario evaluar los síntomas, determinar el recuento de eosinófilos y la actividad endoscópica utilizando el marcador de referencia EREFS. La endoscopia con biopsias esofágicas debe realizarse 8-12 semanas después del inicio de la terapia de inducción y, en caso de respuesta, se debe continuar la terapia de mantenimiento. La necesidad de reevaluación endoscópica debe ser individualizada, usualmente en 1 año; en caso de que no haya respuesta y haya cambio de tratamiento, debe realizarse una endoscopia con biopsias de control en 8-12 semanas⁵⁷. Se propone un algoritmo de tratamiento en la Figura 5 ⁵³.

Figura 5 Manejo de esofagitis eosinofílica. CAP: campo de alto poder. IBP: inhibidor de la bomba de protones. Modificada de: Sauer BG, et al. Am J Gastroenterol. 2023;118(5):780-783⁵³. 

Conclusión

La EEo es una enfermedad alérgica inmunomediada tipo 2, compleja, multifactorial, crónica y progresiva, de descubrimiento relativamente reciente, con criterios diagnósticos definidos, cuyas prevalencia e incidencia vienen en incremento a nivel mundial. Un diagnóstico oportuno y un tratamiento adecuado son necesarios para prevenir complicaciones a largo plazo. Es fundamental el tratamiento con dieta, esteroides tópicos e IBP, y la dilatación endoscópica es necesaria en casos de estenosis. Nuevas terapias biológicas como dupilumab han demostrado eficacia y seguridad en EEo, y están en investigación novedosas estrategias terapéuticas para el manejo de esta entidad.