Introducción

El cáncer gástrico (CG) es una de las neoplasias más mortales alrededor del mundo y una verdadera preocupación para la salud pública global. Según los datos recientes del Observatorio Global del Cáncer (GLOBOCAN), para el año 2022, el CG sigue siendo la quinta causa de muerte relacionada a cáncer¹ y, según los datos proyectados para el año 2040, se estima que supere 1.300.000 muertes y 1.800.000 nuevos casos². La infección crónica por Helicobacter pylori es responsable de al menos el 80% de los cánceres gástricos a nivel mundial³, incluyendo cerca del 90% de los no cardiales (distales) y el 50% de los tumores cardiales (proximales)^4,5. El CG puede dividirse en cardial y no cardial, los cuales exhiben aspectos epidemiológicos y clínicos muy distintos. El CG cardial se asocia con los factores genéticos, con el histotipo difuso y con una menor supervivencia (probablemente debido a un comportamiento biológico más agresivo y a detectarse en fases avanzadas en el momento del diagnóstico); mientras que los no cardiales, con un predominio del histotipo intestinal, se encuentran en la región antropilórica, son derivados de los factores medioambientales, gozan de un mejor pronóstico cuando se detecta de forma temprana y fundamentalmente con mayor prevalencia de la infección crónica por H. pylori^6-9. Por otro lado, según la clasificación de Lauren y Jarvi, se dividen en intestinal y difuso, y se definen según sus características clínicas y epidemiológicas.

En ese sentido, el tipo intestinal es más frecuente en hombres, en población de edad avanzada, se localiza con predominio en la región antropilórica, está estrechamente ligado a factores medioambientales, a deficientes condiciones de salud pública, al tratamiento de agua y a la infección crónica por H. pylori, y se asocia con las condiciones premalignas de la cascada de Correa^10,11. Por su parte, el histotipo difuso es más común en mujeres, en edades tempranas y en la mutación genética del CDH1 que codifica para la E-cadherina, factores implicados en la carcinogénesis de este tipo tumoral, y tiene poca asociación con los factores medioambientales y con la infección de H. pylori^10,11. Según la reciente clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los subtipos histológicos más comunes son: tubular, papilar, pobremente cohesivo, mucinoso y adenocarcinoma mixto. En la misma clasificación, el adenocarcinoma gástrico hepatoide (AGH) se describe como un subtipo raro y se incluye en la agrupación de adenocarcinoma hepatoide y entidades relacionadas^12-14. El AGH es una entidad poco común, ya que se ha estimado entre el 0,3% y el 1,0% de todos los cánceres gástricos, lo que lo convierte en un subtipo muy raro, con una morfología muy similar al carcinoma hepatocelular (CHC). Se caracteriza por su alta mortalidad a corto plazo, ya que suele diagnosticarse en estadios avanzados¹⁵.

Se presenta el caso clínico de un paciente masculino de 68 años de edad, con diagnóstico de adenocarcinoma hepatoide overlap adenoescamoso, que representó un desafío dado que solo fue esclarecido mediante la inmunohistoquímica. Además de describir los aspectos fundamentales de este subtipo histopatológico, se resalta su baja incidencia y la posible histogénesis tumoral.

Descripción del caso

Un paciente masculino de 68 años de edad asistió al servicio de urgencias por dificultad para tragar sólidos, que progresó a líquidos de larga evolución, además de inapetencia y pérdida de peso grave (20 kg en 3 meses), y actualmente asiste por dolor en el epigastrio tipo urente, intermitente, sin irradiación, y vómito en cuncho de café en 3 ocasiones hace 8 horas. No tiene antecedentes familiares ni patológicos de importancia. En el examen físico, se encontró hemodinámicamente estable, con una pronunciada emaciación de los tejidos graso y muscular, flacidez mucocutánea, anorexia y desnutrición tipo kwashiorkor, sin otros hallazgos en la exploración física. Se realizó una endoscopia de vías digestivas altas, en la que se evidenció una lesión protuberante y ulcerada (Bormann IV), de la cual se tomó una biopsia.

El reporte histopatológico describió un tumor fuertemente eosinofílico en forma de roseta que simula un tumor hepatoide, escamoso y neuroendocrino (Figura 1). En cuanto a la inmunohistoquímica, el tumor presentó una marcación fuertemente positiva para HepA-Par1 y moderada para α-fetoproteína (AFP), CK7 y Ki-67, y negativa para SALL-4 (sal-like protein-4), lo que confirma un tumor hepatoide (Figura 2). Además, se realizan TAC de abdomen y tórax como estudios de extensión, que revelan metástasis hepáticas y retroperitoneales, así como carcinomatosis peritoneal. Bajo estas condiciones clínicas del paciente, la junta interdisciplinaria de tumores deriva el manejo integral a Oncología Clínica, Nutrición, Psicología y Cuidados Paliativos. Después de seis meses de manejo multidisciplinario, el desenlace fue el deceso del paciente por un paro cardiorrespiratorio.

Figura 1 Descripción histopatológica del tumor. A y B. En las imágenes se observa un tumor fuertemente eosinofílico, en forma de roseta, con células similares a las de los hepatocitos. Tomadas del archivo del Servicio de Patología, Fundación Hospital San Pedro. 

Figura 2 Inmunohistoquímica del tumor. A, B, C y D. En las distintas láminas se observa una marcación intensa con el marcador HepPar-1 y con la α-fetoproteína (AFP), lo que confirma un tumor hepatoide. También se realizó inmunohistoquímica para citoqueratinas (CK7) y Ki-67. Tomadas del archivo del Servicio de Patología, Fundación Hospital San Pedro. 

Discusión

Este caso es interesante porque es un subtipo histológico de baja incidencia y puede confundirse con otros tipos tumorales raros dentro de la clasificación de la OMS, además de que puede superponerse como metástasis de un hepatocarcinoma (HCC) debido a su arquitectura histopatológica similar o, como en este caso, con un tumor adenoescamoso, lo que representa un desafío para el diagnóstico en el cual la inmunohistoquímica juega un papel crucial en el esclarecimiento del linaje celular y el diagnóstico preciso. En efecto, el estudio histopatológico convencional con hematoxilina y eosina puede no ser suficiente para establecer con certeza el origen y la naturaleza del tumor, lo que conlleva repercusiones en la oportunidad diagnóstica y el pronóstico debido a su comportamiento biológico agresivo.

La incidencia del AGH es cercana al 0,3%-1,0% en todos los tumores gástricos. Adicionalmente, con una frecuencia de metástasis hepáticas y mayor diseminación peritoneal en pacientes con AGH de 46,3%-75,6%^15-17. En ese sentido, en la reciente revisión sistemática de Ling y colaboradores¹⁸ reportó que la supervivencia general a los 3 años es baja (hazard ratio [HR]: 3,21 intervalo de confianza [IC] 95%: 1,54-6,67, p = 0,002). Se ha podido constatar que las manifestaciones clínicas más frecuentes son dolor abdominal, incomodidad epigástrica, hematemesis y heces negras¹⁹. Además, cabe constatar la baja presentación y la complejidad diagnóstica en este subtipo tumoral, dado que presenta un comportamiento biológico agresivo, con alta propensión a la invasión vascular y a la metástasis temprana, especialmente al hígado (97,3%) y a la metástasis peritoneal (35,3%)²⁰. Otros sitios de metástasis menos frecuentes son los pulmones, el bazo y el cerebro¹⁸.

Ante las limitaciones inherentes de la histopatología convencional por hematoxilina y eosina, se requiere de una confirmación diagnóstica precisa, y el uso de la inmunohistoquímica para la identificación correcta es la piedra angular, dado que a nivel macroscópico es similar a un tumor Bormann tipo III-IV, con pobre diferenciación, y se presentan en la histopatología (tinción de eosina y hematoxilina) con la morfología similar al carcinoma hepatocelular, con características de células grandes eosinofílicas que están dispuestas en una arquitectura trabecular, o patrones anidados sólidos, y son separados por canales vasculares sinusoidales^21,22. En la inmunohistoquímica, los marcadores más específicos son HepA para determinar el linaje y la estirpe celular del tumor. También se ha notado el incremento de mMR (mismatch repair), en la proficiencia de proteínas, α-fetoproteína positiva (AFP) y factor de transcripción like-spalt 4 (SALL-4), sobreexpresión de HER2 y la expresión negativa de EBER (Epstein-Barr virus-encoded small RNA), de tal modo que el perfil molecular de AGH se define por la expresión negativa de EBER y mMR, mientras que la expresión de AFP y SALL-4 permite su diagnóstico certero²³. En nuestro caso, la inmunohistoquímica resultó positiva para Hep-Par1 y AFP.

Las mutaciones genéticas que se han descrito en este tipo tumoral son DK12, MYC, OCT4-pg1, HUWE1 y MYCBP2²⁰. Además, la sobreactivación de MYC funcional induce la diferenciación hepatoide por la influencia de las células madre pluripotentes, la cual contribuye a la clonalidad y a un pobre pronóstico¹⁸.

La aproximación terapéutica del AGH se basa en la cirugía y en un tratamiento integral perioperatorio. Sin embargo, a pesar de la adherencia a las terapias actuales, el pronóstico es desalentador, lo que subraya la importancia de su identificación temprana y precisa para orientar adecuadamente el tratamiento^20,24-26. Adicionalmente, cabe mencionar que es necesaria una mayor investigación para caracterizar la patología molecular del AGH, detectar nuevos biomarcadores para una terapia dirigida y mejorar las estrategias de tratamiento. En ese sentido, algunos blancos terapéuticos como ERBB2, FGFR2, MET y HGF son prometedores²⁷.

Conclusiones

El AGH es una entidad clínica rara y agresiva que representa un desafío diagnóstico y terapéutico. La inmunohistoquímica es fundamental para confirmar el diagnóstico mediante marcadores como la AFP (64%), HepPar-1, GPC3 y SALL4. El AGH suele diagnosticarse en etapas avanzadas y presenta un comportamiento biológico agresivo, con alta incidencia de metástasis hepáticas y peritoneales.