En el año 1973 los bloqueadores del receptor β₁ no estaban indicados en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, la mortalidad a cinco años de la Falla Cardiaca (FC) era de 80% en hombres y 70% en mujeres. La definición clásica de insuficiencia cardiaca era «lLn de bloquear el eje y reducir yza suprarrenalucien reducir el riesgo de muerte y hospitalización de bloquear el eje y reducir a incapacidad del corazón para suministrar oxígeno a los tejidos a un ritmo acorde con las demandas metabólicas”. El tratamiento se basaba en disminuir la precarga con diuréticos, aumentar la contractilidad con inotrópicos y digitálicos, y disminuir la postcarga con vasodilatadores. Sin embargo, los estudios mostraban que estos medicamentos no tenían efecto positivo sobre la tasa de mortalidad.

En 1990 todo cambió, Swedberget y colaboradores, describieron que niveles de hormonas como la angiotensina II, la aldosterona, el péptido natriurético atrial, la norepinefrina y la adrenalina, eran superiores en aquellos pacientes fallecidos con FC comparados con los que aún vivían con esta enfermedad. Se estableció que la insuficiencia cardiaca no sólo comprendía la alteración de la precarga, post-carga y contractilidad, sino un conjunto de alteraciones que involucran cambios del sistema inmune, modificaciones metabólicas, hormonales, eléctricas, renales, hematológicas, aumento del estrés oxidativo, apoptosis y alteraciones de la expresión génica. Esto dio lugar a una nueva definición de FC formulada por Milton Packer: “La FC, hoy, se piensa más como un desorden de la circulación, no simplemente una enfermedad cardiaca. Se desarrolla, no cuando se lesiona el corazón, si no, cuando se sobrepasan o agotan los mecanismos compensatorios hemodinámicos y neurohormonales que lo mantienen en equilibrio”.

Para entender la FC, se debe tener en cuenta que la disfunción ventricular izquierda es consecuencia de una injuria miocárdica que resulta en la liberación de sustancias vasoconstrictoras, activación del sistema nervioso simpático y del Sistema Renina Angiotensina Aldosterona (SRAA), el cual aumenta la post-carga y la precarga mediante la conservación de iones de sodio y agua. Por otra parte, se liberan sustancias vasodilatadoras como los péptidos natriuréticos y prostagladinas que ayudan a descargar el ventrículo izquierdo y promueven la acción natriurética, contrarrestando la activación del sistema nervioso simpatico y el SRAA.

Con respecto al SRAA, la liberación de renina es solo el principio de una cadena de acontecimientos que cambia profundamente la fisiología de los animales. La renina actúa sobre su sustrato natural, el angiotensinógeno. El angiotensinógeno es una glucoproteína de 452 aminoácidos perteneciente a la familia de las alfa-2-globulinas, sintetizada en el hígado. La renina lo transforma en un decapéptido denominado angiotensina I (Ang I). A nivel pulmonar, la Ang I, por medio de una enzima, tipo dipeptidilcarboxipeptidasa, ubicada en la membrana de las células endoteliales llamada Enzima Conversora de la Angiotensina (ECA), es transformada en el octapeptido Angiotensina II (Ang II) que estimula los receptores de angiotensina: AT1 y AT2 . Los receptores AT1 están involucrados en procesos tales como: proliferación vascular y miocitica, liberación de aldosterona, incremento del tono simpático, apoptosis y estrés oxidativo, por el contrario los receptores AT2 se ven involucrados en procesos tales como vasodilatación, anti-proliferación y antiapoptosis.

La Ang II tiene una vida media biológica que va de 15 a 60 segundos y aunque existen otros productos del SRAA, esta sustancia constituye el producto final con mayor actividad biológica y por ende es el sustrato final preferente de este sistema. Además, no es solo creada gracias a la ECA, sino que también existen vías de escape que no requieren la acción de dicha enzima para la conversión de Ang I en Ang II como la vía de las quimasas. Entre los muchos efectos de la Ang II, se encuentra que promueve la liberación de aldosterona en la zona glomerular de la corteza suprarrenal, la cual incrementa la síntesis de colágeno, media procesos de hipertrofia cardíaca, genera un aumento en la producción de radicales libres, así como aumento de la actividad de la ECA, entre otros.

Con respecto a los péptidos natriuréticos, se han descrito cuatro tipos tales como ANP, BNP, CNP y urodilatina. El ANP y el BNP, son liberados en las aurículas y en los ventrículos respectivamente, y mediante la estimulación de la producción de GMP cíclico median procesos de vasodilatación, diuresis, natriuresis, efectos antiproliferativos y antihipertrofia. El CNP es liberado a nivel de los vasos sanguíneos y se ha identificado como un agente antifibrótico y antihipertrófico que previene el remodelamiento cardiaco después de un infarto agudo de miocardio. La urodilatina, es sintetizada en las celulas tubulares renales, y es un regulador intrarrenal paracrino de la homeostasis de sodio y agua.

Con todo este conocimiento bioquímico, y al entender el modelo neuroendocrino que interviene en el desarrollo de la FC, se llevaron a cabo varios estudios con el fin de bloquear el eje SRAA, encontrando una disminución significativa de la mortalidad. Entre estos destacan: CONSENSUS (Enalapril), SOLVD (Enalapril), CIBIS II (Bisoprolol), MERIT HF (Metoprolol succinato), COPERNICUS (Carvedilol), SENIORS (Nebivolol), RALES (Espironolactona), EMPHASIS (Eplerenona) y CHARM (Candesartán).

Recientemente se ha hablado de un péptido llamado neprilisina, la cual se encarga de convertir los péptidos endógenos vasoactivos antes mencionados, en metabolitos inactivos, provocando una acción deletérea. La inhibición de este péptido por moléculas tales como el Sacubitril, disminuye la activación neurohormonal, el tono vascular, la hipertrofia, la fibrosis cardiaca, y la retención de sodio. Un nuevo medicamento llamado LCZ696 (Sacubitril/Valsartán), ha sido probado, actuando a varios niveles del eje, por un lado aumentando el sistema de los péptidos natriuréticos y por otro suprimiendo el SRAA. El estudio PARADIGM, publicado en la revista The New England Journal of Medicine en el 2014, por McMurray y colaboradores, comparó el efecto de LCZ696 versus enalapril en pacientes con FC con fracción de eyección disminuida. El LCZ696 fue superior al enalapril en reducir el riesgo de muerte y hospitalización por FC. El grupo de LCZ696 tuvo mayores proporciones de pacientes con hipotensión y angioedema no importante, pero menores proporciones de empeoramiento renal, hiperpotasemia y tos, en comparación con el grupo de enalapril.

Finalmente, este el fruto de miles años de evolución, los sistemas biológicos de los antepasados se adaptaron a un mundo hostil y cambiante. Las principales respuestas a los más decisivos e inquietantes interrogantes, incluyendo los mecanismos que llevan a la pérdida de homeostasis del sistema cardiovascular, están en la biología y la de otros seres vivientes. El reto de esta especie, es por ende, encontrar estos mecanismos, entenderlos y formular hipótesis, y encontrar terapias que permitan aliviar la carga de esta pesada enfermedad denominada: insuficiencia cardiaca.