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Introducción
El bupropión es un antidepresivo aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento del trastorno depresivo mayor y el trastorno afectivo estacional1. En el 2007 en los Estados Unidos el bupropión fue el cuarto antidepresivo más prescrito. Un estudio realizado por Sherida se demostró que el bupropion era el segundo antidepresivo con más problemas de toxicidad luego de iniciada la terapia2.
El bupropión ha aumentado en los últimos 4 años en los intentos suicidas de los adolescentes, además al compararlo con la ingesta de antidepresivos tricíclicos, las ingestas de bupropión fueron más severas y con mayor riesgo de ser ingresadas a UCI 3. Un estudio en Finlandia que revisó casos postmortem durante período de 5 años (2009- 2013) donde evaluaron los hallazgos toxicológicos encontraron 30 casos en los que se determinó que la intoxicación era la causa de la muerte, de estos, 25 (83%) fueron suicidios4. En Colombia según el Instituto de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA) está aprobado para episodios depresivos mayores5. Como usos no aprobados es utilizado en: depresión bipolar, abandono del consumo de cigarrillo, trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), obesidad y disfunción sexual, en Colombia se puede conseguir sin formula medica, no hay reportes de esta intoxicación1,5.
Recientemente Overberg et al. realizaron un estudio descriptivo de los datos reportados desde junio de 2013 hasta diciembre de 2017 para exposiciones de adolescentes (edades 10-19) a ISRS o bupropion, de los 30 026 casos durantes el estudio, los ISRS representaron casi el 60%, mientras que el bupropión se informó en el 11,7%. La exposición al bupropión se asoció significativamente con la muerte (0.23% vs 0%; p<.001) o un resultado grave (58.1% vs 19%; p<.001), así como los 10 efectos clínicos más comunes, incluidas las convulsiones (27.0% vs 8.5%; p<.001) y alucinaciones (28.6% vs 4.3%; p<.001). La exposición al bupropión se asoció significativamente con la necesidad de reanimación cardiopulmonar (0.51% vs 0.01%; p<.001), intubación (4.9% vs 0.3%; p<.001), vasopresores (1.1% vs 0.2%; p<.001 ) y uso benzodiacepinas (34.2% vs 5.5%; p<.001)6.
Su mecanismo de acción es la inhibición débil de la recaptación de dopamina y noradrenalina, si bien es cierto guarda una relación con la serotonina, de forma terapéutica no inhibe la recaptación de serotonina, pero en sobredosis puede presentar hallazgos de un síndrome serotoninergico7,8. Dentro de sus efectos adversos, se destacan efectos cardiovasculares, como: taquicardia, dolor torácico e hipertensión y dentro de los efectos neurológicos: insomnio, cefalea, agitación, mareo, acatisia, distonía y temblor. En sobredosis se asocia a efectos tóxicos neurológicos y cardiovasculares6,7,8.
El objetivo de estos casos es que el lector reconozca que su toxicidad se presenta frecuentemente con signos y síntomas neurológicos, siendo común las convulsiones y alteraciones cardiovasculares, adicionalmente, se busca que se identifiquen las emulsiones lipídicas dentro del tratamiento.
Presentación de los casos
Caso clínico número uno
Paciente femenina de 18 años, con antecedentes de trastorno depresivo mayor y trastorno por uso de sustancias (cocaína, marihuana y éxtasis), en manejo ambulatorio por psiquiatría con venlafaxina 75 mg día y bupropion 300mg día. Es llevada al hospital luego de ser encontrada por su familia convulsionando; ingresa como triage II en estado postictal, signos vitales: presión arterial 150/90, frecuencia cardiaca 100 latidos por minuto, frecuencia respiratoria 18 respiraciones por minuto, con una saturación de oxígeno de 92% al aire ambiente, el resto del examen físico en límites normales. Con exámenes complementarios e ingreso (ionograma, hemoleucograma y electrocardiograma) en límites normales se solicitan pruebas para tóxicos en orina que se reportan positivos para anfetaminas 2 horas después de su ingreso refiere que se tomado 6 comprimidos de bupropion con fines suicidas, se decide entonces dejarla en observación hasta que pasen cuatro vidas del medicamento, (la vida media del bupropion es de 24 horas), ocho horas después del ingreso, presenta un nuevo episodio convulsivo, que mejora con la administración de 10 mg de diazepam IV. Continúa en observación por 60 horas, sin nuevas complicaciones neurológicas ni cardiovasculares y se remite a institución de salud mental para continuar manejo por psiquiatría debido su riesgo suicida.
Caso clínico número dos
Paciente femenina de 22 años, con antecedentes de trastorno depresivo mayor y trastorno de la conducta alimentaria no especificado, en manejo con bupropion 300 mg al día, venlafaxina 150 mg al día y trazodona 100 mg al día durante el último mes; ingresa a una institución de mediana complejidad cuatro horas después de ingerir una cantidad desconocida de trazodona, clonazepam y bupropion. Se encuentra somnolienta, con presión arterial de 100/60, frecuencia cardiaca de75 latidos por minuto, frecuencia respiratoria de17 respiraciones por minuto, saturando 94% sin oxígeno, el resto del examen físico dentro de límites normales. Inmediatamente se realiza manejo con lavado gástrico y carbón activado; posteriormente, se documenta episodio convulsivo tónico clónico generalizado que responde a 10 mg de diazepam IV, recuperando el nivel de conciencia; 10 minutos después, presenta un segundo episodio de las mismas características, por lo tanto, se administran otros 10 mg de diazepam IV y se hace impregnación con fenitoína 18 mg/kg. Se inicia proceso de remisión a un servicio de alta complejidad, durante el traslado presenta ritmo de paro no desfibrilable, se inicia manejo con compresiones y adrenalina sin respuesta; fallece durante la remisión. No se tuvieron datos de si se realizó necropsia.
Caso clínico número tres
Paciente femenina de 40 años, con antecedente de trastorno afectivo bipolar, en manejo con bupropion 300 mg/día desde hace una semana. Ingresa a un servicio de alta complejidad, como triage I, Iuego de cuatro episodios convulsivos tónico clónico generalizados tras ingerir 140 comprimidos de bupropion; a su llegada, ante el riesgo neurológico y ventilatorio se asegura la vía aérea y se traslada a la unidad de cuidados intensivos, donde ingresa sin repuesta a estímulos dolorosos; signos vitales: presión arterial 110/70, frecuencia cardiaca 100 latidos por minuto, saturación de oxígeno 96%. Se continúan documentando movimientos anormales, se inicia infusión de midazolam a 5 mg/hora y emulsiones lipídicas al 20 %: 1.25 ml/kg en bolo, con posterior administración de 0.25 ml/kg para una hora. Un día después, requiere soporte vasopresor con norepinefrina a 0.02 mcg/kg/min; 24 horas más tarde presenta fiebre, disautonomía y rigidez, se sospecha un síndrome neuroléptico maligno y se adiciona bromocriptina 2.5 mg/día con poca mejoría; seis horas después presenta asistolia, se realizan maniobras de reanimación durante 25 minutos, sin respuesta y la paciente fallece.
Discusión
El bupropion es un antidepresivo utilizado en diferentes indicaciones: en el trastorno depresivo mayor, el bupropion ha sido estudiado en todas sus formulaciones: IR, SR y XL. El bupropion IR a dosis de 300 mg/día es más eficaz al placebo 7,8 y cuando se comparó con antidepresivos tricíclicos demostró una eficacia similar9,10, 11.
Con respecto a los efectos adversos de este medicamento se han descrito dentro de los más frecuentes, en más de un 10% taquicardia, insomnio, cefalea pérdida de peso, temblor, arritmias, hipotensión, distonia, acatisia mialgias y convulsiones12-14.
Los casos reportados en esta serie están en concordancia por lo reportado por Overberg y colaboradores11 donde se evidencia mayor frecuencia los síntomas neurológicos, cardiovasculares y la necesidad de reanimación. El primer caso clinico reportado va en consonancia con lo anteriormente descrtio; era una mujer que consumía solo psicofármacos. Otros autores como Dagan15 reportan casos similares al caso clínico reportado donde las convulsiones fueron posteriores a la ingesta.
Con respecto al riesgo cardiovascular, al ser la dopamina, una amina precursora de la noradrenalina y la adrenalina explica la hipertensión y taquicardia; en casos de toxicidad también se ha descrito shock cardiogénico luego de ingestas superiores a 12 gramos16. Dentro de las manifestaciones electrocardiográficas más comunes están la prolongación del QRS y del QT, sin embargo la prolongación del QT no es tan frecuentemente descrita como con otros psicofármacos17,18. En cuanto al manejo de estos pacientes es importante tener en consideración la identificación temprana de este riesgo para la solicitud temprana y pertinente de ayudas diagnósticas como el electrocardiograma, sólo solicitado en uno de los casos17,18.
Con respecto al riesgo neurológico, desde la reintroducción del bupropion al mercado, ha tenido como precaución el riesgo de convulsiones, por lo tanto, se sugiere una dosis máxima de 450 mg/ día y se ha propuesto que en pacientes con riesgo de convulsiones no se utilice, entendiendo que con dosis tan bajas como 600 mg se han reportado convulsiones18-21.
No solo el principio activo explica la neurotoxicidad, también sus metabolitos activos como: eritrohidrobupropion y el treohidrobupropion, que adicionalmente tienen un anillo de anfetamina en su estructura, que explican las pruebas cruzadas positivas, como ocurrió en el primer caso18-22.
Las convulsiones asociadas al bupropion se explican a través de cuatro mecanismos: el imbalance entre neurotransmisores inhibitorios como el GABA (ácido gama animo butírico) y neurotransmisores excitatorios, con aumento de los segundos sobre los primeros18-22; alteraciones en los canales de sodio que favorecen procesos de despolarización; Aumento en la concentración de aminas biógenas como dopamina y noradrenalina antagonismo de receptores inhibitorios como los de glicina o GABA20-22.
Las convulsiones en el paciente intoxicado son relativamente frecuentes (entre 8,4 - 28%), la presentación más común son convulsiones tónico clónicas generalizadas y auto resolutivas, sin embargo, menos del 5% de los pacientes con convulsiones de etiología tóxica van a presentar un estado epiléptico11,13,15,21.
La literatura disponible acerca de las convulsiones secundarias a la intoxicación por bupropion, reconoce la ausencia de antídotos específicos y plantea el aseguramiento de la vía aérea y la utilización de benzodiacepinas como primera línea de manejo; la fenitoína, que puede bloquear los canales de sodio, no sería el medicamento ideal en estos casos y se propone el uso de emulsiones lipídicas dado el perfil lipofílico del bupropion11,18-22. En los casos descritos, se evidenció el uso de benzodiacepinas, en un caso se usó fenitoína y en otro caso se usaron emulsiones lipídicas.
Las emulsiones lipídicas son compuestos formados por triglicéridos y fosfolípidos que se utilizan ampliamentecomosuplementosnutricionalesycomo vehículo de algunos medicamentos como el propofol, dentro de las principales teorías sobre su modo de acción se encuentran: la capacidad de atrapar y aislar del torrente sanguíneo a medicamentos liposolubles, efecto conocido como lipid sink; la optimización del metabolismo del miocardiocito; el hecho de que se constituyen en fuente de adenosin trifosfato (ATP) y adicionalmente, la modulación permitida por los lípidos de los potenciales de acción de los canales de sodio y de calcio de la membrana celular, activándolos en su presencia y ejerciendo un efecto cardioprotector de esta forma23-26.
La toxicidad por bupropion ha sido uno de los escenarios para evaluar la utilidad de las emulsiones lipídicas, es importante resaltar que no son el tratamiento de primera línea23-26. En el estudio LIPAEMIC, se recolectó información entre 2009 y 2012 acerca del uso de emulsiones lipídicas en pacientes intoxicados, entre los desenlaces favorables se evidenció mejoría en la escala de coma de Glasgow y en las cifras de presión arterial27-31.
En cuanto a las medidas de descontaminación iniciales, en casos de formas de liberación modificada, es importante la irrigación gastrointestinal total, la cual, busca hacer un barrido total del intestino al administrar polietilenglicol, que es una solución balanceada osmóticamente; en el paciente adulto se administra con una velocidad de 1500-2000 ml/ hora, buscando que las deposiciones se excreten claras y tiene utilidad en medicamentos de liberación extendida11. Sin embargo, en los casos descritos las medidas de descontaminación no estaban indicadas, sólo se deben realizar en pacientes que estén alerta y una hora luego de la ingesta23.
Conclusiones
Aunque el bupropion es un antidepresivo eficaz, se deben tener en cuenta sus indicaciones, contraindicaciones y costoefectividad, es fundamental conocer los riesgos neurológicos y cardiovasculares asociados, para buscar siempre un balance entre seguridad y eficacia. En estos resultados al igual que en la literatura, se evidencia que a mayor dosis y coingestas se aumenta el riesgo de letalidad, de ahí radica la importancia de un reconocimiento temprano de los riesgos.
