Introducción

La duplicación 10q usualmente conocida como trisomía parcial 10q, es una cromosomopatía estructural y numérica, relacionada con la aparición de diferentes fenotipos caracterizados por anomalías congénitas, del crecimiento y desarrollo^1-3. La duplicación en el brazo largo del cromosoma 10 es un desorden cromosómico raro; fue descrita por primera vez en 1965, desde entonces, se han reportado pocos casos de pacientes en la edad pediátrica^1-7.

La mayoría de estas alteraciones cromosómicas descritas comienzan en la región 10q24 o son distales a esta (con variación de q22 hasta q25)^2,5,6. Los hallazgos típicos de este desorden consisten en: retraso en el crecimiento prenatal y postnatal, en el desarrollo psicomotor y dimorfismo facial dado por: hipertelorismo, pliegues epicánticos, puente nasal plano, pabellones auriculares de implantación baja, labio paladar hendido, retrognatia, microcefalia y blefarofimosis^1-4. Así mismo, también se han descrito una gran variedad de defectos cardiacos, oculares, renales y pulmonares⁶. Menos frecuentemente, se encuentran incluidas en la literatura anomalías como: criptorquidia, hipotonía, laxitud articular, escoliosis y cuello corto³.

La mortalidad infantil en Colombia para el año 2020 en menores de 1 año fue de 6368 pacientes, de las cuales 1661 (26,1%) muertes fueron por malformaciones congénitas, deformidades y anomalías cromosomicas⁸. Aunque la duplicación terminal 10q, es una anomalía congénita infrecuente, con una prevalencia estimada en <1/1'000.000, con aproximadamente 40 casos descritos en la literatura mundial, es una patología de gran interés clínico, con un espectro amplio de presentación y una carga de enfermedad importante^1-6 El pronóstico es variable, determinado por la severidad de las complicaciones. Se describe una mortalidad aproximada del 25% durante el primer año de vida en pacientes con trisomía distal 10q principalmente en relación con los procesos respiratorios asociados y anomalías congénitas⁹. Se desconoce la tasa de mortalidad específica para la Duplicación 10q23q24 y su expectativa de vida.

El número de manifestaciones clínicas y su gravedad se relacionan directamente con el tamaño de la duplicación y las regiones cromosómicas comprometidas^1-6. Con un número de genes que oscila entre 800 a 1200, es inevitable tener diferentes fenotipos expresándose como resultado de la ganancia o pérdida de material a este nivel²; ante el reto de describir cada uno de los síndromes relacionados con regiones específicas, se incluyó el término Síndrome de Duplicación 10q³, como un espectro de manifestaciones clínicas, de acuerdo a la región comprometida; sin embargo, se han dividido en duplicaciones proximales todas aquellas que se presenten de 10q11 a 10q22⁴, y distales, las incluidas de 10q23 a 10q26^5,6.

Las duplicaciones distales se caracterizan principalmente por anomalías congénitas oculares, cardiovasculares, pulmonares y renales, con mayor severidad cuando se incluye 10q24^3,5,6, con malformaciones en manos y pies, rasgos faciales atípicos, fisura palatina y microcefalia, además de los hallazgos más frecuentes de las cromosomopatías, como baja talla y retraso en el neurodesarrollo^5,6.

El número y localización de los genes involucrados en las regiones descritas es diverso; PAX2 (10q24.31), con expresión en diferentes sistemas; a nivel urogenital en el conducto nefrítico y yema uretral, a nivel ocular en el surco y tallo ópticos y en el sistema nervioso central en el límite entre el mesencéfalo y el rombencéfalo, cerebelo e hipotálamo ^10,11. Función fundamental en la formación de tejidos y órganos (ojos, cerebro, tracto urogenital) durante el desarrollo embrionario; así como funciones post natales a nivel celular ^10,11 Pacientes con mutaciones en PAX2 muestran anomalías renales y oculares como displasia renal y coloboma del nervio óptico, epilepsia, retraso en el neurodesarrollo y trastornos del espectro autista ^10,11 NFkB2 (10q24.32), expresado principalmente en células del sistema inmune en relación con respuesta inmunitaria, propuesto como un posible causante en el desarrollo de pielectasia ^10-12. Cuando tres copias de este gen se encuentran en presencia de dilatación del tracto urinario, se ha propuesto como el gen responsable de la obstrucción en la unión pieloureteral ¹².

NRG3 (10q23.1), miembro de la familia de genes de Neuroglia, que participa en la proliferación, migración, diferenciación y supervivencia o apoptosis durante la embriogénesis, se expresa principalmente en el sistema nervioso^1-3,13. BMRPi (10q23.2), codifica para el receptor de la proteína morfogenética ósea, activa un complejo de proteínas encargadas de regular el crecimiento y proliferación celular^1-3,13. FAS (10q23.2), cuya función se encuentra relacionada con la apoptosis a través de la cascada de caspasas^1-3,13.

Todos estos genes son indispensables para la señalización celular en el desarrollo de la vida embrionaria; lo que explicaría en diferentes formas su relación con anomalías congénitas únicas o múltiples. En especial, algunos estudios han propuesto la asociación, aunque controversial, variable y compleja, de las deleciones 10q23 que comprometen puntualmente los genes BMPR1A y PTEN con la poliposis juvenil infantil y el consecuente riesgo de cáncer de colon^13,14,15.

El pronóstico de esta duplicación será entonces determinado por el número, localización y severidad de las alteraciones genéticas identificadas^1-3. El amplio y complejo espectro de las anomalías que involucra este síndrome, lo hace diagnóstico diferencial de muchas otras cromosomopatías con características similares^1,2. Presentamos el primer caso reportado de esta cromosomopatía (duplicación 10q23q24) en Colombia, dado que se trata de una patología poco común que representa un reto diagnóstico en el ámbito clínico.

Reporte del caso

Se presenta el caso de una paciente de 8 días de vida, fruto de segunda gestación de madre de 18 años, sin antecedentes maternos de abortos, embarazo a término de 40 semanas, inicio tardío de controles prenatales, 6 en Venezuela, se desconoce consumo de ácido fólico durante gestación, niega exposición a medicamentos y otros teratógenos, niega enfermedades agudas. Parto vaginal con circular de cordón laxa, periodo expulsivo de 5 minutos, sin complicaciones, APGAR 8-9-10 y adaptación neonatal espontánea. En la cual al examen físico se describieron múltiples malformaciones craneofaciales.

Es remitida al Hospital Universitario San Ignacio para valoración multidisciplinaria; al examen físico de ingreso sin alteraciones en los signos vitales y con evidencia de múltiples anomalías craneofaciales dadas por: estrechamiento biparietal, fontanela anterior amplia, diástasis de suturas, cabalgamiento parcial de sutura coronal, frente estrecha en pendiente, pico de viuda, fisuras oblicuas dirigidas hacia arriba, puente nasal deprimido, queilopalatosquisis bilateral, hipertelorismo, pabellones auriculares normoimplantados con sobre plegamiento del hélix, microtia grado 1 bilateral (Figura 1), clinodactilia del quinto dedo de ambas manos, clinodactilia del cuarto artejo de forma bilateral e hipertrofia de labios menores.

Fuente:

Figura 1 Malformaciones craneofaciales: frente estrecha, asimétrica y en pendiente, pico de viuda, fisuras palpebrales oblicuas de orientación superior, puente nasal ancho y deprimido, hipertelorismo y queilopalatosquisis bilateral.  

Ante la evidencia de estas anomalías de la línea media, se solicitó ecocardiograma que reportó ausencia de alteraciones estructurales, sin signos de hipertensión pulmonar, adecuada función biventricular e insuficiencia tricúspidea ligera; por otro lado, la resonancia magnética (RM) cerebral evidenció pequeños quistes connatales adyacentes a las astas frontales de los ventrículos laterales, aparente malrotación de ambos hipocampos (Figura 2), hipertelorismo y queilopalatosquisis bilateral. Fue valorada por el servicio de neurología pediátrica y, ante los hallazgos en neuroimagen y examen físico neurológico dentro de la normalidad, se indicó que la paciente requeriría de vigilancia estricta en el proceso de aprendizaje. Se explicó a la madre que su condición anatómica podría afectar los procesos de alimentación y lenguaje, haciendo necesario el seguimiento estrecho.

Fuente:

Figura 2 Resonancia magnética de cerebro. Secuencias T2, coronal. Dos áreas quísticas adyacentes a los márgenes supero laterales de las astas frontales de ambos ventrículos laterales (flechas gruesas). Orientación vertical anormal del cuerpo del hipocampo y del surco colateral de forma bilateral, como hallazgos de malrotación hipocampal (flechas delgadas). 

El servicio de genética médica solicitó cariotipo de Bandeo G, reporte con resolución 500 tipo de bandeo: G y Q como parte de estudio diagnóstico, Teniendo en cuenta los hallazgos fenotípicos, fue descrito como duplicación en el brazo largo del cromosoma 10 que compromete q23q24. Además, se estimó pertinente realizar asesoría genética y estudio citogenético a los padres.

Durante su estancia en la unidad de recién nacidos del Hospital Universitario San Ignacio, por evidencia de sintomatología gastrointestinal dado por episodios de regurgitación y dificultad para la succión se complementaron estudios con videocinedeglucion que reporto alteración de la fase faríngea por episodio de broncoaspiración. Con base en lo anterior se realizó gastrostomía para garantizar una vía alterna segura de alimentación. Se realizó polisomnograma basal pediátrico y capnografía en donde se reportó síndrome de apnea hipoapnea obstructiva de sueño con componente central presentando hipoventilación alveolar.

A pesar de garantizar la vía alterna de alimentación la paciente cursó con neumonía aspirativa que requirió antibiótico endovenoso de amplio espectro piperacilina tazobactam durante 7 días y aumento de oxígeno suplementario durante la resolución del cuadro agudo, con posterior mejoría y adecuada evolución clínica logrando descenso en el requerimiento de oxígeno, sin lograr su retiro definitivo. Finalmente, se dio egreso con controles ambulatorios por los servicios de otorrinolaringología, neurología, genética, neurocirugía, cirugía plástica y maxilofacial para tratamiento integral.

Discusión

El 50% de los pacientes con anomalías congénitas menores, o con dos o más anomalías congénitas mayores tendrán alguna alteración genética, siendo las más frecuentes, las cromosomopatías tanto numéricas como estructurales no balanceadas, por lo tanto, siempre se deben sospechar defectos genéticos mayores en los pacientes que se presenten con anormalidades múltiples como las descritas^7,16. A través de la clínica y de los fenotipos específicos se ha logrado diferenciar la trisomía distal 10q de otras formas de duplicación y microdeleción intersticial del brazo largo del cromosoma 10^16-18 y a su vez, la rara presentación de una inserción intracromosómica como posible causa¹⁹. Las anomalías cromosómicas que presentan un fenotipo inconsistente o no predecible suelen ser un reto para el médico tratante y dependen en una gran proporción del desequilibrio del material genético⁷.

Se describen un espectro de anomalías craneofaciales en la literatura con relación a esta cromosomopatía; asimetría facial, puente nasal plano, hipertelorismo, microftalmia, estrabismo, pliegues epicanticos, ptosis palpebral, pterigión coli, blefarofimosis y micrognatia, al igual que alteraciones estructurales a nivel del sistema nervioso central demostradas por RM tales como atrofia cerebral ^3-5. Por otro lado, existen reportes en los cuales se ha establecido la asociación con la presencia de neumonía y otras complicaciones pulmonares⁶. Se describe en la literatura el caso de un paciente con una trisomía del tercio distal del brazo largo del cromosoma 10 (q24-26), quien durante sus primeros dos años de vida presento episodios respiratorios recurrentes asociado a consolidación del lóbulo superior⁶. Igualmente, por la correlación con cardiopatías congénitas^3,6, solicitamos un ecocardiograma sin hallazgos relevantes. Esto indica que a pesar de encontrarse reportes de casos de trisomía distal 10q asociados con anomalías congénitas cardiacas como ausencia de venas pulmonares y presencia de falla cardiaca asociada⁶ y, malformaciones renales como atrofia renal bilateral con enfermedad renal crónica y quiste renal unilateral⁵, su presencia no es imperativa.

En los estudios que agruparon los casos conocidos para la fecha ^1,3,4,13, se encontró que todos tuvieron algún tipo de malformación congénita, y de igual manera, el retraso psicomotor clínicamente reconocible durante la infancia junto con ciertas dificultades cognitivas y alteraciones del comportamiento, incluidas características de trastornos del espectro autista²⁰ y patologías psiquiátricas como el trastorno afectivo bipolar²¹ y la esquizofrenia^22-24, fueron rasgos característicos presentes en la mayoría de ellos, lo que permite establecer una guía anticipatoria de seguimiento. En este sentido y teniendo en cuenta la edad de la paciente al momento del diagnóstico, se informó a la madre sobre la necesidad de realizar seguimiento multidisciplinario estrecho, con el fin de identificar tempranamente complicaciones asociadas en los casos descritos previamente^1,3,4,13, por lo anterior, es de extrema importancia el advertir sobre como su condición anatómica puede afectar los procesos de alimentación y lenguaje y, por otro lado, el significado que trae el vigilar rigurosamente su desarrollo neurocognitivo, psicomotor y su proceso de aprendizaje^{13,21,22,23,24}, que justifican la imperiosa necesidad de requerir un proceso continuo de rehabilitación multidisciplinaria ambulatoria.

Conclusiones

Teniendo en cuenta la experiencia clínica adquirida con la paciente en mención y la revisión de la literatura, a pesar de los escasos casos reportados, se señala que los pacientes con trisomía 10q23q24 se caracterizan por un amplio espectro fenotípico, que aumenta la complejidad diagnóstica y de seguimiento. Pese a que las anomalías renales, cardiovasculares, faciales y craneales como blefarofimosis y microftalmía suelen ser bien descritas^1-6,13, pueden no estar presentes, como ocurrió en este reporte de caso, donde el dismorfismo junto con las alteraciones estructurales del sistema nervioso central fueron los hallazgos característicos.