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Iatreia

Print version ISSN 0121-0793

Iatreia vol.19 no.3 Medellín July/Sept. 2006

 

ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN

La primaquina tiene alta eficacia en la quimioprofilaxis primaria simple antipalúdica. Metanálisis

High efficacy of primary chemoprophylaxis with primaquine. metanalysis

 

Jaime Carmona-Fonseca1

1. Grupo Malaria-Universidad de Antioquia. http://medicina.udea.edu.co/Investigacion/Grupos/malaria/index.htm. Calle 62 Nº 52-59, laboratorio 610. Medellín (Colombia); Telefax: 210 64 87 E-mail: jaimecarmonaf@hotmail.com

Recibido: 06 de junio de 2006

Aceptado: 04 de agosto de 2006

 


RESUMEN

PROBLEMA: existen informes sobre la capacidad quimioprofiláctica primaria (QP1) antipalúdica de la primaquina (PQ) en humanos, pero no conocemos ningún metanálisis sobre el tema.

PREGUNTAS: ¿Es eficaz la primaquina para prevenir el paludismo en seres humanos? ¿Depende esa eficacia del lugar, la edad de las personas y de la especie de Plasmodium ?

METODOLOGÍA : se aplicaron procedimientos recomendados para metanálisis.

RESULTADOS : se incluyeron 4 estudios experimentales de laboratorio (EEL) y 7 estudios clínicos controlados (ECC). Según los EEL, para adultos, la dosis de primaquina apropiada en QP1 es 30 mg/d, tomados desde el día previo a la exposición. Los ECC mostraron protección de 93% entre quienes recibieron primaquina y de 45% entre quienes no la recibieron (p = 0,0000000).

CONCLUSIONES : la QP 1 con primaquina es altamente eficaz en adultos y niños, es igual frente a Plasmodium falciparum y P. vivax y debe adoptarse como alternativa válida. Faltan evaluaciones sobre la seguridad y la toxicidad en niños.

PALABRAS CLAVE: FALCIPARUM, MALARIA, METANÁLISIS, PALUDISMO, PLASMODIUM, PRIMAQUINA, PROFILAXIS PRIMARIA, VIVAX


SUMMARY

BACKGROUND : There are many reportss about primaquine as primary chemoprophylactic (1-CP) in humans, but we do not know of any metaanalysis about this subject.

SPECIFIC QUESTIONS : Is primaquine effective to prevent malaria in humans? Does primaquine efficacy to prevent malaria depend on the place, the age of patients, or the Plasmodium species?

METHODOLOGY : Procedures recommended for metanalysis were applied.

RESULTS : Four laboratory experimental studies (LES) in humans and seven clinical controlled studies (CCS) were included. According to LES the adequate primaquine dose as 1-CP for adults is 30 mg/day from the day before exposition and during the time of exposition. According to CCS protection was 93% in people that received primaquine and 45% in those who did not receive it (p = 0.0000000).

CONCLUSIONS : Primaquine is highly effective for 1- CP of malaria, its efficacy is similar against both P. falciparum and P. vivax, it protects adults as well as children and 1-CP with primaquine must be adopted as a valid alternative. Field studies are necessary in order to know the security and toxicity in children younger than eight years.

KEY WORDS: FALCIPARUM, MALARIA, META-ANALYSIS, PALUDISM, PLASMODIUM, PRIMAQUINE, PRIMARY PROPHYLAXIS, VIVAX


INTRODUCCIÓN

LA PREVENCIÓN PRIMARIA (PP) tiene por objetivo reducir o eliminar la incidencia de la infección o enfermedad mediante la acción sobre personas sanas o con alteraciones precursoras. 1 La PP antimalárica tiene entre sus alternativas el uso de medicamentos – por eso se la llama quimioprofilaxis (QP)– dados a sujetos que se exponen al riego palúdico o que han sido infectados (inoculados con esporozoítos) pero no tienen manifestaciones clínicas. Se usan drogas con actividad sobre los esporozoítos hemocirculantes o que llegan al hígado, o sobre los trofozoítos que se desarrollan en este órgano, o sobre los merozoítos que salen de él. Esta QP se denomina también prevención causal, porque se ataca la forma causal primaria de la malaria (los esporozoítos) o la forma cuasicausal de la enfermedad (formas asexuales hepáticas). Esta QP primaria (QP1) es prevención primaria, en el sentido de Jenicek y Cléroux. 1

La QP 1 se divide, en este escrito, en simple y doble. La QP1 simple consiste en la prevención, mediante medicamentos, de la infección malárica en sujetos expuestos al riesgo palúdico o que recientemente la han adquirido. Se usan drogas con actividad contra esporozoítos, contra formas asexuales hepáticas o contra ambos. La QP1 doble consiste en dar drogas contra gametocitos para eliminarlos y evitar que se transmitan al vector o para evitar que sean infecciosos para el anofelino. Esta QP1 doble se aplica a personas con malaria e implica el corte de la cadena de transmisión y podría considerarse que es prevención secundaria, pero, debido a que los gametocitos no producen enfermedad en el hospedero que los tiene, se prefiere tratarla como QP1 porque se piensa más en la importancia de romper la cadena de transmisión e impedir que otros hospederos se infecten, lo cual es prevención primaria. Esta acomodación descrita está de acuerdo con el enfoque de Jenicek y Cléroux sobre prevención primaria y, en consecuencia, no parece arbitraria, pues la supresión de gametocitos apunta a reducir la incidencia de la enfermedad, que es el meollo del concepto de prevalencia primaria.

La QP 1 aquí definida no es sinónimo de lo que algunos llaman 'profilaxis terminal' o 'profilaxis posexposición', para describir el suministro de medicamentos antimaláricos a personas que han estado expuestas a paludismo, no han presentado manifestaciones clínicas de la enfermedad y, tan pronto dejan de estar en riesgo (salen de la zona endémica), empiezan a recibir la QP.

Entre las 8-aminoquinolinas (8-AQ), la primaquina (PQ) es la única de uso clínico rutinario, además de que tiene poca pero real acción sobre formas asexuales eritrocitarias y hay sinergismo entre ella y la cloroquina (CQ) o la quinina para prevenir recaídas.

En 2001, la Armada de los Estados Unidos de América y el Walter Reed Army Institute of Research (que en 1988 desarrollaron la mefloquina –WR 149240– y la halofantrina –WR 171669–) trabajaban, con los laboratorios SmithKline Beecham, en la creación de la tafenoquina –WR 238605–, la asociación atovacuona-proguanil AVPG (Malarone®) y otros medicamentos;2 se ha avanzado mucho en el estudio de la tafenoquina para QP1 antimalárica 3 y en el de AV-PG. 4 En marzo de 2005 se anotó que recientemente se habían alcanzado opciones mejores para prevenir la malaria en los viajeros y que la adición de AV-PG para tal objetivo y la recomendación de la PQ para QP1 habían sido avances significativos. 3 En diciembre de 2005 se afirmó que AV-PG era un promisorio antimalárico contra P. falciparum 4 y ya fue licenciado como Malarone ®.

Las 8-AQ, concretamente la PQ, tienen amplio espectro de acción antiplasmodial, 5,6 tanto esporonticida como, sobre todo, gametocitocida y contra las formas asexuales hepáticas activas (trofozoítos) y latentes (hipnozoítos). 5,6 La actividad esporonticida, aunque todavía controvertida, parece ser clara y potente 7-13 y algo similar sucede con la gametocitocida. 13-16

QUIMIOPROFILAXIS CAUSAL O PRIMARIA SIMPLE FRENTE AL PALUDISMO

SE ACTÚA SOBRE ESPOROZOÍTOS o sobre la primera generación de formas asexuales hepáticas. Esta QP1 se aplica en sujetos sin malaria pero real o potencialmente expuestos a picadura de anofelinos, sobre todo en personas no inmunes que residen fuera de zonas endémicas y viajan a ellas ocasional o frecuentemente. Los medicamentos adecuados para la QP1 simple son las 8-AQ, que tienen el mayor efecto (tres cruces) sobre los esporozoítos, tanto de P. vivax como de P. falciparum. Una acción igual a la anterior la posee la quinina, mientras que las 4-AQ y las diaminopirimidinas tienen efectos nulo y de una cruz, respectivamente, sobre los esporozoítos de ambas especies. 6 A pesar de lo anterior, la CQ es la droga recomendada 13,17,18 para la QP de cualquiera de las cuatro especies de Plasmodium, aunque tiene escaso efecto sobre los esporozoítos, mientras la PQ no aparece recomendada. 13,17,18 Realmente lo que se hace al dar CQ no es QP1 (acción sobre esporozoítos y formas asexuales hepáticas), sino acción sobre la primera generación de formas asexuales circulantes (eritrocitarias). Cabe recordar que es creciente la resistencia de P. falciparum a CQ, inclusive en Colombia. 19-21

La PQ está contraindicada en personas con deficiencia de glucosa 6 fosfato-deshidrogenasa (G6FD) y en gestantes. 13,18 Cuando se trata de áreas donde P. falciparum tiene resistencia a CQ, hay alternativas como mefloquina, doxiciclina, atovacuona-proguanil (Malarone ®) 17,18 o, menos comúnmente, PQ o proguanil.

FALLA TERAPÉUTICA Y RESISTENCIA A LA PRIMAQUINA

LAS DEFINICIONES DE 'resistencia al antimalárico por parte de Plasmodium' , específicamente P. falciparum, y de 'falla terapéutica del tratamiento antimalárico' están formuladas a partir de la respuesta observada a los medicamentos supresitos (esquizonticidas circulantes), como CQ, mefloquina o sulfadoxina-pirimetamina, pero no a partir de drogas como las 8-AQ, específicamente la PQ.22 Los largos períodos de tratamiento y seguimiento con PQ no son apropiados para evaluar la efectividad de la droga para prevenir las recaídas. 23

Hace al menos un decenio se considera que existe la llamada 'resistencia a la PQ' (r-PQ) en varias áreas geográficas, sobre todo en el sureste de Asia y el Pacífico Sur, donde suceden las recaídas precoces y frecuentes de malaria por P. vivax . La ocurrencia de recaídas verdaderas (no reinfecciones) después del tratamiento de la malaria P. vivax con PQ se toma como el indicador más confiable de r-PQ; sin embargo, hay pocas pruebas de que exista. 24-27

En abril de 2005 Baird afirmó que la 'resistencia (a la PQ) no está completamente entendida (...). La falta de pruebas de la resistencia a PQ por parte de los estadios hepáticos probablemente refleja la pesada carga de la prueba más que la ausencia de resistencia' 28,29 (traducción libre nuestra).

Los clones de P. vivax difieren en su sensibilidad intrínseca a las 8-AQ. 30-32 Aunque se dice que el aumento de la resistencia a la PQ por parte de este parásito refleja su resistencia no conocida a CQ, actualmente se considera que la recurrencia de la parasitemia P. vivax después de 28 días de iniciado el tratamiento antipalúdico representa falla de la PQ más que de la CQ (para establecer esta última hay criterios definidos). 32 En seres humanos y en animales, las dosis subterapéuticas de PQ en las infecciones por P. vivax producen resistencia únicamente de los estadios eritrocitarios. 29

En 2003 se revisó la validez interna de los ensayos terapéuticos antimaláricos que tratan de la emergencia de resistencia in vivo (falla terapéutica) por parte de P. vivax a las dosis estándar de PQ; los autores concluyen que fueron pocos los estudios que atendieron la necesidad de controlar los determinantes externos de la falla terapéutica o que se preocuparan de comparar los resultados hallados con las tasas de curación históricamente observadas en una región determinada; recomiendan darle un mayor énfasis a la validez interna y a las limitaciones de los estudios de esta naturaleza. 33

Es indispensable tener en cuenta que la respuesta terapéutica a la CQ, cuando se usa junto con PQ, es difícil de interpretar:

• La resistencia no conocida a la CQ puede crear la falsa conclusión de que la PQ es ineficaz.

• Los niveles de CQ efectivos estándar (>100 ng/ml 1 ) persisten en la sangre por un mes y suprimen las recaídas a pesar de la ineficacia de la PQ, llevando a la falsa conclusión de que la PQ es eficaz.34

Se sabe que la PQ es un potente agente de sinergia de la actividad de la CQ contra P. falciparum cloroquino-resistente 35 y no puede descartarse que lo mismo suceda con P. vivax. Las interacciones entre esquizonticidas sanguíneos y PQ para eliminar las formas asexuales hepáticas pueden confundir la interpretación del desenlace de la terapia con PQ, pues hay sinergismo entre CQ o quinina con PQ para prevenir las recaídas de P. vivax. 36,37 En áreas con resistencia a la CQ es difícil distinguir entre recrudescencia y recaída después del tratamiento con CQ o CQ+PQ.

OBJETIVO DE LA REVISIÓN

EJECUTAR UN METANÁLISIS sobre la utilidad de la PQ para prevenir la infección plasmodial, teniendo en cuenta la dosis requerida, el tiempo de administración según el momento de exposición, la protección frente a P. falciparum y a P. vivax, el tiempo de uso de la QP1, la influencia de la edad de las personas en la protección, las variaciones geográficas de la protección, la toxicidad asociada, todo ello en función de los estudios experimentales de laboratorio, en seres humanos, y de los estudios clínicos controlados (estudios epidemiológicos de campo).

METODOLOGÍA DEL METANÁLISIS

Diseño del estudio

Se aplicó la metodología sugerida para la revisión sistemática y el metanálisis. 38-46

Preguntas específicas: ¿ La PQ es eficaz para prevenir el paludismo? ¿La eficacia de la PQ para prevenir el paludismo depende del lugar donde se usa, de la edad de las personas o de la especie de Plasmodium ?

'Tratamiento': la PQ dada por vía oral en cualquier dosis (mg/kg) y esquema (dosis y tiempo de aplicación).

'Efecto' o 'punto final': la aparición de infección palúdica, definida por la presencia de Plasmodium, de cualquier especie entre las cuatro que afectan a los seres humanos, acompañada o no de manifestaciones clínicas. El diagnóstico parasitario debió hacerse con gota gruesa (examen microscópico de un extendido de sangre periférica) o con reacción en cadena de la polimerasa (PCR), sin importar la magnitud (densidad) parasitaria.

Fuentes de información y palabras claves

Se buscó información en las bases de literatura médica Lilacs[ 1], Scielo[ 2], PubMed (Medline)[ 3], Cochrane[ 4] y Embase[ 5]. También se buscó la información disponible en revistas encontradas en sitios de Internet, como 'Free Medical Journals'[ 6] e 'Intermedicina'[ 7].

Los datos se sumaron a los hallados en las bibliotecas de Medicina y Salud Pública de la Universidad de Antioquia. Se puso especial empeño en hallar literatura colombiana y latinoamericana sobre el tema. Se hizo búsqueda de información hasta el 31 de diciembre de 2005.

Para la búsqueda en las bases de literatura referidas se hizo uso de la palabra clave 'primaquina' (primaquine) , sola o combinada con 'prevención' (prevention) , 'profilaxis' (prophylaxis) , 'prevención primaria' (primary prevention) , 'esporozoíto' (esporozoite) , 'gametocito' (gametocyte), 'resistencia' (resistance) , 'actividad' (activity) , 'metanálisis', 'metaanálisis' (metanalysis) , 'metaanálisis' (meta-analysis) y 'revisión' (review, overview) , así como la expresión 'transmissionblocking activity' , asociada a 'primaquine'.

Idiomas, tipo de estudios

La búsqueda se limitó a los artículos completos en español, portugués, francés e inglés, de cualquier fecha. Se buscaron informes con diseño descriptivo, con diseño experimental de laboratorio con seres humanos (tratar uno o varios grupos de personas con PQ y evaluar la frecuencia de infecciones, con cualquier tiempo de seguimiento) o con diseño de estudio clínico controlado (ECC) (tratar al menos dos grupos de personas, mínimo uno con PQ, y evaluar en condiciones de campo (en área endémica con transmisión activa) la frecuencia de infecciones, con cualquier tiempo de seguimiento y cualquier dosis de PQ). Se excluyeron escritos sobre 'presentación de caso'. Se buscaron trabajos con niños o con adultos, con hombres o mujeres. No se buscó información con los autores de los artículos.

Criterios de inclusión/exclusión de los artículos; búsqueda y evaluación de los informes

a) Informar con precisión cuál o cuáles grupos de tratamiento usó; b) indicar el tamaño de cada grupo; c) indicar precisamente la dosis de PQ aplicada; d) usar una dosis específica mínima de PQ de 30 mg/d o de 30 mg cada dos días, en adultos, o de 0,5-0,6 mg/kg/d o cada dos días en niños; e) indicar el tiempo de seguimiento (no se exigió un tiempo mínimo de seguimiento); f) indicar el número de infecciones en cada grupo o la proporción de protección en cada uno; g) indicar con claridad y precisión si los sujetos estuvieron en área de transmisión malárica luego de recibir el tratamiento preventivo; g) manifestar explícitamente que el diagnóstico de infección palúdica se estableció con gota gruesa o con PCR, con inequívoca indicación de la especie de Plasmodium, sin importar la parasitemia hallada ni la presencia o ausencia de manifestaciones clínicas.

La calidad de los estudios incluidos se evaluó pero no fue criterio para excluirlos; así, por ejemplo, la omisión de los datos sobre pérdidas en el seguimiento para detectar infecciones, no llevó a excluir esos informes; tampoco fueron criterio de exclusión la forma de asignación al grupo de tratamiento (aleatoria, no aleatoria), la deficiencia del análisis estadístico, la magnitud de la eficacia del tratamiento para prevenir la malaria. Todas estas características de los artículos se tuvieron en cuenta para presentar los datos y para analizarlos. La búsqueda de informes, la verificación de los criterios de inclusión y la evaluación de cada artículo fueron ejecutadas directa y exclusivamente por el autor de este trabajo.

Análisis estadístico

Para cada estudio y para el conjunto de ellos se calcularon la razón de apuestas (odds ratio) (RA), el riesgo relativo (RR), el intervalo de confianza del 95% (IC95%) para la RA y el RR. La distribución de frecuencia de la incidencia de malaria entre los expuestos y los no expuestos a PQ se analizó mediante una prueba chi cuadrada (X2) de Mantel-Hanszel (X2 M-H). Siempre se consideró como estadísticamente significativa una probabilidad (p) menor de 0.05, teniendo en cuenta los grados de libertad (gl) asociados.

Para efectuar el metanálisis se usaron los programas 'Comprehensive Meta Analysis' 45 y 'Metaanálisis'. 46

RESULTADOS

NO ENCONTRAMOS REVISIONES SISTEMÁTICAS ni metanálisis sobre el uso de la PQ para QP primaria. En la Colaboración Cochrane hallamos un protocolo (una revisión en desarrollo) sobre el uso de la PQ en prevención secundaria (prevenir las recaídas) en malaria por P. vivax , 47 pero no sobre QP1.

Un artículo de 2003, presentado como 'artículo de revisión', 48 trae abundante información sobre los estudios pioneros de 1950- 1965 realizados en seres humanos en condiciones de laboratorio y sobre algunos de los estudios epidemiológicos de campo, ejecutados después de 1990 y publicados a partir de 1995. En el 'Registro de Ensayos Clínicos Controlados de la Colaboración Cochrane' se hallaron diez ECC con las palabras 'primaquine vivax prophylaxis'. En Lilacs no se halló ningún estudio descriptivo ni ECC sobre QP1 con PQ.

1. Estudios experimentales de laboratorio, con seres humanos

La tabla Nº 1 resume la información pertinente de varios estudios experimentales de laboratorio, con seres humanos, sobre la QP1 (causal) con PQ, 49-52 tanto para malaria por P. vivax 49,51 como por P. falciparum . 50,52 Los estudios tienen grupos pequeños de personas (máximo 10 sujetos) y su objetivo básico es hallar la dosis de PQ y el momento de darla para prevenir la infección.

Malaria por P. vivax : Arnold y asociados, en 1954, 49 plantearon que 30 mg/d de PQ base desde el día anterior a la inoculación con esporozoítos hasta siete días después del reto, tienen eficacia de 100% para evitar la malaria. Según Alving y colaboradores, en 1959, 40 y 60 mg/d de PQ, dados 12 horas antes (12 y 4 horas pre-reto), dan protección de 89%; ninguna otra dosis ni esquema protegió más de 20%. 51 Este trabajo no evaluó la PQ en los días 1 y 2 pos-reto porque ya se conocía la eficacia de la PQ en ellos, con base en la referencia. 49 Powell y Brewer, en 1967, confirmaron los hallazgos de Arnold y quedó claro el poder protector de la PQ en QP1.52

Paludismo por P. falciparum : Arnold y asociados, en 1955, demostraron algo contundente: si los 30 mg de PQ base se dan en las primeras 24 a 72 horas después del inóculo de esporozoítos, hay eficacia de 100%, 50 pues las formas asexuales hepáticas que en ese momento existen son susceptibles, mientras que las posteriores no lo son.

Conclusiones: 1) Para adultos, 30 mg/d de PQ aplicados desde el día de exposición son adecuados para prevenir la infección por P. falciparum o por P. vivax, aunque es más seguro tomarlos desde el día anterior; 2) hay protección total si los 30 mg/d se empiezan a más tardar el día 3 pos-reto (tabla Nº 2).

2. Estudios experimentales de campo (estudios clínicos controlados), con humanos

La segunda fase de estudios sobre la eficacia de la PQ en QP1, adelantada entre 1995 y el presente, despejó toda duda. La componen siete estudios clínicos controlados, publicados entre 1995 y 2001, donde grupos relativamente grandes, en diversos lugares y ambientes ecoepidemiológicos, se expusieron a las condiciones cotidianas de riesgo malárico (tabla Nº 3). 53-59 En seis de los trabajos se usó PQ como único agente de QP1, y en otro 57 se usó asociada a CQ, con un grupo control que tomó placebo.

En general, se dieron 30 mg/d de PQ; y como esquizonticida sanguíneo recibieron CQ y, con mucha menor frecuencia, mefloquina, doxiciclina o placebo. Las personas recibieron la QP1 por 2 a 50 semanas (mediana: 16). La protección fue 93% entre quienes recibieron PQ (498/542) y 45% entre quienes no recibieron PQ (241/464) (X 2M-H=X2 Mantel-Haenszel= 204,36; gl=1 ; p= 0,0000000). En resumen, encontraron que:

a) adultos: 30 mg/d o cada dos días protegen al 89-98%;

b) niños kenianos (9-14 años): 15 mg/d protegen al 75%, pero no los protegen cuando se dan cada 2 días;

c) niños kenianos: 15 mg/d durante 11 semanas previnieron las infecciones palúdicas sintomáticas y asintomáticas;

d) frente a ambas especies la protección es similar;

e) adultos: 30 mg/d por 50 semanas no generaron efectos tóxicos graves.

El metanálisis de los datos de los estudios permite decir (tabla 3):

1) En los siete estudios, el RR es significativo (siempre RR > 1,000 y p = 0,000).

2) El RR osciló entre 1,327 y 2,179 en los siete estudios. El RR combinado en los siete trabajos fue de 1,808 (p = 0,000) con el modelo de efectos fijos, y de 1,880 (p = 0,000) con el modelo efectos aleatorios.

3) La heterogeneidad en el efecto protector de la PQ frente a la infección palúdica es poca en los siete estudios, aunque es claro que el trabajo en los niños se comporta algo diferente.

¿Cuál es el efecto protector de la QP1 con PQ sola frente a la QP1 con PQ combinada con CQ u otro antimalárico (mefloquina, doxiciclina)? La comparación de un estudio que usó PQ+CQ con los seis que usaron sólo PQ permite decir que la protección antimalárica dada es similar en los dos grupos (tabla Nº 4): el estudio con PQ+CQ 57 se comporta igual a los otros cinco en adultos y los RR de los dos estudios colombianos (uno PQ vs. placebo y otro PQ+CQ vs. placebo) son muy similares: 1,608 para PQ vs. placebo y 2,077 para el segundo.

Ese efecto protector de la PQ asociada a CQ se ajusta completamente al mostrado por los otros estudios, lo que indica que la adición de CQ no aumenta la protección ofrecida por la PQ, razón por la cual nos parece adecuado incluirlo en esta revisión. Lo anterior permite decir que la adición de CQ a la PQ no aumenta el efecto profiláctico de esta última, contrario a lo que sucede con las recaídas, donde la combinación CQ y PQ es superior al uso de CQ sola para evitarlas.

Adicionalmente se anota que la protección dada por la CQ sola es 44-47% (dos estudios en Irian Jaya, Indonesia 53,54 ) y por mefloquina o doxiciclina es 48% (estudio con israelíes que fueron a Etiopía 58 ). La protección dada por los esquizonticidas sanguíneos es menos de la mitad de la producida por la PQ (93%).

La 'edad' (adultos vs. niños) no afecta en esencia la capacidad protectora de la PQ, pues aunque el RR en adultos (seis estudios) es 1,60 (modelo de efectos fijos) y en niños (un estudio) es 51,97, ambas medidas son estadísticamente significativas. Ese elevado valor del RR en los niños se debe a que, entre aquellos 34 que no usaron PQ, la incidencia de malaria fue 100%.

La variable 'lugar' no modifica el efecto protector de la PQ. En efecto, en África el RR es 2,78 (modelo: efectos fijos), en Colombia es 1,80 y en Irian Jaya es 1,59, siempre significativa (mínimo p < 0,000).

DISCUSIÓN

LOS ECC DEMOSTRARON EFICACIA PROTECTORA de la PQ de 85 a 95%, tanto para P. falciparum como para P. vivax. Esta utilidad se hace más fuerte al considerar que la CQ presenta, en muchos y crecientes lugares, una elevada proporción de falla terapéutica y de resistencia por parte de P. falciparum, lo que la torna inútil para la QP palúdica. Una ventaja comparativa importante de la PQ frente a CQ, mefloquina, tafenoquina y otros antimaláricos radica en que no requiere dosis de carga para lograr niveles protectores ni ser administrada por mucho tiempo luego de cesar la exposición al riesgo malárico (requerido, esto último, para eliminar los parásitos que emergen tardíamente del hígado).48 Un aspecto adicional para resaltar es la escasa toxicidad imputable a la PQ observada en todos los trabajos analizados. La PQ al parecer no altera clínicamente las funciones hepática, renal, hematológica ni inmunitaria, pero sí causa metahemoglobinemia, inclusive con la dosis usual, que es muy intensa si existe deficiencia de la enzima glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6FD) ligada al cromosoma X.60 A todo lo anterior debe agregarse su bajo costo.

Los efectos adversos son pocos, leves y pasajeros si se cumplen tres requisitos básicos: tener actividad normal de G6FD, no estar en gestación y tomar la droga con un alimento (nunca con el estómago vacío). 48,60 Inclusive en niños menores de ocho años la PQ se usa para tratar la malaria por P. vivax y evitar las recaídas, siendo bien tolerada y segura. 48,60 Si la PQ se toma con un alimento, el dolor epigástrico desaparece, inclusive cuando se ingieren dosis altas. 60,61

Conviene recordar que el metabolismo de la PQ no está completamente conocido, 14,48,60 igual que las interacciones farmacocinéticas. 60,62 Casi todos los antimaláricos son biotransformados por enzimas del complejo citocromo P450 (PQ por 1A2 y 2D6). 60,63,64

Declaración de conflictos

El autor: a) no ha tenido ni tiene vínculo o conflicto alguno con empresas productoras o comercializadoras de PQ o de medicamentos antimaláricos; b) esta revisión fue realizada como parte de su trabajo investigativo y fue financiada por la Universidad de Antioquia.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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[ 2] Scielo Scientific Electronic Library Online http://www.scielo.org/index.php?lang=en. También se revisaron: SciELO Public Health http://www.scielosp.org, SciELO Colombia http://scielo-co.bvs.br/scielo.php, SciELO Brasil http://www.scielo.br/

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