Introducción

La poliarteritis nodosa (PAN) es una vasculitis sistémica que afecta, principalmente, a los vasos de mediano calibre. Su incidencia aproximada es hasta de 1,6 casos por un millón de habitantes, con una prevalencia de 31 por millón (¹). Aunque hay escasos datos sobre la epidemiología de esta enfermedad en la población pediátrica, en un estudio realizado en Suecia se encontró una incidencia de 0,7 por millón de niños/año (²). En algunas series es reconocida como la tercera vasculitis más frecuente en la edad pediátrica después de la vasculitis IgA y la Enfermedad de Kawasaki (³), mientras que otra la ubica en cuarto lugar después de las vasculitis asociadas con ANCA (²). Esta enfermedad se describe con menor frecuencia en los niños en comparación con la población adulta, debido, entre otros, a la vacunación contra la hepatitis B (⁴). Adicionalmente, en los últimos años, los avances en la genética y la biología molecular han permitido la distinción de esta enfermedad de algunas vasculitis secundarias y trastornos monogénicos similares (⁵). En cuanto al rango etario, esta afecta más a los niños de 9 +/- 3,6 años, indiferentemente del sexo (⁶).

La presentación clínica de esta enfermedad es variable debido a la ubicuidad de los vasos sanguíneos potencialmente afectados (⁷). En los niños la enfermedad se expresa principalmente por afección cutánea, osteomuscular, gastrointestinal y renal (⁸). Desde las primeras descripciones de los casos, se identificó lo que se consideró una “forma más limitada y benigna” de la enfermedad (⁹), con manifestaciones cutáneas asociadas a fiebre, neuropatía y hallazgos músculo-esqueléticos; en contraposición con la forma sistémica, de peor pronóstico, en la cual pueden encontrarse adicionalmente manifestaciones gastrointestinales, renales, cardíacas, de sistema nervioso central, entre otras.

Esta forma “más limitada”, conocida como PAN cutánea (PANC), ha sido objeto de una interesante polémica que pudiera resumirse en dos posturas: los autores que consideran que la PANC corresponde con un estadio de la forma sistémica, y los que señalan que se trata de una enfermedad vascular diferente: “con un curso crónico, prolongado y benigno que no compromete nunca de forma grave la vida del paciente” (¹⁰).

No existen estudios específicos sobre la PAN pediátrica en nuestro medio. El presente es un estudio descriptivo cuyo objetivo principal es caracterizar a los pacientes menores de 18 años con poliarteritis nodosa (PANC y PAN sistémica: PANS), atendidos en dos centros hospitalarios de cuarto nivel de Medellín entre el 2010 y 2019.

Pacientes y métodos

Estudio descriptivo retrospectivo llevado a cabo en dos hospitales de alta complejidad de Medellín. Se considera una investigación sin riesgo según el artículo 11, capitulo 1, título II, Resolución 8430 de 1993 del Ministerio de Salud de nuestro país, dado su carácter descriptivo y la fuente de información secundaria. Se sometió el proyecto a evaluación por los comités de ética e investigación de ambas instituciones, estas lo aprobaron y avalaron en el primer semestre del 2018.

Se incluyeron pacientes menores de 18 años atendidos entre enero del 2010 y diciembre del 2019 con diagnóstico de PANS, acorde con los criterios de clasificación EULAR/PRINTO/PreS conocidos como los criterios de Ankara 2008 (¹¹) y, PANC conforme con la definición empírica EULAR/PreS (¹²). En relación con la definición de PANC, no se consideró que la presencia de la neuropatía periférica en la zona de la piel afectada excluyera a los pacientes de esta categoría, acorde con lo reportado en otros trabajos (¹³). Se excluyeron individuos con infecciones coexistentes y aquellos con historia clínica incompleta.

Se revisaron las historias clínicas con énfasis en las variables demográficas, clínicas, ayudas diagnósticas y tratamiento. Se recopiló, además, información relacionada con las manifestaciones clínicas y el estado de vacunación. Se compilaron resultados de exámenes de laboratorio como hemograma, proteína C reactiva (PCR), eritrosedimentación (VSG), función renal, creatina fosfoquinasa, citoquímico de orina, proteínas en orina de 24 horas, perfil de marcadores serológicos de hepatitis B, VIH (ELISA), ANCA (medidos por inmunofluorescencia y/o ELISA) y crioglobulinas. Se solicitaron y revisaron los informes de las biopsias. Se registró el informe de los estudios imagenológicos, como angiografía por catéter, por tomografía o por resonancia. Se calculó el puntaje de actividad de la vasculitis pediátrica (PVAS), que es una modificación del puntaje de Birmingham de actividad de las vasculitis sistémicas (BVASv.3) (¹⁴). Los datos extraídos fueron recopilados en una base de datos elaborada y ajustada por el Grupo de Vasculitis de la Universidad de Antioquia. Las variables cuantitativas se expresaron como medianas; las cualitativas como porcentajes (¹⁵). La información se analizó mediante el paquete estadístico PASW Statistics, versión 18 (¹⁶). El protocolo fue avalado por los comités de ética e investigación de ambas instituciones participantes en el primer semestre del 2018.

Resultados

Se incluyeron inicialmente 20 pacientes, de estos se excluyó uno con tuberculosis coexistente debido a que se estableció que no se trataba de una vasculitis primaria, sino que existía una relación de causalidad entre la infección y aquella; por lo que, finalmente, se incluyeron 19. En la Tabla 1 se presentan las principales características demográficas y las manifestaciones clínicas más comunes identificadas en toda la cohorte.

Once pacientes fueron de sexo masculino (57,9 %) y 8 de sexo femenino (42,1 %), con una relación varón-mujer de 1,38:1. La mediana de la edad al momento del diagnóstico fue de 10 años (rango de 3-17 años). Diez niños fueron diagnosticados de novo, mientras que 9 presentaron recaída. El período del seguimiento promedio fue de 15 meses (rango de 0-105 meses). Once presentaron PANC (58 %) y 8 PANS (42 %). Toda la población incluida tenía antecedente de vacunación contra la hepatitis B. Las manifestaciones clínicas más comunes fueron los nódulos subcutáneos, fiebre, artralgias y dolor en las pantorrillas. Con respecto a las otras manifestaciones sistémicas, las más frecuentes fueron el dolor abdominal, la hipertensión arterial y el compromiso del sistema nervioso central.

En la Tabla 2 se muestran las características demográficas y manifestaciones constitucionales, cutáneas y osteomusculares, según el tipo de presentación clínica, sistémica o cutánea. En el subgrupo de PANS, el tiempo del seguimiento fue menor en relación con el grupo PANC (12 vs. 17 meses). La pérdida de peso se reportó con mayor frecuencia en los niños con PANS (50 % vs. 36,4 % en el subgrupo PANC), al igual que las artralgias (62,5 % vs. 54,4 % en el subgrupo PANC). En el subgrupo de PANC los pacientes tenían menor edad, fueron más comunes las mialgias generalizadas y la presencia de artritis en comparación con la PANS (Tabla 2). 10 con PANC (90 %) mostraron nódulos subcutáneos en contraposición con el grupo de PANS, donde se reportó en 6 niños (75 %); 5 presentaron púrpura (45,5 %) en contraposición a uno con PANS (12,5 %). Igualmente, 2 pacientes con PANC exhibieron necrosis digital, 2 necrosis lingual y, en 4 se documentaron úlceras, 2 las tenían ubicadas en la región lingual, 1 en las piernas y otro en el paladar y el pene. 3 participantes, todos del grupo de PANC, tuvieron edema en las extremidades.

La mediana de la hemoglobina fue de 11,7 g/dL (rango de 6,7-15,3), de plaquetas 420.000/mm3 (rango de 155.000-913.000) y, de leucocitos 13.000 (rango de 5.300-48.100). La mediana de la proteína C reactiva (PCR) fue de 10,2 mg/dL (rango de 0,33-45,3 mg/dL) y, la de la velocidad de sedimentación globular (VSG) de 74 mm/hora (rango de 15-127 mm/hora). En la Tabla 2 se presentan los valores de las pruebas de laboratorio según el tipo de presentación clínica; las cifras de la hemoglobina fueron más bajas en el grupo de PANS, mientras que en el subgrupo de PANC, el valor de las plaquetas, leucocitos PCR y VSG fueron más altos.

A 15 individuos les solicitaron imágenes diagnósticas (angiografía por catéter, por tomografía o por resonancia). En 8 de ellos los informes fueron reportados dentro de los límites normales. Se identificaron aneurismas en la arteria carótida externa izquierda en uno de los participantes. Otra presentó estenosis del segmento proximal de la arteria vertebral derecha y aneurismas intrahepáticos, intrarrenales y mesentéricos. Una niña cursó con infarto focal del tercio medio del riñón izquierdo. Un niño presentó realce meníngeo difuso, demostrado por resonancia además de miositis en ambas piernas, cintura escapular y perineuritis tibial en la resonancia magnética muscular. En un caso se reportó una fístula arterioportal en el segmento VI del lóbulo hepático derecho. En 16 pacientes se tomó biopsia de piel, en dos biopsia muscular y a uno biopsia de la arteria temporal izquierda. En todos los pacientes el informe de la biopsia fue compatible con PAN.

Con respecto al tratamiento, todos los niños recibieron prednisolona. En el grupo de PANS a 3 pacientes se les administró metotrexato y a otros 3 ciclofosfamida. En el grupo de PANC 6 recibieron metotrexato y uno recibió ciclofosfamida, esta se indicó por el antecedente de múltiples recaídas. Todos mejoraron con el tratamiento y ninguno falleció.

Discusión

La PAN es infrecuente en la población pediátrica. Este estudio mostró que los niños con PAN de Medellín presentaron características clínicas similares a las descritas en otras series. Aunque la PANC suele tener un curso más benigno (¹⁰), se evidenció que en esta descripción los niños con PANC presentaron lesiones graves en la piel y manifestaciones clínicas que los llevaron a requerir de esteroides sistémicos e inmunosupresores adicionales.

La mediana de la edad del momento del diagnóstico de la enfermedad (Tabla 1) coincide con revisiones de la literatura que señalan que se presenta especialmente entre los 9 y 11 años (¹⁷); además, se encontró que fue ligeramente más frecuente en los varones, que se asemeja con otras series de casos publicadas (⁷,⁹). La PANC fue la presentación clínica predominante, esto difiere de los estudios de Jelusic (¹⁸), Falcini (¹⁹) y Ozen (⁶), en los que se documentó con mayor frecuencia la forma sistémica, similar a lo reportado en series de casos de adultos, en quienes priman las manifestaciones neurológicas, gastrointestinales (²⁰) e hipertensión arterial (²¹). Sin embargo, ante las dificultades para la clasificación de los pacientes con PANC, como la falta de consenso sobre su definición y sus características, no se descarta la presencia de un subregistro.

Las manifestaciones clínicas detectadas con mayor frecuencia son similares a las referidas en la literatura. Una serie de casos publicada en 2013, en Londres, en la que se incluyeron 69 niños con PAN, evidenció que las manifestaciones clínicas más frecuentes fueron las lesiones cutáneas (88 %), la fiebre (87 %) y las mialgias (83 %) (⁸). Un estudio de corte transversal realizado en Croacia, cuya población fue de 12 niños con PAN, encontró con mayor frecuencia lesiones cutáneas (90 %) y artralgias/artritis (60 %) (¹⁸). Por otra parte, Falcini y col., en un estudio de cohorte publicado en Italia en el 2014, a partir del seguimiento de 52 pacientes con la condición, documentaron en el 80 % de ellos síntomas constitucionales, músculo-esqueléticos y cutáneos (¹⁹).

Con respecto a las manifestaciones cutáneas, se destaca que 2 niños presentaron necrosis digital, 2 necrosis lingual y 5 cursaron con lesiones ulcerativas, especialmente, en la región lingual y palatina, resaltando que todos los que presentaron necrosis y 4 de los 5 con reporte de úlceras correspondían con PANC; adicionalmente, todos los participantes con PANC de esta investigación requirieron de uso de esteroides sistémicos y, en algunos casos, de inmunosupresión adicional. Los anteriores hallazgos ilustran el espectro de presentación de la PANC que, al menos en esta serie de pacientes, se aleja del concepto de enfermedad benigna. Mondal et al. describieron hallazgos similares a la presente investigación, reportaron 9 pacientes con ulceración y gangrena periférica y 1 con necrosis lingual, pero se trataba de pacientes clasificados como PAN sistémica (²²).

En la serie de Shirai et al. (²³) se compararon las características clínicas de pacientes adultos con PANC “leve”, PANC grave tipo “ulceroso”, PAN grave tipo “neuritis” y PAN sistémica. Encontraron que los pacientes con PAN sistémica presentaban reactantes de fase aguda más elevados, diferente a lo encontrado en esta serie. En la serie multicéntrica de Ozen, previamente citada, se encontró que tanto en el grupo de PAN sistémica como en el de PAN cutánea los síntomas constitucionales, las lesiones cutáneas y la fiebre fueron las manifestaciones más comunes, predominando en el primer grupo los síntomas constitucionales (95 %) y en el segundo las lesiones cutáneas (95 %) (⁶); similar a lo encontrado en el presente estudio, donde si bien la fiebre se presentó en ambos grupos, en el subgrupo PAN sistémica fue más frecuente la pérdida de peso, las cifras de hemoglobina fueron más bajas y el puntaje de PVAS fue más alto, mientras que las diversas manifestaciones cutáneas se describieron más en el en el grupo PANC.

En relación con las manifestaciones extracutáneas, las más frecuentes fueron el dolor abdominal, la hipertensión arterial y afección del sistema nervioso central. Se reportaron, además, 2 pacientes con pericarditis, 2 con derrame pleural y 2 con uveítis. Estos resultados fueron similares a los descritos por Ozen y col. en una serie multicéntrica de 110 pacientes con poliarteritis nodosa juvenil, publicada en el 2004. Específicamente, en el subgrupo de 63 niños con presentación sistémica, en quienes se encontró que el 43 % presentaron hipertensión arterial, una tercera parte compromiso del sistema nervioso central, 11 % enfermedad pulmonar y 14 % afección cardíaca (⁶). Un estudio de cohorte en Italia, mencionado con anterioridad, documentó afección neurológica y renal en un tercio de los pacientes (¹⁹). Con relación a las manifestaciones cardiovasculares, en 1997 se publicó una investigación realizada en un hospital pediátrico de Ankara, con 15 niños con PAN sistémica y en quienes se evidenció el compromiso cardiovascular en el 67 % de ellos. Los hallazgos más comunes fueron reducción del volumen ventricular sistólico izquierdo y regurgitación valvular tricuspídea o mitral. No se documentó isquemia miocárdica en ningún caso y tampoco se estableció correlación entre la enfermedad y los signos encontrados (²⁴).

Sin olvidar que la angiografía es una importante herramienta para el diagnóstico de los pacientes con PAN, existen otros métodos diagnósticos no invasivos que constituyen una excelente alternativa en el estudio de esta vasculitis en la población pediátrica (²⁵). La resonancia posibilitó la detección del realce meníngeo difuso en un paciente, hallazgo identificado en el contexto del compromiso del sistema nervioso central en PAN (²⁶,²⁷). Adicionalmente, se evidenció miositis en los miembros inferiores en 2 pacientes a quienes se realizó RNM muscular. La descripción de hiperintensidades difusas o parcheadas se ha relacionado con la afección muscular en el contexto de esta vasculitis, ocasionalmente, acompañada de periostitis (²⁸).

Los aneurismas intrarrenales son frecuentes en el contexto de PAN. No obstante, en las series pediátricas también se han descrito algunos en la región intrahepática y mesentérica (²⁹), estos hallazgos fueron identificados en un paciente de este estudio. Igualmente, se reportaron cambios vasculares “no aneurismáticos” como la estenosis del segmento proximal de la vertebra e infarto focal del tercio medio del riñón izquierdo. De acuerdo con lo enunciado en la literatura, la identificación de estos hallazgos no aneurismáticos en la angiografía aumenta la sensibilidad para el diagnóstico del 43 al 89 %, aunque disminuye la especificidad del 69 al 50 % según lo encontrado en la serie de Brogan (²⁹).

El estudio histopatológico mostró un excelente rendimiento en esta investigación, siendo sugestivas de vasculitis necrosante todas la biopsias de piel, músculo y nervio que fueron tomadas a los pacientes incluidos; esto es más alto que lo reportado en algunas series (³⁰). En todo caso, es necesario tener presente que los criterios EULAR/PRINTO/PreS (¹¹) fueron utilizados como criterios de inclusión en la presente investigación, pues consideran como necesario la presencia de anormalidades angiográficas o evidencia de vasculitis necrosante en las arterias de mediano o pequeño calibre en el estudio histopatológico.

Se encontró en la biopsia un compromiso de la arteria temporal en uno de los pacientes. En pacientes menores de 50 años la arteritis temporal es extremadamente rara. A diferencia de los individuos mayores, en quienes predomina la arteritis de células gigantes, en los jóvenes se destacan como principales causas la arteritis eosinofílica (conocida como arteritis temporal juvenil), la vasculitis sistémicas (como PAN o granulomatosis eosinofílica con poliangitis) y vasculitis no eosinofílica similar a la arteritis de las células gigantes clásica (³¹). El compromiso de las arterias temporales es inusual en PAN. Bert et al. reportaron un caso de una niña de 9 años con ceguera monocular, arteritis temporal (confirmada por angiografía y biopsia), asociada con aneurismas innumerables mesentéricos y renales, y elevación de reactantes de fase aguda (³²).

En el presente estudio no hubo mortalidad asociada con la enfermedad en consonancia con otros reportes de la literatura; en todo caso, no se descarta que el hallazgo de nula mortalidad se explique a partir del corto tiempo de seguimiento, debido a que en otras investigaciones con seguimientos a más largo plazo se ha encontrado mortalidad entre el 3,8 y el 4,7 % (⁸,¹⁹,³³).

Las limitaciones de este estudio fueron el reducido número de pacientes incluidos, secundario a la baja frecuencia de presentación de la enfermedad. Hubo sesgo de referencia, considerando que se seleccionaron pacientes de centros de cuarto nivel de atención a los cuales no son remitidos pacientes con manifestaciones leves, los cuales son atendidos por instituciones de primer o segundo nivel. También hubo un sesgo de información debido a que esta era obtenida de forma retrospectiva a partir de historias clínicas del médico tratante al momento de la evaluación clínica: esta no era estandarizada y en algunos casos podía estar incompleta.

Conclusión

El estudio mostró que en la ciudad de Medellín la PAN pediátrica se presenta más en la etapa escolar con predominio en el sexo masculino. La PANC fue más frecuente que la PANS. Las manifestaciones más comunes fueron los nódulos subcutáneos, las mialgias, la fiebre, las artralgias y el dolor en las pantorrillas. Aunque, tradicionalmente, se ha considerado la PANC como una enfermedad benigna, todos los pacientes requirieron de tratamiento con glucocorticoides y en su mayoría también inmunosupresión adicional. Se requieren estudios prospectivos para evaluar a largo plazo la evolución, el pronóstico y las complicaciones de la enfermedad.