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Introducción
La Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune sistémica y crónica, con una patogénesis compleja que involucra múltiples tipos de células, caracterizada por inflamación y rigidez de las articulaciones que conduce a sinovitis con destrucción ósea y cartilaginosa, así como a manifestaciones extraarticulares (1). La prevalencia de AR varía ampliamente, con una media mundial de 0,56 % (2) y en nuestro país de 0,52 % (3).
La etiología de la AR es desconocida; sin embargo, incluye componentes genéticos, siendo las asociaciones más importantes los polimorfismos en el locus del antígeno leucocitario humano (HLA), especialmente el alelo de mayor riesgo es el locus HLA-DR4 con el “epítopo compartido” (4) y componentes epigenéticos, principalmente la metilación del ADN y la modificación de histonas (5). Las superficies mucosas, incluidos los microbiomas intestinales, pueden desempeñar también un papel importante en el inicio y perpetuación de la inflamación (6).
Varios tipos de células desempeñan funciones patogénicas en la AR y se ha apreciado una participación muy destacada de las células B (4), especialmente por su papel como productoras de autoanticuerpos incluyendo el Factor reumatoide (FR) y anticuerpos anti-proteínas citrulinadas (AAPC). El FR muestra signos de maduración de afinidad, que no se observa en individuos sanos y se cree que los complejos inmunes con el FR promueven la inflamación al estimular la producción de citocinas proinflamatorias, como el TNF α (7).
Se sabe que los autoanticuerpos contribuyen de manera importante a la fisiopatología de la AR pero que no son el único mecanismo, ya que varias observaciones indican que la mejoría en la AR con terapia de depleción de células B (TDCB) no puede explicarse por completo por una reducción en los títulos de autoanticuerpos (4). Los niveles de autoanticuerpos permanecen por encima de los valores normales en pacientes con AR que entran en remisión después del tratamiento con Rituximab (RTX), un anticuerpo quimérico anti-CD20 indicado para pacientes con AR activa que elimina los Linfocitos B que expresan el CD20 como marcador de superficie. El 5 % de las células B no se ven afectadas por rituximab, incluidas las células madre, las células pro-B, las células plasmáticas diferenciadas terminalmente y los plasmablastos, debido a que no expresan CD20 en la superficie celular (8). Los mecanismos propuestos para la reducción eficaz de las células B por parte del rituximab son inducción de apoptosis, citotoxicidad dependiente del complemento, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (9).
Por lo tanto, luego del uso del Rituximab, la reducción de autoanticuerpos no siempre se correlaciona con la eficacia del tratamiento, lo que implica que la mejora de la enfermedad después de TDCB supone además la eliminación de funciones patogénicas independientes de anticuerpos de las células B. El papel de las células B como productoras de autoanticuerpos ha sido revisado ampliamente por múltiples autores (1,7,10).
En este artículo revisaremos brevemente el papel independiente de anticuerpos que pueden estar desempeñando las células B, como secretoras de citocinas y quimiocinas a través de las cuales cumplen diversas funciones como la activación de células T, presentación de antígenos y actuando como células reguladoras que controlan las respuestas inmunitarias tanto celulares como humorales (11).
Se revisaron trabajos donde se evalúan los niveles de citocinas producidas o no por células B tanto proinflamatorias, como antiinflamatorias y con rol dual (citocinas que cumplen papel como pro y antiinflamatorias, dependiendo del contexto en el que se encuentren) en pacientes con AR tratados con Rituximab. Aunque la interpretación de estos resultados no puede realizarse de forma directa ya que muchas de las citocinas son producidas por diversas células simultáneamente y hay varias citocinas moduladas por el RTX producidas por células diferentes a las B, sí aproximan a la comprensión de la posible contribución de las células B como productoras de citocinas y quimiocinas en la AR y en forma práctica postular la medición de estas citocinas como marcadores de respuesta a la terapia.
Metodología
Se realizó una búsqueda estructurada de la literatura científica para investigar los efectos de la TDCB con rituximab en los niveles circulantes de citocinas y quimiocinas en pacientes con AR. Para seleccionar los estudios relevantes, se realizó una búsqueda sistemática en las bases de datos de PubMed, ScienceDirect (Elsevier) y el buscador integrado de la Pontificia Universidad Javeriana, restringiendo la búsqueda a investigaciones realizadas en un rango máximo de 11 años (20092021). La búsqueda electrónica se realizó utilizando la siguiente ecuación para PubMed: ((“rituximab”[MeSH Terms]) AND (“arthritis, rheumatoid”[MeSH Terms]) AND (“cytokines”[MeSH Terms] OR “chemokines”[MeSH Terms] OR “interleukins”[MeSH Terms])). Para las otras bases de datos se utilizaron los siguientes términos clave: “rituximab”, “rheumatoid arthritis”, “cytokines”, “chemokines”, “interleukins”. Los filtros que se utilizaron: lenguaje inglés-español, artículos originales, años 2009-2021.
Resultados y discusión
Tras la identificación, selección y lectura completa de los artículos de investigación, se incluyeron un total de 11 documentos.
Proinflamatorias
IL-6
La IL-6 es una citocina con actividad pleiotrópica. Los pacientes con AR presentan niveles circulantes de IL-6 aumentados y su elevación se ha relacionado con las manifestaciones extraarticulares (12). En múltiples estudios los niveles séricos y plasmáticos de IL-6 disminuyeron en pacientes con respuesta clínica luego del tratamiento con RTX (13-17). En los pacientes no respondedores a la terapia los niveles de IL-6 aumentaron significativamente, sugiriendo que la relación entre las células B y la IL-6 varía entre los diferentes grupos de pacientes (13). Los anteriores resultados corroboran la importancia de las células B como productoras y promotoras de la producción de IL-6 en la AR y la proponen como marcador de la actividad de la enfermedad en respuesta a la terapia con RTX.
TNF-α
Esta citocina es una de las principales involucradas en la patogénesis de la AR, demostrándose un nivel alto de TNF-α en el líquido sinovial y el suero de los pacientes con esta enfermedad (18). El TNF- α disminuyó en el suero de pacientes tratados con RTX (14). Se ha propuesto que el TNF- α promueve la diferenciación y activación de los osteoclastos promotores de la AR (19,20); por tanto, al eliminarse las células B productoras de esta citocina hay mejoría clínica. Adicionalmente, las células B y las células T se coestimulan, conduciendo a la activación de las células T efectoras, quienes a su vez estimulan la producción de citocinas proinflamatorias, incluido el TNF-α, por parte de monocitos, macrófagos y fibroblastos sinoviales (21,22). Así, la eliminación de las células B autorreactivas podría interferir en la activación de las células T efectoras, dirigiendo a la disminución del TNF-α (22). En conjunto se evidencia la importancia de las células B secretoras de esta citocina en el desarrollo y mantenimiento del estado inflamatorio en la AR.
IL-8
La IL-8 fue la primera quimiocina identificada como un factor quimiotáctico de neutrófilos. Sus niveles están elevados en el suero y el líquido sinovial de los pacientes con AR en algunos estudios y están relacionados con la gravedad de la inflamación (23-25). En un grupo de pacientes con AR y FR positivo con una concentración basal baja de IL-8, inesperadamente se vio que la concentración sérica de IL-8 aumentó hasta 100 veces después de 8 semanas de la administración de RTX, a pesar de la mejoría clínica según criterios de EULAR (la Liga Europea Contra el Reumatismo por sus siglas en inglés) (26). Los autores propusieron un posible mecanismo para este aumento, al mostrar que el tratamiento con RTX redujo el nivel de autoanticuerpos anti-IL-8, seguramente al eliminarse las células B. Sin embargo, la IL-8 regresó a sus niveles basales en la semana 24 después del inicio del tratamiento (26). Fabre S. et al. reportaron disminución en los niveles de IL-8 en los pacientes sin mejoría clínica a la TDCB (16). Barahona J. et al no observaron diferencia significativa entre los niveles de IL-8 posterior a RTX (17). Los resultados inconsistentes, sugieren que la disminución de la IL-8 no implica necesariamente la mejoría de la actividad de la enfermedad. Aun así, las fluctuaciones importantes de los valores de la IL-8 a lo largo de la terapia con RTX justifican el continuar estudiando esta citocina y particularmente las células B secretoras de IL-8 en la AR.
IL-7
La IL-7 es una citocina pleiotrópica que se expresa en gran medida en el tejido sinovial de pacientes con AR y su nivel de expresión se correlaciona positivamente con la actividad de la enfermedad (27). Los niveles séricos de IL-7 disminuyeron significativamente posterior al tratamiento con RTX en AR (15). Los autores señalan que la mejoría clínica puede deberse a la reducción de la producción de esta interleucina junto con otras citocinas proinflamatorias evaluadas en este mismo estudio. Así, se apoya la hipótesis del papel proinflamatorio de las células B autorreactivas en la AR.
CCL19
CCL19 es una quimiocina específica de células B que se ha encontrado en niveles aumentados en plasma y tejido sinovial de pacientes con AR en comparación con controles sanos (28,29). En un grupo de 208 pacientes, el nivel elevado de CCL19 en suero basal se asoció con una mayor respuesta clínica al tratamiento con RTX, se correlacionó positivamente con los niveles de numerosos marcadores de activación de células B pero no se hallaron cambios significativos entre los valores de CCL19 antes y después de la TDCB (30). Sin embargo, los niveles en sangre de esta quimiocina se correlacionaron inversamente con los niveles de células B de memoria circulantes, sugiriendo que hay una migración o secuestro de células B de memoria activadas patógenas hacia la sinovia en la AR. Se especula que cuanto más elevada esté el CCL19 en la sangre, más células B de memoria (activadas) son atraídas al sitio de inflamación y más disminuyen en sangre (30). Además, los autores proponen al CCL19 como un predictor de la respuesta al RTX en la AR.
Antiinflamatorias
IL-10
La IL-10 es una citocina antiinflamatoria clave en el mantenimiento del equilibrio de la respuesta inmunitaria. Las concentraciones de esta citocina aumentan en el suero y en el líquido sinovial de pacientes con AR (31). El RTX disminuyó los niveles circulantes de IL-10 en individuos con AR activa acompañado de la disminución de la inflamación y la actividad de la enfermedad (14,15). Esta citocina aumenta en respuesta a la inflamación como un intento de mantenerla bajo control, pero no logra mitigar la inflamación articular, así que los hallazgos podrían explicarse no solo a la depleción de las células B, especialmente los diferentes subconjuntos de células Breg productoras de IL-10 (11), sino también a un mecanismo de retroalimentación negativa como consecuencia de la disminución en gran medida de las citocinas proinflamatorias (32), en este caso, posiblemente relacionado a las células Treg productoras de IL-10 (33).
TGF-β1
El TGF-β1, a pesar de ser una citocina conocida como antiinflamatoria, en la AR sus niveles elevados se han asociado con el daño articular (34,35). En pacientes colombianos con AR se encontró una tendencia hacia el aumento de las concentraciones plasmáticas de TGF-β1 después de la terapia con RTX, sugiriendo un cambio del perfil de citocinas; no obstante, no hubo significancia estadística (17). Aunque no es claro que el TGF-β1 pueda ser usado como predictor de la respuesta al RTX, por ser una citocina clave en la fisiopatología de la AR, se sugiere su evaluación en futuros estudios de pacientes con TDCB.
Dual
IFN-α
En pacientes con AR se han observado niveles incrementados de IFN-α en el suero y el líquido sinovial (36). En un estudio de corte transversal, Chavarria et al. encontraron disminuidos los niveles séricos de IFN-α tras el tratamiento con RTX en un grupo de pacientes con baja actividad de AR o remisión (14). Se ha planteado que esta citocina podría aumentar el riesgo cardiovascular (RCV) en la AR, ya que se ha asociado con un desequilibrio de las células progenitoras endoteliales en pacientes con AR, junto con daño endotelial y aterosclerosis acelerada. Así al disminuir los niveles de IFN-α posterior a la TDCB, podría relacionarse a las células B con un papel importante en el RCV (37). En la Tabla 1 se resumen los hallazgos encontrados para cada citocina y quimiocina mencionada.
Tabla 1 Citocinas y quimiocinas moduladas por el RTX y producidas por las células B
Abreviaturas: CE: Células endoteliales, Fib: fibroblastos, Mac: macrófagos, CT: células T, CB: células B, G: granulocitos, SMC: células del músculo liso, Eos: eosinófilos, Cs: condrocitos, OB: osteoblastos, M: mastocitos, Q: queratinocitos, CD: Células dendríticas, N: neutrófilos, NK: células naturales asesinas. Fuente: propia
Proinflamatorias
IL-18
La IL-18 es una citocina proinflamatoria potente, producida por múltiples células (41). Los niveles de IL-18 se encuentran incrementados en el suero, líquido sinovial y tejido sinovial de pacientes con AR y se han asociado con la positividad a autoanticuerpos (42). Chavarria et. al. reportó disminución de la IL-18 en el suero de pacientes con baja actividad de la AR o remisión tratados con RTX (14). Esto podría explicarse por el aumento en los niveles de proteína de unión a IL-18 (IL-18 BP) libre, ya que, en una cohorte de 19 pacientes con linfoma se evidenció un aumento en los niveles plasmáticos de esta proteína luego de la primera dosis de RTX (43). La IL-18 BP actúa como un receptor señuelo que bloquea la actividad de IL-18. Esta proteína se une a IL18, evita la unión de IL-18 a su receptor y, por lo tanto, inhibe la producción de IFN γ inducida por IL-18 (44), pudiendo disminuir la inflamación y explicar en parte la mejoría clínica de los pacientes.
CXCL13
CXCL13 es una quimiocina involucrada en el posicionamiento y activación de células en sitios linfoides y extra-linfoides (45). Los niveles de CXCL13 se elevan en la AR (46,47). S. Rosengren et al. observaron la disminución significativa de los niveles séricos de CXCL13 en todos los pacientes con AR tratados con RTX coincidiendo con la depleción de células B, independientemente del estado de respuesta (48). Sellam et al. no hallaron cambios en los niveles de CXCL13 tras el RTX, pero observaron una correlación significativa entre CXCL13 y escalas de gravedad, lo que sugiere que CXCL13 puede ser un marcador de actividad de la enfermedad, ya que está asociada con la inflamación sinovial observada en el examen clínico (30).
CCL2/MCP-1
El ligando 2 de quimiocina (CCL2) también conocido como proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1 por sus siglas en inglés) (49), se expresa en gran medida en el suero, el líquido sinovial y el tejido sinovial de pacientes con AR y se ha asociado con la osteoclastogénesis (50). Fabre et al. evaluaron los niveles de MCP-1 antes y después de 90 días de la terapia con RTX en un grupo de 46 pacientes con AR activa, encontrando que tanto en el grupo de pacientes que respondieron a la TDCB como lo que no respondieron, los niveles de MCP-1 no cambiaron postratamiento; sin embargo, al comparar a los respondedores con los no respondedores en el día 90, se encontró que los niveles de esta quimiocina eran más altos (16). Este hallazgo sugiere que la MPC-1 podría contribuir a la patogenia de la AR de una forma dependiente de las células B.
EGF
Factor de crecimiento epidérmico (EGF por sus siglas en inglés) (51,52) en pacientes con AR se encuentra elevado, especialmente en pacientes con erosión ósea (53). Fabre et al. midieron los niveles séricos de EGF basales y post tratamiento con RTX en pacientes con AR activa. Los sujetos que no respondieron al RTX aumentaron sus niveles de EGF luego de la terapia, mientras que en los respondedores no hubo diferencia significativa. Al igual que con la MCP-1, los niveles de EGF fueron significativamente más altos en el grupo que respondió en el día 90 en comparación con los que no respondieron; de esta manera, pudiendo identificar un perfil de citocinas, EGF y MCP-1, que diferencia a los respondedores y no respondedores (16). EGF y MCP-1 son probablemente citocinas clave en la comprensión de la acción y eficiencia de la terapia con RTX; sin embargo, se requieren más estudios para entender su efecto.
IL-33
La IL-33 es una citocina proinflamatoria inductora de respuestas tipo 2 en células T (54,55). En los pacientes con AR, los niveles séricos de IL-33 son elevados en comparación con los controles sanos (56,57). En un estudio de 185 pacientes con AR, posterior a la administración de RTX, la mayoría de ellos (76 %) presentaban niveles indetectables de IL-33 (58). La detección de la IL-33 en suero basal se asoció con la predicción de la respuesta al RTX en pacientes con AR activa y la probabilidad de respuesta aumenta si la detección se da en sinergia con positividad a autoanticuerpos. No obstante, otro estudio no encontró asociación con la predicción de la respuesta clínica al RTX (59). Los datos actualmente disponibles sobre el eje de la IL-33 en la AR son contradictorios y no permiten sacar una conclusión definitiva sobre su papel real en la patogénesis de la AR y, en consecuencia, sobre su posible relación con las células B (60). A pesar de esto, Susanne S. et al. (61) propusieron un papel protector especial de la IL-33 al inducir células Breg productoras de IL-10 en modelos murinos; por esta razón, la disminución de la IL-33 por efecto del RTX podría ir de la mano con la disminución de los niveles circulantes de IL-10, como consecuencia del mecanismo de retroalimentación negativa frente a la disminución de varias citocinas proinflamatorias.
Dual
IL-15
La IL-15 es una citocina secretada por diversas células (62). La IL-15 ha sido detectada en niveles aumentados en el suero y el líquido sinovial de pacientes con AR (63,64). Los niveles en suero de IL-15 disminuyeron progresivamente luego de tres ciclos de tratamiento con RTX en individuos con enfermedad activa, y se acompañó del aumento de las células Treg circulantes (65). La reducción de IL-15, como desencadenante de IL-17, podría estar involucrada en la disminución de la respuesta Th17 inducida por Rituximab en pacientes con AR (63,66) y corregiría el equilibrio periférico Th17 / Treg alterado descrito en pacientes con AR (67). Así, la mejoría clínica después del tratamiento con RTX en pacientes con AR se asocia con mecanismos relacionados con las células T de memoria, más allá de las células B circulantes. (65).
IL-2
La IL-2 es una citocina con funciones pleiotrópicas cuyos niveles circulantes se han correlacionado con la actividad de la enfermedad y los niveles de autoanticuerpos en la AR (68). Se reportó disminución de los niveles séricos de IL-2 en pacientes con AR activa posterior a 6 meses de tratamiento con RTX, lo que podría explicar la disminución de la actividad de la enfermedad (15). Se ha sugerido que la IL-2 es una citocina que juega un papel clave en el control del equilibrio entre las células Treg y Th17 en la periferia y promueve fuertemente la diferenciación y/o función de las células Treg Foxp3 + (68,69). Además, se ha observado que hay un aumento compensatorio en la producción de IL-2 por las células T CD4+ cuando el número de células Treg disminuye (70). En los pacientes con AR activa muchos estudios han demostrado que, en comparación con los individuos sanos el porcentaje de células Treg circulantes se reduce (71) mientras que en los pacientes en remisión el número de células Treg periféricas es significativamente mayor. Así, el RTX podría estar aumentando el número de células Treg en los pacientes con AR (72,73), lo que supondría la disminución de los niveles de la IL-2 y la mejoría clínica; indicando, además, un papel de las células B en la supresión de mecanismos reguladores. En la Tabla 2 se resumen los hallazgos mencionados.
Tabla 2 Citocinas y quimiocinas moduladas por el RTX y producidas por otros linajes celulares
Abreviaturas: CE: Células endoteliales, Fib: fibroblastos, Mac: macrófagos, CT: células T, CB: células B, G: granulocitos, SMC: células del músculo liso, Eos: eosinófilos, Cs: condrocitos, OB:osteoblastos, M: mastocitos, Q: queratinocitos, CD: Células dendríticas, N: neutrófilos, NK: células naturales asesinas. Fuente: creación propia
Conclusiones y perspectivas
Luego de eliminar las células B CD20+ con RTX, la mayoría de las citocinas proinflamatorias disminuyeron, generando la mejoría clínica de los pacientes; por lo cual, las células B autorreactivas al producir citocinas y quimiocinas estarían condicionando y propiciando el ambiente proinflamatorio clave para el desarrollo y mantenimiento de la enfermedad articular y sus manifestaciones sistémicas. Por otro lado, es escasa e insuficiente la evidencia aportada por los ensayos con RTX sobre las citocinas antiinflamatorias, típicamente producidas por las células Breg, pero sugiere que este subconjunto de células podría actuar de forma activa en la AR al secretar IL-10, tratando de contrarrestar la elevada producción de citocinas proinflamatorias, siendo que al disminuir las últimas también lo hace la IL-10. No obstante, el papel de las células Breg en artritis no parece claro, y estudios sobre los niveles de TGF- β en pacientes tratados con RTX podrían ser útiles.
Muchos esfuerzos se han realizado para utilizar a las citocinas como biomarcadores predictivos del efecto del RTX o como objetivos terapéuticos. La IL-10 y la IL-6 prometen como biomarcadores de la actividad de la enfermedad tras la administración de RTX, ya que en los diversos estudios donde se evaluaron mostraron una clara disminución en los pacientes con repuesta clínica (13-17). Citocinas como el TNF α, IL-7, IL-2, IL-15, IFN-γ, INF-α CCL19 e IL-33 e IL-18, también tuvieron una disminución clara en los pacientes respondedores, pero solo en un reducido número de artículos por lo que se requieren más trabajos sobre las mismas y se recomendaría continuar estudiando estas citocinas (14,15,30). La IL-8, CXCL13, TGF- β1, el MCP-1 y el EGF no parecen ser buenos biomarcadores que predicen la respuesta al RTX, pues los resultados fueron contradictorios e inconclusos en los estudios disponibles (16,17,26,30,48,74). Finalmente, la evidencia reportada hasta el momento de los efectos del RTX en todos estos mediadores es limitada, siendo difícil interpretar y correlacionar los resultados con la fisiopatología de la AR. Así, se demuestra la importancia de estudiar las citocinas y quimiocinas en poblaciones más amplias, y reduciendo al máximo la heterogeneidad en los grupos de pacientes con el fin de evitar la variabilidad en los resultados.
