Introducción

La Enfermedad Renal Crónica se ha convertido en un problema de salud pública global debido al aumento progresivo de las estimaciones de prevalencia^1),(2),(3. Este incremento implica una mayor morbi-mortalidad asociada a sus complicaciones, mientras se elevan los costos relacionados con el manejo y tratamiento de esta patología⁴. Dentro de las principales complicaciones, la enfermedad cardiovascular cobra atención debido a que constituye la tasa de mortalidad más alta en los pacientes con ERC; se ha encontrado que personas bajo tratamiento de diálisis pueden presentar una tasa entre 10 a 100 veces mayor con respecto a población sin la enfermedad⁵.

La prevalencia global estimada de ERC se encuentra entre el 8 y 16%^1),(4),(6 con variaciones entre países⁶. En Colombia, se reportó para 2018 una prevalencia estimada de 2,2 por cada 100 habitantes y una incidencia de 1,8 casos por cada 1000 habitantes⁷. Bucaramanga es una de las capitales que presentó mayores prevalencias de enfermedad en todos los estadios en el 2015 (3,4x100 habitantes)⁸. Con el fin de brindar un adecuado manejo a las personas con enfermedad renal crónica, las estrategias de salud nacionales realizan determinaciones de marcadores de daño renal a individuos con mayor riesgo de desarrollar la patología. De esta forma, se pueden identificar los casos en etapas iniciales en los que se puede retardar la progresión y complicaciones posteriores, y por ende también el riesgo de enfermedad cardiovascular⁹. En pacientes con ERC se ha encontrado una mayor prevalencia de dislipidemias, con respecto a la población general, por lo que desde hace algunos años se ha estudiado la asociación entre las dislipidemias y la ERC^10),(12),(13. Como mecanismo biológico, se ha propuesto que las concentraciones de lipoproteínas ricas en triglicéridos (Tg) (VLDL, quilomicrones y remanentes) aumentarían en las etapas iniciales de la ERC, e incluso algunas personas presentarían lipemia postprandial^3),(14. Sumado a lo anterior, se presentarían alteraciones en la maduración y composición del HDL, junto con el aclaramiento de lipoproteínas ricas en triglicéridos¹⁵.

Pese a que esta asociación no ha sido plenamente esclarecida, una posible explicación podría ser la reducción en la tasa de catabolismo de los lípidos, que ocurriría en las alteraciones lipídicas, debido a la disminución de la actividad de la lipoproteínlipasa, como consecuencia de una desregulación del gen que codifica a esta enzima³, lo cual generaría radicales libres¹⁶. El principal efecto de lo anterior sería la alteración del equilibrio entre factores vasoconstrictores-vasodilatadores, que en última instancia producirían disfunción endotelial. Alternativamente, la acumulación de lipoproteínas de baja densidad y de densidad intermedia posibilitaría la oxidación de las mismas, para producir peróxidos y otros productos de oxidación secundarios¹⁷. Todo esto facilitaría la llegada de monocitos y células esponjosas al intersticio renal, con la consecuente liberación de citoquinas, lo cual sumado al incremento de moléculas altamente aterogénicas podrían dar inicio a inflamación tubulointersticial, glomerulosclerosis y daño del tejido. De esta forma, se favorecería la disminución de la Tasa de Filtración Glomerular (TFG) y el inicio o progresión de la ERC¹⁶. Parte del interés del estudio, entre las dislipidemias y la ERC, consiste en la relevancia que tendría la razón triglicéridos/lipoproteína de alta densidad (Tg/HDL) como predictor de desenlaces de morbi-mortalidad para ECV, en población con ERC. De esta forma, algunos estudios previos señalan que un mayor número de casos con ERC terminan en desenlace fatal debido a ECV, incluso antes de llegar a estadios avanzados de la propia enfermedad renal¹⁸.

Para comprender mejor las relaciones causales propuestas entre la razón Tg/HDL y la ERC, estas son presentadas en el gráfico acíclico dirigido (Figura 1), en el que se toman en cuenta los principales factores de riesgo para la ERC, reportados en la literatura^{3),(9),(14),(19),(20}. El objetivo del presente estudio es estimar la asociación entre la razón Tg/HDL y la incidencia de ERC, a través de la TFG estimada (TFGe), en la población participante de la cohorte INEFAC, durante el 2007-2017.

Metodología

Diseño: Estudio observacional analítico de cohorte prospectiva a partir de los datos del primer y segundo seguimiento de INEFAC. La evaluación basal fue llevada a cabo en el año 2000, con el estudio de corte transversal denominado CARMEN, cuyo objetivo era estimar una línea basal de factores de riesgo para enfermedad cardiovascular, en 2989 participantes entre 15 y 64 años de edad, de estratos 2 y 3 de Bucaramanga. Posteriormente, en 2007 se realizó el primer seguimiento con INEFAC 1. Más adelante, en 2013 fue iniciado el segundo seguimiento que se reanudó en Mayo de 2016 y fue finalizado en Mayo de 2017. Mayores detalles sobre el diseño de INEFAC y sus resultados preliminares pueden ser consultados en publicaciones anteriores²¹.

Figura 1 Gráfico acíclico dirigido para la asociación Tg/HDL y ERC^3),(12),(31  

Población de estudio: Se realizó un muestreo por conglomerados polietápico, con la vivienda como unidad terciaria de muestreo, en la ciudad de Bucaramanga. Para el estudio original fueron definidos como criterios de inclusión: no estar en estado de embarazo, residir en el área urbana de la ciudad (en uno de los barrios elegidos), estar en capacidad de responder la entrevista verbal y ser capaz de sostenerse en bipedestación; no se definieron criterios de exclusión. Aquellas personas seleccionadas que cumplieron los criterios leyeron el consentimiento informado individual y familiar; quienes aceptaron participar fueron incluidos en el estudio posterior. La muestra inicial del corte del 2007 estuvo constituida por 1626 sujetos, que hacen parte de la muestra del presente estudio.

Recolección de información

En el momento del reclutamiento en el hogar, a cada participante se le asignó una cita para la evaluación física y diligenciamiento de encuesta. Se aplicó a todos los participantes una entrevista estructurada que constaba de las siguientes secciones: datos sociodemográficos, cobertura y acceso a la atención médica, uso de servicios preventivos, uso de servicios de salud, historia de salud del entrevistado, historia de salud familiar y hábitos del entrevistado.

Se tomaron muestras de sangre previo ayuno (mínimo de ocho horas) para determinación (en mg/dL) de: glicemia, Colesterol Total (CT), triglicéridos, Lipoproteína de baja Densidad (LDL) y HDL. El método utilizado para su determinación fue el colorimétrico enzimático y para el LDL se empleó la fórmula de Friedewald²². La Presión Arterial Sistólica (PAS) y la Presión Arterial Diastólica (PAD) se tomaron en tres mediciones, tras 10 minutos de reposo, con el brazo extendido a la altura del corazón y en posición sentada con los pies en contacto con el suelo, según recomendaciones de la Asociación Americana del Corazón²³. Para esto se usaron tensiómetros OMRON^® (Hem 705CP) previamente calibrados; el reporte corresponde al promedio de la segunda y la tercera medición. Los evaluadores eran profesionales debidamente entrenados.

Operacionalización de variables

Análisis estadístico

Las variables cualitativas fueron resumidas con proporciones y su respectivo intervalo de confianza al 95%. Por su parte, las variables cuantitativas fueron descritas usando medidas de tendencia central (media y mediana) y de dispersión (desviación estándar (±) y rango intercuartílico (RI)). Para la comparación de variables continuas se empleó el test t de student o Mann-Whitney, según distribución de la variable, mientras que para las cualitativas se utilizó la prueba chi-cuadrado.

Para estimar la asociación entre ERC y la razón Tg/HDL se ajustaron los siguientes modelos: una regresión lineal con el delta de la TFGe (seguimiento-medición basal), una regresión lineal con la tasa estimada en su forma continua, y un modelo de regresión log-binomial para la incidencia de la ERC (este último modelo se limitó a aquellas observaciones cuya TFGe en 2007 fuera mayor o igual a 60/ml/min/1,73m² o aquellas personas sin diagnóstico médico de ERC previamente, con el fin de estimar adecuadamente los casos incidentes). El ajuste por covariables se llevó a cabo según conocimiento previo de la literatura científica existente al momento del análisis (las cuales se enuncian en la (Tabla 2)^9),(26)(,27). Lo anterior debido a que actualmente el consenso en las áreas de epidemiología y salud pública, respecto a criterios estadísticos para selección de variables, no permite reflejar la construcción de los modelos explicativos. Adicionalmente, es una estrategia que ha empezado a ser reevaluada en los últimos años. Otros autores señalan que el conocimiento robusto previo respecto a un tema de interés permitiría la construcción de gráficos causales, a través de los cuales se puedan identificar el conjunto mínimo de covariables para obtener estimadores libres de confusión²⁸.

Todos los demás supuestos del modelo de regresión logística fueron verificados usando métodos gráficos y numéricos; específicamente se realizó la exploración de la distribución de los residuos generalizados de Anscombe, Pearson y Devianza. El modelo ajustado final fue diagnosticado usando la prueba de especificación del modelo, como también se estimó la pseudo-R cuadrada. Fueron consideradas estadísticamente significativas todas las asociaciones con un valor de p inferior a 0,05. Todos los análisis fueron realizados en STATA 12 (StataCorp College Station, Texas, USA).

Resultados

Se incluyeron en el análisis 1626 participantes adultos de INEFAC con una media de 42 ± 13 años, de los cuáles el 67,3% (1094) correspondían a mujeres. El 64,1% (1040) de los evaluados reportó pertenecer a la raza mestiza, 32,2% (522) a la blanca, y finalmente a la afrocolombiana 16 personas (<1%). Otras características basales sociodemográficas, antropométricas y clínicas son detalladas más adelante, en la (Tabla 1).

Al revisar las características de los participantes, para el seguimiento de 2013-2016, se halló que la edad de la población evaluada fue de 50,7 ± 12,8 años, sin diferencias significativas entre hombres y mujeres. El 16,6% eran fumadores al momento del abordaje, de los cuales el 5,4% correspondían a mujeres. Otra diferencia encontrada es en el Índice de Masa Corporal (IMC), el cual fue en promedio (kg/m²) de 27,9 en mujeres y 26,4 en los hombres. Adicionalmente, este fue mayor con respecto a la media de la etapa basal, de forma general. aumento también es evidenciado en la variación de los La PAS en el seguimiento fue mayor que el promedio Tg, cuya diferencia entre hombres y mujeres se hizo medido en la línea basal. Por otro lado, el HDL menos marcada durante el seguimiento, pese a que los mostró cambios favorecedores durante el seguimiento, promedios resultaron mayores en ese momento. pues el promedio pasó de 40 µg/dL a 46,3 µg/dL; un

Tabla 1 Características basales de los participantes en la cohorte INEFAC, 2007. 

HDL: lipoproteína de alta densidad

IMC: índice de masa corporal

LDL: lipoproteína de baja densidad

† Mediana y RI. Valores p obtenidos de la prueba Mann-Whitney

METS: unidades metabólicas semanales

PAD: presión arterial diastólica

PAS: presión arterial sistólica

TFGe: tasa de filtración glomerular estimada

Tg/HDL: razón triglicéridos/lipoproteína de alta densidad

* Valores expresados en porcentajes. Valores p obtenidos de la prueba ji-cuadrado

Con relación a la variable de respuesta, se observó una TFGe con una mediana de 94,4 ml/min/1,73m² (RI 82 ml/min/1,73m²-107,2 ml/min/1,73m²). Acorde con la definición de ERC para este estudio, se identificaron 40 casos prevalentes en el 2007 (2,5%, IC 95% 1,73,2), de los cuales 8,8% presentaba hipertensión, 8,3% diabetes y 15% las dos condiciones. En los participantes evaluados en la etapa basal y con seguimiento se identificaron ocho casos incidentes (0,4%, IC95% 1,7-3,2). La diferencia en la TFGe entre la evaluación basal y el seguimiento (TFG 2017-TFG 2007) para la cohorte fue de 2,4 ml/min/1,73m², es decir, el promedio en la segunda evaluación fue mayor con respecto a la primera, lo cual se ve reflejado en el signo del delta.

Con respecto a la variable independiente, la mediana para la razón Tg/HDL fue de 3,3 (IC95% 3,1-3,4); y los percentiles 10 y 90 fueron 1,3 (IC95% 1,2-1,4) y 8,9 (IC95% 8,4-9,5), respectivamente. Se observó que por encima del punto de corte definido de 3,75 se encontró un porcentaje de 44,2 (IC95% 41,7-46,6) participantes con valores superiores al mismo.

Al evaluar gráficamente la relación entre la TFGe y la razón Tg/HDL, se encontró que la TFGe pareciera similar en ambos sexos para valores normales de la razón, presentado en la (Figura 2). No obstante, para los valores más altos de Tg/HDL observados en los participantes, la TFGe de los hombres empieza a hacerse mayor. Según esto, aparentemente la tasa estimada disminuye para las mujeres a medida que se incrementan los niveles de la razón, pero no se podría afirmar que lo anterior obedece a las dislipidemias y no a otras diferencias biológicas que podrían existir. Adicional a esto, al evaluar el promedio por sexo, se identificaron diferencias estadísticamente significativas (p<0,001, prueba t de student). Algo similar ocurre con la relación según grupos de edad, evidenciado en la (Figura 3). Se observó en la población estudiada una disminución en la media de la TFGe en los grupos de edad. Las diferencias anteriores resultaron además estadísticamente significativas (valor p<0,001, análisis de varianza ANOVA). No obstante, dichas diferencias en la tasa estimada por grupos de edad se mantienen independientemente de los niveles de los lípidos evaluados, por lo que podrían atribuirse a efectos de la edad sobre la función renal. Lo anterior sugeriría que en la muestra estudiada no existe asociación aparente entre la TFGe y la razón Tg/HDL.

Figura 2 Relación entre la razón Tg/HDL basal y la TFGe tras diez años de seguimiento, según sexo. 

Figura 3 Relación entre la TFGe basal y la razón Tg/HDL tras diez años de seguimiento, según edad. 

En cuanto a la regresión no paramétrica realizada, la gráfica de regresión polinomial local no permitió identificar relaciones lineales o no lineales entre las variables estudiadas. A partir de esto, se puede descartar la necesidad de llevar a cabo regresiones no lineales para la variable exposición principal. Los estimadores obtenidos de los modelos de regresión múltiple, ajustados por todas las covariables, pueden ser consultados en la (Tabla 2). En el modelo de regresión log-binomial, al ajustar por los principales factores de riesgo para la ERC, no se encontró una asociación estadísticamente significativa entre la razón Tg/HDL y la ERC (RR=1,1 IC95% 0,2-5,6). En el modelo para el delta de la TFGe tampoco se encontró una asociación estadísticamente significativa con la ERC (Coeficiente=-1,3; IC95% -3,6-0,9), ni cuando se analizó la asociación con la tasa en su forma continua (Coeficiente=0,4; IC95% -1,5-2,4).alcohol, cigarrillo y actividad física semanal.

Tabla 2 Modelos de Regresión utilizados para evaluar la asociación ERC y la razón Tg/HDL en participantes de INEFAC, 2007. 

Todos los modelos de la tabla 2 fueron a justados por: edad, raza, sexo, circunferencia de cintura, diabetes, hipertensión, obesidad, consumo de alcohol, cigarrillo y actividad física semanal.

Discusión

La asociación entre la ERC y la razón Tg/HDL no resultó estadísticamente significativa. Una de las explicaciones de este resultado podría ser el bajo número de eventos incidentes encontrados en la muestra de estudio. En consecuencia, se requiere un mayor tamaño de muestra para aumentar el poder, con el fin de lograr encontrar diferencias significativas en los participantes del estudio. De esta forma, se podría identificar alguna diferencia estadísticamente significativa, en el caso de que existiera. Con base en lo anterior, podríamos encontrarnos ante un potencial error tipo II en este trabajo, a lo cual se le debería sumar la falta de poder, con lo que se podría haber contribuido a la no detección de la asociación evaluada. Sin embargo, debe aclararse que esto sería sólo sí partimos del supuesto de que la asociación realmente existe y que tal vez es lo suficientemente débil para no ser detectada con el poder del presente estudio^{11),(29),(30)-(31}. En este sentido, es justo decir que precisamente la evidencia en la actualidad al respecto aún no es concluyente^11),(30.

Otra posible explicación de la no reproducibilidad, con relación a los hallazgos de algunos de los estudios previos en el tema, podría ser la existencia de diferencias intrínsecas debidas a la heterogeneidad biológica en la población estudiada, con respecto a aquellas donde la asociación ha sido encontrada como estadísticamente significativa^{3),(10),(11),(12}. Principalmente, poblaciones coreanas, japonesas y chinas^{10)(11),(12),(13}. En Colombia, se ha estimado una prevalencia de diabetes mellitus de 8,5%, en ≥18 años³², lo cual resulta similar a las estimaciones acá encontradas en el seguimiento de la cohorte (7,9%), aunque dista de las de la línea basal (4,5%). Estas diferencias mencionadas podrían obedecer a una mayor prevalencia de diabetes en poblaciones asiáticas, como consecuencia de predisposiciones genéticas, étnicas, así como del alto consumo de alcohol y cigarrillo, junto con la baja actividad física. En estas poblaciones la diabetes se desarrolla a edades más tempranas, con un menor índice de masa corporal y circunferencia de cintura, comparado con lo hallado en poblaciones no asiáticas³³. Al tomar en cuenta que la diabetes temprana es uno de los principales factores de riesgo para la ERC, este patrón podría actuar como un modificador de efecto para la asociación Tg/HDL y la enfermedad renal en estos grupos poblacionales.

Otra diferencia que ha sido identificada en población oriental corresponde al efecto de las variantes genéticas en algunos Polimorfismos de Nucleótidos Simples (SNPs) sobre los parámetros de los lípidos y de las dislipidemias. Algunos estudios familiares han demostrado que aproximadamente el 50% de las variaciones en HDL, LDL y CT son determinadas genéticamente³⁴. Dichas variantes hereditarias podrían suponer también un factor modificador de la asociación antes mencionada, en países asiáticos.

Según la vía causal propuesta en el gráfico acíclico, las covariables del modelo son apropiadas para la evaluación de la asociación estudiada. A pesar de que se observa que la inclusión de la hipertensión, la obesidad y la diabetes en las regresiones podrían representar sobreajuste del modelo, el diagnóstico a partir del factor de inflación de la varianza deja en evidencia que no existe colinealidad.

Por su parte, la población de Bucaramanga podría presentar particularidades que se relacionarían con la asociación Tg/HDL-ERC de forma diferencial. En estos grupos se ha conocido que la prevalencia de enfermedad renal es menor comparado con otros grupos étnicos como los asiáticos y los afrodescendientes³⁵. Adicionalmente, se conoce que en los hispanos la incidencia de la ERC es menor, en parte por la menor frecuencia de los principales factores de riesgo. Los estudios aquí revisados, que han evaluado la asociación en otras poblaciones, son en su mayoría diseños de corte transversal^10),(26),(27; en todos ellos el hallazgo ha resultado positivo. Estos estudios se han llevado a cabo en el marco de registros de programas que, como veremos seguidamente, podrían sugerir una sobreestimación de la ERC^17),(19),(21. Sin embargo, esta asociación debería confirmarse en estudios de cohorte que permitan evaluar la relación temporal.

Al ser comparada con otras lipoproteínas, la razón Tg/HDL ha mostrado la mayor correlación con el incremento en la excreción de albúmina urinaria y con la ERC misma¹⁶. Todo lo anterior, podría también explicar el no hallazgo de esta relación en el presente estudio.

Dentro de las limitaciones se encuentra la posibilidad de causalidad reversa, al tomar en cuenta que las dislipidemias son una de las complicaciones de la ERC, y a su vez pueden exacerbarse cuando existe daño renal preexistente¹². Si bien, el diseño del presente estudio podría contribuir a identificar el factor precursor del desenlace estudiado, cabe anotar que el seguimiento se realizó entre 6 y 9 años después. Por lo tanto, en el transcurso de esta evaluación podrían haberse presentado estos eventos, de forma reversa, y haberse identificado durante la siguiente evaluación de la cohorte. Algo similar aplicaría para las covariables de los modelos planteados, especialmente aquellas referentes a hábitos de los participantes (consumo de alcohol, cigarrillo y actividad física). Si bien estas prácticas previas a la enfermedad estarían relacionadas con el inicio de la misma, otra opción sería que una vez se diagnostica la enfermedad renal las personas decidan modificar dichos hábitos con el fin de controlar su progresión. Asimismo, cabe la posibilidad de la existencia de causalidad reversa en diseños transversales previos que han evaluado dicha asociación⁶.

La principal limitación del presente estudio consiste en que la determinación de ERC, a través de la disminución de la TFGe, se realizó con un único valor calculado a partir del primer seguimiento de la cohorte. Lo anterior podría originar una sobreestimación de los casos de la enfermedad, según lo enunciado por algunos autores^19),(21. No obstante, lo anterior no invalida los resultados obtenidos, pues podrían también subestimarse aquellos casos no diagnosticados en los que la TFGe aún no ha disminuido drásticamente, por lo cual serían tomados como no casos. Además, este sería un error de medición no diferencial al haber sido cometido por igual en todos los sujetos, y por lo tanto esto llevaría a subestimar la asociación. A pesar de esto, se debe reconocer que en caso de que existiera una asociación débil, un error no diferencial ciertamente podría inclinar hacia la hipótesis nula y por ende podría llevar a no encontrar la asociación.

Vale la pena mencionar a su vez las ventajas que conlleva la presente investigación. La primera está relacionada con la población estudiada, representativa de todos los niveles socioeconómicos en Bucaramanga, ya que este estudio se enmarca en una cohorte de base poblacional. En este punto resulta pertinente rescatar que la muestra fue obtenida por un muestreo probabilístico, el cual permite hacer inferencias a toda la población. Esto facilita un poco más las generalizaciones obtenidas a partir de los presentes hallazgos. En segundo lugar, están los procedimientos de evaluación y recolección de información indispensable para los análisis. Los protocolos establecidos, el entrenamiento oportuno y la medición uniforme en todos los participantes, contribuyeron a disminuir los potenciales sesgos de información para el momento de la evaluación. Por último, los evaluadores estaban enmascarados para las hipótesis del estudio y el valor de las características de los pacientes.

En adición, especialmente por lo relativamente novedoso del tema y dado que la evidencia aún es escasa, debe considerarse la posible existencia de sesgo de publicación³⁶. Esto para el caso en el que otros estudios como el nuestro tampoco hayan encontrado una asociación, pero que los autores o las revistas científicas no se hayan sentido motivados a publicarlo. Por consiguiente, se pondría en duda la consistencia de los resultados encontrados en la literatura y ratificaría la importancia de publicar hallazgos negativos, como es el caso del presente reporte³⁷. Por todo lo anterior, resulta favorable también la publicación de resultados negativos o no significativos estadísticamente^36)-(37 que contribuyen con el esclarecimiento de la asociación ERC-Tg/HDL en la población estudiada.

Se puede concluir que pese a no encontrar asociación entre la razón Tg/HDL y la incidencia de ERC, se logró identificar que el 25% de los participantes no conocía su estado ni contaba con un diagnóstico previo. El presente análisis constituye un punto de partida en la exploración de esta asociación en América Latina y Colombia.