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Introducción
La espirometría es una prueba de función pulmonar fundamental para el diagnóstico y seguimiento de diferentes enfermedades respiratorias1, tiene aplicabilidad en la evaluación de programas de rehabilitación, valoración en la exposición a sustancias tóxicas alérgicas, realización de estudios epidemiológicos, y generación de ecuaciones de referencia para diferentes poblaciones2. La función pulmonar se adapta y modifica teniendo en cuenta factores como la altura y la presión barométrica al presentarse cambios en la función pulmonar, lo que se evidencia con valores espirométricos (VE) menos elevados en residentes en niveles de bajas alturas3-5. Por lo anterior, para el presente estudio se toma como punto de corte alturas mayores y menores a 1500 metros sobre el nivel del mar (m s. n. m), dado que este límite permite diferenciar las personas que viven en la baja altitud comparados con los que viven en moderada y alta altitud.
La Sociedad Americana del Tórax (ATS) y la Sociedad Europea Respiratoria (ERS) estandarizan ecuaciones de referencia, cada una de ellas estructuradas teniendo en cuenta características como la altura, raza, talla, sexo y edad de las poblaciones6, sin embargo, estudios refieren la influencia de otras variables corporales como la grasa abdominal y torácica en los valores espirométricos7. Estas consideraciones requieren modificaciones continuas en los estándares para la realización e interpretación de la prueba bajo directrices técnicas y actualizadas que incluyan nuevos elementos, como lo indican las guías de la ATS y ERS 2019, la cual implementa en la valoración de calidad el grado U (utilizable), con datos que serían aprovechables clínicamente en pacientes con dificultad en la realización de la prueba1.
La revisión de la literatura demuestra que la investigación debe dirigirse a formular valores de referencia y ecuaciones en poblaciones con características raciales y geográficas similares para establecer valores espirométricos específicos que disminuyan la posibilidad de extrapolar valores en comunidades diferentes, las cuales pueden dar lugar a interpretaciones erróneas8. Los valores de referencia en diferentes poblaciones sanas deben ser validados, esto permitirá al personal sanitario establecer diagnósticos realmente particulares y por tanto dirigir tratamientos y seguimientos que en efecto mejoren los desenlaces y pronósticos de patologías cardiopulmonares. En este sentido, la presente revisión sistemática de la literatura planteó la pregunta de investigación ¿Cuáles son las diferencias de valores de referencia de espirometría forzada en población adulta residente en alturas mayores y menores a 1500 m s. n. m?
Métodos
Revisión sistemática con registro en PROSPERO CRD420212592489, coherente con la declaración PRISMA10, bajo la siguiente estructura de pregunta PICO:
P: Adultos hombres y mujeres entre 15 a 80 años.
I: Residentes en lugares ubicados en alta altitud mayor a 1500 m.s.n.m.
C: Residentes en lugares ubicados en altitud menor a 1500 m.s.n.m.
O: Valores de referencia espirométrica: Capacidad Vital Forzada (CVF), Volumen Espiratorio Forzado en el primer segundo (VEF1) e Índice VEF1 / CVF. Y como secundarios, raza y género.
La búsqueda fue realizada del 1 de julio al 30 de octubre de 2021, se incluyeron estudios en inglés y español encontrados en las bases de datos Web of Science, PubMed, Lilacs, SciELO, Sage, ScienceDirect, ProQuest y Springer, con los términos MeSH/DeCS Spirometry, Adult, Reference Values y Altitude, de diseños observacionales (cohortes, casos y controles, transversales) publicados entre 2001 y 2020. Se utilizaron combinaciones específicas para cada base de datos, como se evidencia en la Tabla 1. Se tomaron tres momentos de control de este proceso de búsqueda: número total de referencias iniciales recuperadas con los términos y filtros de búsqueda desde cada una de las bases de datos, número total de referencias que cumplen los criterios de inclusión y exclusión tras la revisión de títulos y resúmenes, y número total de estudios que pasan a revisión de texto completo. Cuatro revisores diligenciaron matriz de caracterización de artículos de acuerdo a pregunta PICO.
La evaluación de la calidad metodológica fue independiente y se aplicaron las listas de chequeo "Quality Assessment Tool for Observational Cohort and Cross-Sectional Studies" y "Quality Assessment of Case-Control Studies" (NHLBI) (11, este paso permitió identificar posibles sesgos metodológicos en los resultados. Un quinto revisor integró las evaluaciones en una misma base de datos cegada y un sexto revisor realizó cálculo de concordancia entre evaluadores con coeficiente Kappa Fleiss en el programa Stata 14, además del porcentaje de cumplimiento de los ítems evaluados.
Posteriormente, se desarrolló un análisis combinado en el Software RevMan 5.4, se incluyeron las medidas de efecto disponibles; la heterogeneidad estadística se valoró con el estadístico I2 y el indicativo de si los estudios responden al mismo efecto con el estadístico Chi2, se estimó la magnitud del efecto con diagramas de Forest Plot y el sesgo de publicación mediante diagrama Funnel Plot. Se realizó un análisis de sensibilidad verificando en distintos escenarios los cambios generados en relación con el resultado global.
Resultados
Se encontraron 536 estudios primarios publicados, se eliminaron los duplicados y se aplicaron criterios de selección, de esta forma, pasaron a evaluación de texto completo 66, este proceso se sintetiza en el flujograma selección de estudios en la Figura 1. Del número total de estudios valorados en su calidad metodológica (n: 33) se descartaron los que obtuvieron un Kappa de Fleiss menor a 0,61, indicador de baja concordancia, o un cumplimiento menor al 60 % en las listas de chequeo de calidad metodológica usadas, o porque a la lectura de texto completo no cumplía con todos los criterios establecidos en la PICO. Esta fase permitió descartar 12 estudios13-24, según se ve en la Tabla 2, para un total de 21 estudios incluidos en la revisión en idiomas inglés y español, publicados entre los años 2004 y 2020. De estos, 9 eran procedentes de países latinoamericanos, 4 de países europeos, 4 de países asiáticos y 4 de países africanos, de los cuales solo 12, en cumplimiento de las variables moderadoras, fueron sometidos a metanálisis.
Los 21 estudios incluidos en la RSL aportan una muestra de 48 923 participantes, el 75,9 % de sexo masculino (n: 37 121) y el restante 24,1 % de sexo femenino (n: 11 802), con edades que oscilan entre los 15 y 80 años, expuestos a alturas que oscilan entre 2,4 m s. n. m y 4440 m s. n. m. Las ecuaciones más frecuentemente usadas por estos estudios son las de Hankinson (n: 10; 47 %), Crapo (n: 4; 19 %), NHANES III (n: 4; 19 %) y las de la Iniciativa Global de la Función Pulmonar (GLI) (n: 3; 14 %), se aclara que varios estudios usaron más de una ecuación de referencia como se ve en la Tabla 3.
Como resultado de la aplicación del modelo de efectos aleatorios, los análisis combinados permitieron comparar los valores de referencia espirométrica de acuerdo con la altura (+/-1500 m s. n. m) y el sexo de los harticihantes" hara ello se usó un modelo de efectos aleatorios. Para el desenlace VEF1 Hombres y VEF1 mujeres se obtuvieron diferencias tendientes a ser significativas al revisar los diamantes de efecto combinado con una hrueba de un Chi2 con valores superiores a p de 0,05, que sugieren que los estudios muestran el mismo efecto, en discrepancia con el I2 de 90 y 97 % que es indicativo de alta heterogeneidad, lo que su0iere que los estudios no hresentan el mismo efecto. Para los desenlaces CVF por sexo y VEF 1 por sexo se identificaron diferencias tendientes a ser significativas el revisar los diamantes de efecto combinado, sin embargo, la prueba Chi2 con valores inferiores a p de 0,05 sugiere que los estudios no muestran el mismo efecto y el I2 de 73 y 87 % es indicativo de alta heterogeneidad" lo que sugiere que los estudios no presentan el mismo efecto. Para los otros desenlaces hrevistos no se tuvieron datos suficientes para metanalizar, o no obtuvieron resultados significativos. Los Funnel Plots muestran que los estudios no siguen de forma unánime la distribución de embudo invertido" indicativo de riesgo de sesgo de publicación (Ver Tabla 4).
Discusión
Existen valores predichos o de referencia de espirometría forzada en el contexto internacional y nacional a diferentes alturas, los cuales pueden variar en función de aspectos antropométricos y fisiológicos como la aclimatación en la altura y el envejecimiento pulmonar24,25. En distintos estudios se ha evidenciado que los mecanismos que influyen en cambios de valores espirométricos en la altura son la adaptación genética, molecular, fisiológica y anatómica que permiten compensar los efectos de la hipoxia aguda o crónica, lo cual aumenta la ventilación alveolar y los valores espirométricos26,27.
La revisión sistemática realizada permite evidenciar exposición a diferentes alturas en los 21 estudios incluidos, con uso de valores de referencia de Crapo, Khudson y Hankinson en alturas menores a los 1500 metros sobre el nivel del mar, y en alturas mayores, las ecuaciones de Nhannes III, Hedenstrom, Quanjer y ecuaciones de la Iniciativa Global de la Función Pulmonar (GLI).
De otra parte, frente a la variación de los parámetros espirométricos, como lo describen González García et al. (28 en alturas mayores a los 1500 m s. n. m, los valores de CVF, VEF1 y la relación entre estos tienden a ser mayores, tanto en hombres como en mujeres, en alturas bajas como el estudio descrito por Fawibe et al. (29 los valores tienden a ser más bajos. En el estudio realizado por Llanos Salcedo et al. (8 se concluye que una vez realizada la evaluación médico ocupacional en trabajadores sanos a diferentes niveles de altitud en el Perú, los valores espirométricos de VEF1 y CVF presentaron ligeras diferencias de acuerdo con la altitud8.
Los resultados de la presente revisión sistemática, por medio de la aplicación de un modelo de efectos aleatorios, permiten evidenciar diferencias iniciales respecto al VEF1 para ambos sexos de acuerdo con la altitud. Sin embargo, el I2 oscila entre 90 y 97 %, indicativo de alta heterogeneidad, lo que sugiere que los estudios no presentan el mismo efecto. Al comparar estos resultados con el estudio de Llanos Salcedo et al., en los varones hubo un ligero aumento del valor promedio de VEF1 en poblaciones que residen desde los 100 - 1000 m s. n. m hasta los 2300 - 2800 m s. n. m. y en las mujeres se evidenció un incremento del VEF1 en la medida que aumenta la altura8.
Por otro lado, en el estudio realizado por Córdova-Córdova et al. (30 se determinaron diferencias significativas entre los valores espirométricos obtenidos en pobladores con sobrepeso clínicamente sanos, encontrando que los volúmenes espirométricos de las personas de altura son mayores a los determinados a través de valores de referencia predeterminados de la raza mexicanoamericano del estudio NHANES III30. Esto es comparable con los resultados de la presente investigación, donde a mayor altura los valores espirométricos aumentan y alturas bajas disminuyen.
Los resultados de los análisis combinados muestran una alta heterogeneidad, lo que sugiere que los estudios no presentan el mismo efecto y su fiabilidad es baja. Por lo anterior, se discuten las posibles causas o fuentes de dicha heterogeneidad y los puntos débiles del estudio31. En este tipo de estudios se reconocen dificultades para garantizar la comparabilidad de las características de la población, la altitud, la fecha del estudio y otras fuentes biológicas de variación de acuerdo con el contexto de las regiones geográficas analizadas, como son el grupo étnico al que pertenecen y la edad32, factores requeridos a ser analizados para evaluar las comparaciones entre y dentro de la población de las mediciones espirométricas33. Esto ocurre debido a que el tamaño pulmonar y las mayores capacidades ventilatorias podrían ser un mecanismo adaptativo desarrollado en respuesta a la hipoxia, como un mecanismo compensatorio hacia una presión parcial barométrica y alveolar más baja de la presión de oxígeno34.
Dentro de las limitaciones de esta revisión, se observa un número importante de estudios con baja calidad metodológica y otros que muestran sus desenlaces con estadísticos disímiles, lo que limitó los análisis combinados realizados; tampoco fue posible considerar la ecuación usada como variable de comparación en el metanálisis. En cuanto al diseño, la mayoría de los artículos analizados corresponden a estudios descriptivos, con escasa existencia de estudios analíticos, así, solo cuatro estudios hacen el contraste de los valores espirométricos en distintas alturas: Llanos-Salcedo et al. (8, Ulrich et al. (35, Koch et al. (36 y Desai et al37. Sobre los desenlaces propuestos en el protocolo inicial, no fue posible obtener suficiente evidencia para la comparación entre los niveles de altura por Índice VEF1 / CVF y de acuerdo con la raza.
Lo anterior llevó a que existiera escasa evidencia y de poca calidad para contrastar de forma diferencial en la baja, moderada y alta altitud todos los parámetros espirométricos contemplados en el protocolo. Los desenlaces que pudieron surtir los análisis globales muestran riesgo de sesgo de publicación y alta heterogeneidad, lo cual afecta la validez y la extrapolación de los hallazgos y limita el propósito de este tipo de revisiones, que es el combinar las investigaciones existentes para llegar a recomendaciones ante las divergencias en los resultados, los tamaños deficientes de muestra de los estudios individuales y la necesidad de consolidar el conocimiento38.
Conclusiones
Se identificaron evidencias iniciales sobre la variabilidad de los valores de referencia de espirometría forzada de acuerdo con la altura, aumentando en alturas mayor a los 1500 m s. n. m y disminuyendo en alturas menores. De igual manera, estos valores de referencia, independientemente de la altura, fueron más elevados en personas de sexo masculino que en el sexo femenino. Es necesario ampliar los estudios primarios a estudios observacionales analíticos (preferiblemente estudios de cohorte), que evalúen de forma diferencial los valores espirométricos en baja, moderada y alta altitud, de acuerdo con las distintas características demográficas de estas poblaciones.
