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Introducción
La toxicología es una disciplina cuya historia en Colombia no ha sido ampliamente estudiada. Dentro de esta historia, las intoxicaciones masivas tienen un significado especial pues muestran la vulnerabilidad que tienen las poblaciones, evidenciando problemas del modelo de desarrollo económico. Entre estos hechos, el más destacado y conocido es la intoxicación masiva con metil-paratión en pan ocurrida el 25 de noviembre de 1967 en Chiquinquirá, que es uno de los desastres con plaguicidas más graves del mundo1,2. Allí, según el estudio epidemiológico oficial, hubo más de 500 intoxicados, de los cuales 165 requirieron tratamiento hospitalario y 63 fallecieron3. Sin embargo, hubo tres casos adicionales similares; el primero ocurrió en Puerto López (Meta) en 1970, cuando 190 individuos fueron intoxicados con pescado contaminado con un plaguicida organofosforado no definido, lo que provocó que 157 personas requirieran atención médica y 7 fallecieran. La tercera intoxicación masiva fue en Pasto (Nariño) en 1977, cuando el consumo de pan contaminado con paratión provocó la intoxicación de ~300 personas, incluidas 120 con tratamiento hospitalario, y 15 muertes2. Más recientemente, en Pereira, en 2022 se observó la intoxicación masiva de 37 individuos que consumieron empanadas contaminadas con etión, un organofosforado usado para el control parasitario de animales4.
En relación con otras sustancias, sobresalen las poco conocidas intoxicaciones masivas con asbesto y mercurio. Un estudio realizado con la población de Sibaté, Cundinamarca, permitió identificar que en 1942 empezó a funcionar una industria de asbesto que se asocia con un incremento de casos de mesotelioma décadas después; en una encuesta en 20l7 se auto-reportaron 29 casos, y se pudieron verificar los diagnósticos médicos de la mayoría. Estos casos, para un municipio de cerca de 40 000 habitantes resulta ser una ocurrencia exageradamente alta. Los estudios ambientales en Sibaté permitieron identificar la presencia de asbesto en el suelo superficial en varios lugares del municipio, lo que evidencia la contaminación ambiental procedente de la empresa de asbesto como causa de exposición entre trabajadores y residentes del municipio. Se estima que nuevos casos de mesotelioma ocurran en el futuro dada la presencia de asbesto en lugares concurridos por individuos menores de 25 años de edad5,6.
El mercurio tiene también una importante historia de intoxicaciones masivas, aunque no muy conocida. Hacia 1977 se conoció de la contaminación ocasionada por una empresa productora de cloro y soda cáustica a la bahía de Cartagena; ese hecho generó mucho miedo por la similitud con lo ocurrido en la bahía de Minamata, Japón, pero afortunadamente no ocasionó enfermedad entre los humanos7. Hacia 2009 se conoció la intoxicación de trabajadores de una empresa productora de luminarias localizada en el barrio Olarte, al sur de Bogotá; allí se presentaron 25 casos de hidrargirismo y en 2025 sigue vivo un conflicto social, ambiental y laboral por este hecho8. En 2017 se presentó un caso de intoxicación masiva en un colegio de Puerto Bolívar, Atlántico; hubo 72 intoxicados, de los cuales 20 requirieron atención hospitalaria9. Existen varios estudios sobre minería del oro que muestran altas concentraciones a la que se exponen trabajadores y residentes en las zonas de influencia minera, lo que incluso llevó a la conclusión de que en el bajo Cauca antioqueño se presenta la mayor concentración per cápita en aire de mercurio en el mundo10.
Otro hecho importante, recientemente recordado, fue la alta ocurrencia de hidrargirismo o mercurialismo entre trabajadores de la única mina de mercurio nativo en Aranzazu, Caldas, que funcionó entre 1948 y 197511,12. La reconstrucción histórica de este grave problema sanitario permitió identificar que en esta mina se inició el uso sistemático de quelantes para tratar intoxicaciones con metales en Colombia. Dada la importancia de este hecho para la historia de la farmacología, la toxicología, la salud ocupacional y ambiental y la geología médica en Colombia, este trabajo resume los primeros hechos relacionados con el uso de dimercaprol (2-3-dimercaptopropanol) y penicilamina en el país. Los hechos aquí descritos también resultan importantes para América Latina, ya que hasta donde sabemos sólo el individuo tratado exitosamente con dimercaprol por Silva Lafrentz y Figueroa Body13, publicado en 1947 en la Revista Médica de Chile, fue anterior a los casos que se describirán a continuación.
Para contextualizar los hechos en Colombia, primero se revisarán generalidades de los quelantes y sus orígenes como antídotos sintetizados en medio de los conflictos bélicos mundiales del siglo XX; luego se revisarán los acontecimientos relacionados con el primer uso de dimercaprol en Colombia, relacionado con un diagnóstico errado de intoxicación, y finalmente se revisará el caso de la mina de mercurio nativo en Aranzazu, Caldas, donde las evidencias históricas señalan un amplio uso de dimercaprol y penicilamina para tratar hidrargirismo. Se finaliza con un análisis de la forma en que se introdujo el conocimiento sobre el manejo de quelantes desde la perspectiva de la sociología de la ciencia.
Armas químicas, síntesis del BAL y penicilamina
El dimercaprol, conocido inicialmente como BAL (British Anti-Lewisite), tiene sus orígenes en el horror de la guerra. Durante la Primera Guerra Mundial se desarrollaron muchas armas químicas, tal vez inspiradas en el "fuego griego"14, entre las que se encuentra la lewisita (C2H2AsCl3). Este es un vesicante con arsénico orgánico desarrollado por W. Lee Lewis en 1918, en los Estados Unidos15, el cual se absorbe rápidamente a través de la piel y las vías respiratorias. La lewisita en contacto con la piel genera ampollas, dolor intenso y los ojos se ven significativamente afectados, y en dosis altas puede causar la muerte16. Para contrarrestar la lewisita, el ejército británico desarrolló el BAL17. Aunque su uso original fue como antídoto contra el arsénico, y se postuló como tratamiento de la dermatitis o encefalitis arsenical, y de individuos con sobredosis de mafarsen, un tratamiento antisifilíco con arsénico8, pronto se empezó a usar contra el mercurio inorgánico debido a que genera quelatos estables. Por esto mismo, el BAL también se usó para disminuir la acumulación de cobre en la enfermedad de Wilson19. El BAL es un compuesto de ditiol con una vida media corta (~4 h) que generalmente se aplica con inyecciones intramusculares profundas20. Antes de 1970 el conocimiento sobre la eficacia como antídoto del mercurio y la seguridad del dimercaprol era escaso en humanos. La mayoría de los estudios fueron experimentales en animales, como perros y conejos21.
Pocos estudios con BAL informaron resultados con humanos. Por ejemplo, Modell et al.22 realizaron un experimento con 9 individuos (7 afroamericanos) con sífilis secundaria o terciaria tratados con arsenicales para explorar la dosis de dimercaprol sin efectos adversos. Así, se observó que dosis inferiores a 3-5 mg/kg son las que no presentan efectos adversos. Por otro lado, Longcope et al.23 informaron sobre el tratamiento de 23 casos de intoxicación aguda por bicloruro de mercurio utilizando una dosis de 300 mg (3 ml de una solución al 10%), seguida de la mitad de la dosis a las 12, 24 y 36 horas. Los hallazgos indicaron mejoría excepto en un caso fatal que recibió 150 mg en la primera dosis, y varios efectos adversos durante el seguimiento de los pacientes. En general, los casos de intoxicación en la literatura científica no tenían concentraciones elevadas de mercurio o presentaciones clínicas severas.
De otro lado, la penicilamina (β,β-dimetilcistema) se obtiene de la degradación hidrolítica de la penicilina. Su uso inicial, en 1956, fue para la enfermedad de Wilson24, pero comenzó a usarse en el envenenamiento por mercurio después de que Aposhian, en 1958, describiera el tratamiento exitoso con D-penicilamina de ratas envenenadas con cloruro de mercurio25. Sin embargo, el inicio del tratamiento humano se debió a Pagnotto et al., quienes en 1960 reportaron casos exitosos de tratamiento26. Suele administrarse por vía oral, siendo bien absorbido por el tracto gastrointestinal, y no tiene los efectos adversos del dimercaprol, aunque en algunos casos se producen reacciones agudas de sensibilidad y daño renal. Es importante señalar que durante la década de 1960 hubo publicaciones científicas que describían la administración intravenosa de penicilamina en casos de intoxicación por plomo27.
El tratamiento quelante
La quelación tiene como objetivo terapéutico prevenir y reducir los efectos tóxicos de los metales pesados y metaloides, mediante la formación de enlaces covalentes que conforman una estructura de anillo que limita la disponibilidad del metal para su interacción con los distintos blancos orgánicos y, adicionalmente, acelerar su eliminación corporal28,29. Los agentes quelantes idóneos son los que tienen una alta solubilidad en agua, son resistentes a la biotransformación, alcanzan los sitios de acumulación del metal o metaloide, mantienen su efecto farmacológico en el pH de los fluidos corporales, pueden ser excretados sin interacciones con órganos vitales, y forman complejos con el metal o metaloide quelado transformándolo en un compuesto menos tóxicos que el metal o metaloide aislado29,30. Aunque cada vez hay más terapéuticas quelantes disponibles con diferentes vías de administración, la mayoría de ellos presentan limitaciones como múltiples efectos adversos, generación de redistribución del metal, dificultades para remover el agente tóxico desde sitios intracelulares, pobre recuperación clínica, y en algunos países, se evidencian problemas de acceso al tratamiento y altos costos28,30.
Primer uso de BAL en Colombia: un error diagnóstico
Como se dijo previamente, la mayor tragedia toxicológica en el país fue la ocurrida el noviembre 25 de 1967 en Chiquinquirá, Boyacá. Esta ha sido ampliamente documentada en medios noticiosos de la época, como estudio epidemiológico3, en artículos históricos2 y como obra literaria31 y en diversos medios audiovisuales. Lo que no es muy conocido es que en este hecho se usó el BAL por error diagnóstico, en medio de la confusión social y el desconocimiento toxicológico que generó la intoxicación masiva. Se pensó que el envenenamiento fue ocasionado por plomo presente en el agua de consumo del municipio, lo que llevó a que las autoridades nacionales buscaran llevar BAL para ser usado. De hecho, se aprovechó un vuelo comercial procedente de Panamá, donde se disponía de BAL, para llevarlo rápidamente a Bogotá, y de allí a Chiquinquirá2. No se conoce el número de individuos que recibieron el quelante, pero su uso puede ser verificado en un artículo científico publicado en la Revista Colombiana de Ciencias Químico-Farmacológicas que reporta su presencia como hallazgo de autopsias realizadas, por medicina legal, a individuos que fueron intoxicados en Chiquinquirá32. Este artículo, en breve, informa que se intentaron diversas técnicas analíticas en cuatro individuos que mostraban la aplicación intramuscular del BAL en los glúteos; sólo en uno de ellos se logró identificar su presencia, y no se encontró evidencia de asociar su uso con la muerte. Este caso fue muy interesante en su época, pues no había técnicas estándar para identificar el BAL. El encargado de los análisis fue el profesor Fernando Velasco quien por asesoría del Milton Helpern, jefe de medicina forense de Nueva York en aquella época, utilizando un método basado en análisis colorimétrico e infrarrojo logró identificar el BAL32.
Quelación en la mina de mercurio nativo de Aranzazu
En Aranzazu, Caldas, entre 1948 y 1975 funcionó la única mina de mercurio nativo con extracción comercial de Colombia. Si bien debieron existir intoxicados con mercurio, durante la mayor parte del tiempo no hubo un manejo específico de los casos de hidrargirismo; por ello cuando un trabajador enfermaba, el cuidado dependía de sus familiares. Se sabe que ese fue el motivo para que muchos mineros no regresaran a trabajar después de enfermarse, y quienes lo hacían retornaban después de varios meses de incapacidad por la enfermedad. En la última fase de producción de la mina, con la mayor extracción de mercurio y bajo la administración de Américo Marán y Gonzalo Soto, se hicieron varias mejoras en las técnicas de extracción de mercurio, especialmente en relación con la trituración de rocas, y se contrató a un médico para supervisar los aspectos sanitarios de la mina tras finalizar su año de servicio social. Así llegó Hernando Marín Maya (Figura 1) a ser el médico de la mina, personaje clave en la historia de la toxicología ocupacional colombiana.
Figura 1 Hernando Marín Maya (194l-2021). Médico pionero de la toxicología ocupacional en Colombia. Fotografía brindada por el colectivo cultural independiente Aranzazu al Día
En relación con el tratamiento de quelación para trabajadores con hidrargirismo, Marín Maya indicó: «Implementamos tratamientos bastante sofisticados, porque creo que fue uno de los primeros médicos que lo utilizó aquí en Caldas para tratar la intoxicación por mercurio. Utilicé dos productos que nadie había usado. Uno fue el BAL, un medicamento que se usaba para la mostaza nitrogenada durante la Segunda Guerra Mundial, y luego la penicilamina. Realicé un estudio sobre la intoxicación por mercurio en Aranzazu, su casuística y su tratamiento, y tuvo muy buena acogida» (entrevista con HMM, 2020). Como queda claro, era muy novedoso en ese momento el uso de quelantes para tratar la intoxicación con mercurio. Infortunadamente no hay registros conocidos del tratamiento médico con agentes quelantes utilizado, pero es posible que hayan cambiado con el tiempo, según los resultados obtenidos mediante ensayo y error, y la información obtenida de artículos científicos. Un exminero relató: «Te envían medicamentos, principalmente inyecciones para eso. Cuatro inyecciones diarias: dos por la mañana y dos por la tarde. Te ponen una en la vena y otra en el músculo, por la tarde y por la mañana» (entrevista con RO, 2023). Al parecer, la descripción hace referencia a un tratamiento con dimercaprol intramuscular y penicilamina intravenosa, que se aplicaba dos veces al día11.
Como resulta evidente, Hernando Marín Maya (1941-2021) lideró el tratamiento quelante con los trabajadores de la mina de Aranzazu. El nació en el municipio de Villamaría, cerca de Manizales, y estudió medicina en la Universidad de Caldas con algunas limitaciones económicas. Se graduó en 1966 y realizó su servicio social en el municipio de Filadelfia, al norte del departamento. Allí fue contactado para que terminando su año rural trabajara como médico de la mina de mercurio en Aranzazu, lo cual aceptó no sin señalar que él no tenía conocimientos en toxicología del mercurio. Hacia finales de los 60, la toxicología no era una asignatura dentro de la carrera de medicina en Colombia. De hecho, cuando empezó la carrera de medicina en la Universidad de Caldas, en 1952, se seguían las actividades académicas de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Colombia de Bogotá que no incluía estudios en toxicología32-35. Sólo en 1965 inició la primera cátedra de toxicología, dentro del programa de farmacología, de la carrera de medicina en la Universidad Nacional36.
La capacidad de autoaprendizaje de Marín Maya leyendo los artículos y textos científicos sobre toxicología enviados es significativa. Algunos de los objetos personales resguardados por su familia muestran el acceso que tenía a resúmenes de reuniones científicas de la Society of Toxicology de Estados Unidos de América a comienzos de los años 70, así como el interés en poner en práctica en Aranzazu lo que se hacía en otros lugares del mundo. En este sentido resaltan algunos documentos mecanografiados, al parecer traducidos de publicaciones en inglés, donde se explicaban técnicas de cuantificación de mercurio en orina. Marín Maya tenía claro que las técnicas de laboratorio cualitativas para identificar mercurio eran sencillas, como la de Reinsch37 modificada por Gettler38, mientras no lo eran las técnicas que buscaban cuantificar el mercurio. Entre estas últimas se encontraban los métodos del difenilcarboácido39 y de la ditizona40 (Figura 2). Sin embargo, hasta donde conocemos nunca hubo mediciones de mercurio en orina u otros biomarcadores entre los trabajadores de la mina "La Esperanza", pero sí muestra el claro interés que tenía Marín Maya en tener evidencia sobre el nivel de exposición que tenían.
Conclusión
Los hechos descritos en este texto muestran que los quelantes, en específico el BAL y la penicilamina, fueron usados tempranamente en Colombia y en un periodo de tiempo cercano. El primer uso se dio en un escenario de tragedia nacional con diagnóstico errado de intoxicación con plomo, y en el segundo caso como estrategia de toxicología ocupacional para recuperar a los numerosos mineros que en breves periodos de tiempo presentaban hidrargirismo por la muy alta exposición a mercurio en los socavones de la mina de Aranzazu. ¿El uso de BAL en la intoxicación de Chiquinquirá motivó que se buscara y usara el BAL en la mina de Aranzazu? Si bien no hay respuesta a esta pregunta, es claro que los dos hechos relatados son hitos en la historia de la toxicología colombiana y latinoamericana.
