REPORTE DE CASOS

Neurofibromatosis: reporte de un caso

Neurofibromatosis: a case report

Francisco Levi Duque Serna¹; Omar Alberto Ramírez Usuga²

¹ Odontólogo. Especialista en Estomatología. Cirugía Oral y Maxilofacial. Alta gerencia. Profesor titular Facultad de Odontología, Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia. Dirección electrónica: flds@une.net.co
² Odontólogo. Estudiante del posgrado de Cirugía Oral y Maxilofacial de la Facultad de Odontología, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia. Dirección electrónica: omarar@hotmail.com

RESUMEN

La neurofibromatosis tipo I (NF1) es una alteración autosómica dominante que se manifiesta con múltiples lesiones cutáneas, llamadas neurofibromas. Las manifestaciones orales han sido reportadas en porcentajes bajos, siendo la lengua el lugar afectado con mayor frecuencia. Presentamos el caso de una paciente afectada por neurofibromas que invaden cavidad oral y lengua que fue tratada en el servicio de Cirugía Oral y Maxilofacial del Hospital Universitario San Vicente de Paúl.

Palabras clave: neurofibroma, neurofibromatosis, enfermedad de von Recklinghausen.

ABSTRACT

Type I Neurofibromatosis (NF1) is an autosomal dominant disease that presents with multiple cutaneous lesions, named neurofibromas. Oral manifestations have been reported in low percentages, but the tongue has been the most common site. This is a report of a case of a young girl with neurofibroma which invaded the oral cavity and tongue and was treated at the Oral and Maxillofacial Surgery Service of Hospital Universitario San Vicente de Paúl.

Key words: neurofibroma, neurofibromatosis, von Recklinghausen disease.

NEUROFIBROMATOSIS

La neurofibromatosis tipo 1(NF1) descrita por primera vez por von Recklinghausen en 1884 es una enfermedad de transmisión genética autosómica dominante causada por un espectro de mutaciones al gen NF-1. Su manifestación clínica más importante es la aparición de lesiones cutáneas que pueden estar en cantidades de 500 a 1.000, principalmente en torax.¹

Estas lesiones están formadas por la combinación de células de Schwann, fibroblastos, mastocitos y células perineurales. Debido a su crecimiento constante pueden comprometer estructuras óseas, vísceras, arterias y venas.² Existe una variante clasificada como neurofibromatosis tipo 2(NF2). La NF1 se presenta aproximadamente en 1 de cada 3.000 nacimientos,³ mientras que NF2 solo se ha reportado en cerca de 1 en cada 50.000 nacimientos.⁴ La NF1 se caracteriza por la presencia de los siguientes signos: seis o más máculas de color “café en leche” de 0,5 cm de diámetro, múltiples neurofibromas, máculas café en leche bajo las axilas y zonas de pliegues de la piel tales como la ingle y las axilas, presencia de nódulos de Lisch (hamartomas en el iris ocular).^5-8 La NF2 se conoce como neurofibromatosis acústica bilateral, se caracteriza por la presencia de múltiples tumores y lesiones en cerebro y la médula espinal.⁴ El primer síntoma de la enfermedad suele ser el crecimiento de tumores en los nervios auditivos que tienen como consecuencia la pérdida de audición,⁹ con frecuencia, esto no es evidente hasta finales de la adolescencia o principios de la adultez.¹

Las manifestaciones orales de la NF1 se presentan entre el 5 y 7%. Se han reportado tumores que comprometen todos los tejidos, tanto duros como blandos, pero la lengua es el lugar más común de aparición de los neurofi bromas.¹⁰

Reportamos el caso de una paciente con diagnóstico confirmado de NF1 que presentó compromiso funcional y estético a partir de neurofi bromas que iniciaron en la región cervical izquierda y que infi ltraron los tejidos orales, principalmente la lengua.

CASO CLÍNICO

Paciente de sexo femenino de doce años, procedente de Urrao (Antioquia). El motivo de consulta principal era cefalea constante, acompañada de disfagia, mareos y con dificultad respiratoria ocasional. La paciente presentaba como antecedente quirúrgico la resección parcial de una masa en la región cérvico-occipital derecha a los tres años de edad, con diagnóstico de neurofibromatosis. No asistió a los controles programados en los últimos ocho años. Entre los antecedentes familiares de la paciente se encuentran: abuela materna con tumor en sistema nervioso central (SNC) no especificado, madre con múltiples neurofibromas en piel y un tumor en tejidos blandos de región sacra no especificado.

A la inspección se encontró una paciente consciente, orientada con asimetría marcada caracterizada por aumento de tamaño en región cérvico-occipital derecha, donde se observaron dos cicatrices de 85 y 25 mm, asociadas a la primera resección, a los tres años de edad. Múltiples manchas color “café en leche” en la región geniana derecha, cuello, espalda, pies y axila derecha. Presenta labios incompetentes, con lengua protruida en reposo, con amplitud de 54 mm, y que se palpa indurada. Asimétrica en toda su extensión, con mayor volumen, desde la raíz, en el lado derecho. Presenta mordida abierta dental de 9 mm y múltiples diastemas en ambos maxilares. Relación dental de clase III esquelética y patrón de prognatismo mandibular marcado (figuras 1, 2 y 3).

En la tomografía computarizada (TC) contrastada de cabeza y cuello se observó asimetría de los tejidos blandos del cuello del lado derecho y un franco engrosamiento de los tejidos prevertebrales desde la región de nasofaringe, de aspecto hipodenso que empuja la mucosa en sentido anterior. Además, se observó desplazamiento completo de la vía aérea hacia el lado izquierdo y del espacio vascular hacia el aspecto lateral, disminuyendo el tamaño de la vena yugular, hasta nivel de C6 aproximadamente. En el piso de boca y lengua se identificó una zona heterogénea de bajo coeficiente de atenuación en la región de la hipofaringe y a la altura del hioides. La lesión tiene densidad negativa sugestiva de componente graso y también genera desplazamiento de las estructuras vasculares. Adicionalmente, se detectaron adenopatías en las cadenas cervicales en forma bilateral, con nódulos que superan los 10 mm. Finalmente, asimetría en la posición de las glándulas salivales submandibulares, presentando la del lado derecho desplazamiento caudolateral asociado a la lesión hipodensa del piso de la lengua (figura 4).

En biopsia de la lesión, el estudio histopatológico reporta: “proliferación de forma desorganizada e irregular de unos haces de aspecto neuronal, células ahusadas, uniformes, sin atipias, separadas del tejido conectivo adyacente por bandas de tejido fibrocolágeno”, con diagnóstico de neurofi broma.

El servicio de oftalmología la evaluó, confi rmó la presencia de nódulos de Lish en ambos ojos, sin deterioro de la agudeza visual.

De acuerdo con estos hallazgos y con la suma de las características clínicas se llega a un diagnóstico de neurofi bromatosis tipo I. La paciente fue hospitalizada para controlar estado neurológico y evaluar compromiso de la vía aérea, fue tratada en conjunto por el Servicio de Cirugía Maxilofacial y Otorrinolaringología. Posteriormente se le realizó cirugía para la resección parcial de la masa en región cervical y glosectomía parcial. La paciente ha asistido a los controles cuatro meses después y se encuentra estable, con mejoría de los síntomas generales y muestra cicatrización adecuada en la región quirúrgica de la lengua (figuras 5 y 6).

DISCUSIÓN

La neurofibromatosis tipo I o neurofi bromatosis de von Recklinghausen, llamada de esta manera por el patólogo alemán que la describió en 1884, es un desorden genético con características autosómicas dominantes. Tiene una incidencia de 1 de cada 3.000 nacimientos alrededor del mundo,^{2, 3, 11, 12} lo cual la hace una de las anomalías congénitas más comunes. Este desorden tiene una penetrancia de casi el 100% pero tiene una expresión variable,¹³ por lo que se pueden presentar grandes variaciones en la forma de presentación incluso en una misma familia.^{14, 15} 50% de los casos se dan de manera espontanea, es decir, a partir de mutaciones directas de células germinales.¹⁰

El diagnóstico de NF1 se basa en criterios clínicos establecidos por el Instituto de Salud Nacional de Estados Unidos en 1988.^{7, 8, 11} Típicamente los individuos con NF1 presentan anomalías en la pigmentación de la piel desde etapas tempranas de la vida, entre estas están las manchas “café en leche”, máculas en pliegues cutáneos y hamartomas del iris (también llamados nódulos de Lisch).^{5, 6} Las manchas “café en leche” son el primer signo de NF1, ocurren en 99% de los pacientes menores de un año.⁸ Las máculas en los pliegues cutáneos son el signos más específico de NF1, son consideradas casi patognomónicas, y se dan entre los tres y los cinco años de edad. Su causa es desconocida.^{7, 16}

Los niños con NF1 pueden presentar, antes de los seis años, tumores gliales de bajo grado que comprometen la vía óptica, pudiendo ser gliomas o astrocitomas.¹³ Aunque estos normalmente no progresan, aquellos que lo hacen pueden resultar en pérdida de la visión, disfunción hipotalámica y otros síntomas de disfunción neurológica.¹⁷

Las lesiones por NF1 son generalmente tumores que pueden encontrarse en cuatro formas diferentes: cutáneas, subcutáneas, plexiformes difusa y plexiforme nodular.^{18, 19}

Las lesiones cutáneas por NF1 aparecen comúnmente antes o durante la adolescencia y aumentan en cantidad y tamaño con la edad. Pueden variar en cantidad desde unas pocas hasta miles, con la mayor densidad de estas concentrada en el tronco. El prurito local puede estar asociado con crecimiento acelerado de los tumores y con estrés emocional, lo cual puede ser el motivo inicial de consulta de los pacientes.^{1, 19}

Los neurofi bromas subcutáneos son similares a las presentaciones cutáneas y usualmente aparecen al inicio de la adolescencia o en la adultez temprana.^{19, 20} Se presentan como nódulos firmes, deprimibles, a lo largo del trayecto de nervios periféricos. Tanto las formas cutáneas como subcutáneas son benignas y no tienen riesgo de transformación maligna.^{1, 21}

Los neurofibromas plexiformes nodulares o difusos se vuelven sintomáticos por su gran tamaño potencial y la posibilidad de estimular estructuras óseas profundas o de comprimir tejidos vecinos. A diferencia de las formas cutáneas y subcutáneas, los neurofi bromas plexiformes tienen riesgo promedio de 5% (2 a 16%¹³) a lo largo de la vida de transformación en tumor maligno periférico de la vaina nerviosa.^{1, 22, 23}

Los neurofibromas plexiformes son congénitos en su mayoría y se presentan en el 30% de los pacientes con NF1. Estos tumores representan la principal causa de morbilidad y mortalidad, afectan las porciones largas de nervios periféricos y el tejido adyacente, causando malformaciones muy extendidas y complicaciones mecánicas que pueden afectar las estructuras vasculares profundas.¹³ De la misma manera, pacientes con NF1 presentan con más frecuencias otros tumores como los feocromocitomas y leucemias.¹⁷

El gen afectado en la NF1 se presenta en 17q.^{11.2,24, 25} un gen de gran tamaño que puede medir hasta 350 kb. El producto de este gen, la neurofibromina, es una proteína citoplasmática de gran tamaño con una región central que muestra una secuencia similar a la familia de las proteínas activadores de las GTPasas (GAP), las cuales están involucradas en la regulación negativa de ras.^26,27 El aumento en la actividad de ras, asociado con la ausencia de neurofibromina, ha sido relacionado con la aparición de muchos de los tumores que se presentan en los casos de NF1: neurofi bromas,²⁸ astrocitomas²⁹ y tumores malignos periféricos de la vaina nerviosa.³⁰

La anomalía en el gen de la neurofibromina, en combinación con el funcionamiento de otros “genes modificadores” como el p53, es una de las posibles razones en la expresión variable de esta patología aun en individuos de una misma familia.¹³ Recientemente se han hecho disponibles pruebas a nivel molecular para NF1. Debido al gran tamaño del gen NF1 y la falta de mutaciones específicas, se ha implementado un protocolo escalonado. Algunos expertos opinan que los criterios de diagnósticos deberían ser modificados para incluir un test molecular positivo como un criterio diagnóstico definitivo.^{19, 31-34}

En pacientes con NF1 se deben tener en cuenta otras anomalías que pueden estar presentes. Entre las cuales están alteraciones óseas como escoliosis, displasia de huesos largos, corta estatura, osteopenia y osteoporosis.^{8, 35-37} También pueden presentar dificultad de aprendizaje, déficit de atención o desórdenes de hiperactividad.^38-41 Los gliomas ópticos y los nódulos de Lish son patologías oftalmológicas que también deben descartarse.^42-48

El diagnóstico se basa en características clínicas, para que sea confirmatorio se deben presentar dos o más de las siguientes: 1) seis o más manchas color “café en leche” que deben ser mayores de 5 mm en pacientes prepuberales, o mayores de 15 mm en pacientes postpuberales, 2) máculas en la región axilar o inguinal, 3) dos o más neurofibromas de cualquier tipo o un neurofibroma plexiforme, 4) lesiones óseas, 5) un pariente en primer grado de consanguinidad con NF1, 6) glioma óptico y 7) dos o más nódulos de Lisch.6, 7 El 97% de los pacientes con NF1 cumplirá estos criterios después de los ocho años.⁸ A nuestra paciente se le confirmaron seis de estos hallazgos clínicos, exceptuando glioma óptico. Los nódulos de Lisch fueron confirmados por el servicio de oftalmología, sin encontrarse cambios en la agudeza visual.

En la región oral y maxilofacial, la NF1 de tipo plexiforme tiene particular importancia. Estos tumores se originan con frecuencia de ramas del nervio trigémino e invaden tanto la cavidad oral como sus paredes laterales.⁴⁹ Los cirujanos orales y maxilofaciales han reportado con frecuencia las alteraciones estéticas severas asociadas a NF1 y la dificultad para su tratamiento.^{10, 49-55}

Friedrich⁴⁹ enumeró las alteraciones en la región maxilofacial asociadas a NF1, entre estas están la elongación y adelgazamiento de los procesos articular y coronoides, acortamiento de la rama, dientes retenidos e irregularidades del reborde marginal mandibular. Shapiro¹⁰ en un estudio tiene entre sus hallazgos neurofibromas orales, papilas fungiformes aumentadas en volumen, lesiones intraóseas que afectaban principalmente el hueso mandibular, canal alveolar inferior amplio, foramen mandibular ampliado. Otros autores han asociado la NF1 con aplasia o agenesia de segundos molares o con otras alteraciones en la cantidad de dientes presentes.⁴⁹

El tratamiento de esta anomalía consiste antes que todo en la concientización del paciente y su familia de las características de la enfermedad, de su transmisión genética y de las limitaciones de su tratamiento.¹¹ Los neurofibromas, en cualquiera de sus tipos, solo pueden ser tratados de manera quirúrgica, buscando mejoría en el aspecto cosmético y para evitar un déficit funcional.^{1, 8, 19} Actualmente no existe manejo farmacológico disponible, pero se están adelantando estudios con diferentes tipos de fármacos que tratan de controlar el crecimiento de los tumores, mejorar el aspecto de las manifestaciones cutáneas o disminuir la afección cognitiva que con frecuencia se da en compañía de esta patología.^56-67

Los conocimientos genéticos de la función del gen afectado en la NF1 direccionan los estudios clínicos actuales hacia el desarrollo de inhibidores de ras que podrían disminuir la expresión fenotípica de este tipo de anomalías.¹³

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RECIBIDO: MARZO 31/2009 - ACEPTADO: ENERO 26/2010

CORRESPONDENCIA

Francisco Levi Duque S.
Facultad de Odontología
Universidad de Antioquia
Medellín, Colombia
Correo electrónico: flds@une.net.co

Cómo citar este artículo:

Duque FL, Ramírez OA. Neurofibromatosis: reporte de un caso. Rev Fac Odontol Univ Antioq 2010; 21(2): 218-225.

Duque FL, Ramírez OA. Neurofibromatosis: a case report. Rev Fac Odontol Univ Antioq 2010; 21(2): 218-225.