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Revista Facultad de Odontología Universidad de Antioquia

Print version ISSN 0121-246X

Rev Fac Odontol Univ Antioq vol.24 no.2 Medellín Jan./June 2013

 

REVISIÓN DE TEMA

 

OSTEONECROSIS DE MANDÍBULA ASOCIADA AL TRATAMIENTO CON BIFOSFONATOS EN PACIENTES CON OSTEOPOROSIS: UNA REVISIÓN

 

 

Johnayro Gutiérrez Restrepo1

 

1 Médico internista y endocrinólogo, docente del servicio de Endocrinología, Universidad de Antioquia, Hospital Pablo Tobón Uribe, Medellín, Colombia

 

RECIBIDO: MAYO 6/2012-ACEPTADO: OCTUBRE 9/2012

 

Gutiérrez J. Osteonecrosis de mandíbula asociada al tratamiento con bifosfonatos en pacientes con osteoporosis: una revisión. Rev Fac Odontol Univ Antioq 2013; 24(2): 307-320.

 

 


RESUMEN

La osteonecrosis de mandíbula es una entidad que se viene describiendo desde 2003 y se define como la presencia de un defecto en la mucosa oral que lleva a exposición del hueso de la mandíbula y del maxilar que falla en cicatrizar en un periodo de ocho semanas, en un paciente en tratamiento con bifosfonatos y sin exposición previa a radioterapia en cuello o en la cabeza. En este artículo se hace una revisión de la literatura respecto a la epidemiología, la fisiopatología, los estudios diagnósticos, y los aspectos de prevención y tratamiento de esta entidad.

Palabras clave: osteonecrosis, osteoporosis, bifosfonatos.


 

 

INTRODUCCIÓN

Los bifosfonatos (BF) son medicamentos utilizados en el manejo de la osteoporosis tanto en mujeres posmenopáusicas como en hombres y en pacientes en tratamiento crónico con glucocorticoides; también se han utilizado en otras enfermedades metabólicas del hueso y en el tratamiento de la hipercalcemia asociada a malignidad.1 Estos fármacos han demostrado disminución en el riesgo de presentar fracturas y que mejoran la densidad mineral ósea en quienes los usan.1

Su mecanismo de acción se basa en la inhibición de la enzima farnesil difosfato sintasa (FPPsintasa) en la vía del ácido mevalónico en el osteoclasto.2-6 Esta inhibición se lleva a cabo después de que el BF es interiorizado en la célula; la inhibición de la FPPsintasa evita la conversión del geranil difosfato a farnesil difosfato, bloqueando la síntesis de proteínas de señal esenciales para la función celular y la supervivencia del osteoclasto; de esta forma se bloquea la activación y maduración del osteoclasto inmaduro, incapacitándolo para llevar a cabo su función resortiva e induciendo su apoptosis.2-9 Estos medicamentos son una modificación de la molécula de pirofosfato, y tienen dos radicales que permiten la unión a los cristales de calcio (R1) y definen la potencia del medicamento, su distribución, mecanismo de acción y tiempo de permanencia en el hueso (R2).2-8 La presencia de radicales nitrogenados en la posición R1-aminobifosfonatos (zoledronato, alendronato, risedronato, ibandronato, pamidronato), determina la potencia antirresortiva de estos medicamentos.2, 8, 10 Los medicamentos sin radicales nitrogenados (etidronato, clodronato) actúan mediante la unión al ATP y la formación de metabolitos intermedios que inducen la apoptosis del osteoclasto. Los aminobifosfonatos, también alteran la función y el ensamblaje del citoesqueleto del osteoclasto, impidiendo que se pueda movilizar y liberar las sustancias encargadas de promover la resorción del hueso.2-9

Las características de los radicales hacen que los BF difieran en su capacidad de fijación al hueso (zoledronato > alendronato > ibandronato > risedronato > etidronato > clodronato) y en la inhibición de la FPPsintasa (alendronato > ibandronato > risedronato > zoledronato >.9, 10

Los BF se han asociado a múltiples efectos adversos, tales como síntomas gastrointestinales (pirosis, esofagitis, náuseas, dolor abdominal, epigastralgia, hemorragia digestiva), y en el caso de medicamentos intravenosos a un síndrome similar a la influenza (fiebre, artralgias, adinamia, mialgias).1, 10-15 Otros efectos adversos reportados son los dolores musculoesqueléticos, la hipocalcemia, inflamación ocular, elevaciones transitorias de la creatinina, fracturas atípicas femorales, entre otros.1, 10-15 En los últimos años se han venido reportando cada vez más casos de osteonecrosis de mandíbula (ONM) con el tratamiento con estos medicamentos, por lo cual en los siguientes párrafos se hará una revisión sobre los aspectos mas relevantes de esta complicación.

La ONM es una entidad que se define como la presencia de un defecto en la mucosa oral que lleva a exposición del hueso de la mandíbula o del maxilar, que falla en cicatrizar en un periodo de ocho semanas, en un paciente sin exposición previa a radioterapia en cuello o en la cabeza y que venía en manejo con BF.16-22 La ONM es una complicación del tratamiento con BF en pacientes con diagnóstico de osteoporosis u otras entidades como mieloma múltiple, cáncer de mama, enfermedad de Paget del hueso y la hipercalcemia asociada a malignidad. Esta complicación se viene describiendo desde 2003,4 cuando se reportó en Estados Unidos y Australia,23-25 y consiste en la necrosis avascular de la mandíbula (la más frecuente), el maxilar, o ambos; pueden ser lesiones únicas o múltiples, que incluso pueden llegar a afectar el paladar.17, 19, 26, 27 En la mayoría de los casos (78%) se asocia a extracciones de piezas dentales,16, 20, 21 y aunque, según la definición de esta entidad, no se podía haber estado expuesto a radiación, muchos de los pacientes habían recibido conjuntamente quimioterapia y radioterapia para diferentes neoplasias (mieloma múltiple, carcinoma de mama, pulmón, plasmocitomas y leucemia).16 La ONM se ha descrito tanto con BF como con otros medicamentos como denosumab,28 sunitinib29, 30 o bevacizumab,31, 32 medicamentos que pueden interferir de una u otra forma con la función de los monocitos y los macrófagos, alterar la función de receptores de factores de crecimiento y fenómenos de revascularización tisular o aumentando el riesgo de desarrollar infecciones (Actynomices). Lo anterior facilita la aparición de ONM tras procedimientos en la cavidad oral.28-32

La ONM se ha subclasificado en tres categorías: I. asintomática (hueso necrótico expuesto sin evidencia de infección); II. asociación con infección (dolor, eritema, secreción purulenta); III. presencia de fracturas patológicas, trayectos fistulosos u osteolisis extensa.17, 18, 33

 

EPIDEMIOLOGÍA

Se ha descrito que la ONM es mucho más frecuente en pacientes que reciben manejo con quimioterapia y radiación para mieloma múltiple o enfermedad metastásica ósea, que en muchos casos deben recibir dosis muy altas de BF (12 a 15 veces mayores que las que reciben los pacientes con osteoporosis o con enfermedad de Paget).8 En esta población, la incidencia de la complicación es del 1 al 12% aproximadamente tras 3 años de exposición a estos fármacos.8, 9, 17, 34

En los pacientes que reciben BF para el manejo de la osteoporosis, el riesgo de esta complicación es mucho menor que en los pacientes con cáncer, y se ha reportado incidencia baja, de 1 caso por cada 1.000 pacientes/ año de exposición, e incluso mucho menor en estudios recientes (1 por cada 100.000 pacientes/año tratados con BF orales), lo cual indica lo poco frecuente que es esta complicación en la práctica diaria, y como se mencionará más adelante, el riesgo parece ser mayor en pacientes en tratamiento con BF intravenosos.8, 9, 17, 33, 34 Los factores de riesgo más importantes para el desarrollo de la ONM son la edad avanzada, la raza caucásica, el uso de BF intravenosos (ácido zoledrónico o pamidronato, que tienen mayor potencia que los BF orales) y las dosis acumuladas (a mayor tiempo de exposición mayor riesgo de desarrollar ONM), la presencia de infecciones y en general, el trauma de la cavidad oral: cirugías dentoalveolares, extracciones dentales, implantes orales, cirugía periodontal con lesión del hueso, entre otros; variaciones anatómicas de la cavidad oral como la presencia de torus lingual o palatino, y la deficiencia de vitamina D. Otros factores de riesgo mencionados son la diabetes mal controlada, el consumo de alcohol y de cigarrillo, y el tratamiento con medicamentos para el cáncer o con glucocorticoides.8, 17, 18, 22, 24, 25, 33, 34-37 Por otra parte, algunos pacientes han tenido ONM en ausencia de estos factores de riesgo.17, 22-24, 36

En la literatura se ha descrito que los niveles muy suprimidos de los productos de resorción ósea, como los c-telopéptidos, pueden aumentar el riesgo de presentar ONM, por la incapacidad de remodelar el hueso tras la inhibición de los osteoclastos, e incluso se propuso una clasificación de riesgo de acuerdo con los valores de estos marcadores (< 0,10 ng/mL alto riesgo, 0,10-0,15 ng/mL riesgo intermedio, > 0,15 ng/mL bajo riesgo de ONM).38 Sin embargo, en estudios recientes no se comprobó esta relación como predictora de ONM.27, 39, 40

En un estudio hecho en Australia se calculó la frecuencia de presentación de ONM con BF orales (alendronato) para el tratamiento de la osteoporosis de 1 en 2.260 a 1 en 8.470 (0,01 a 0,04%), y tras la extracción dental la frecuencia fue de 1 en 296 a 1 en 1.130; mientras que en pacientes con cáncer que recibieron BF venoso la frecuencia fue mucho mayor (1 en 10 a 1 en 15).41

En un estudio descriptivo de 101 pacientes con ONM se encontró que esta entidad se presentó luego de 27 a 48 meses de tratamiento con BF intravenosos (ácido zoledrónico y pamidronato, respectivamente) y de 67 meses con alendronato,23 mientras que en otros reportes se han presentado luego de 9,4 a 15 meses para el ácido zoledrónico, 14,1 a 35 meses para pamidronato y 30 a 34 meses para alendronato.34, 41 Parece ser que el riesgo de ONM en pacientes con osteoporosis es bajo durante los primeros dos a tres años de terapia con BF orales y de los primeros meses con BF venosos, pero se puede presentar hasta 10 años después de estar usando estos fármacos.16, 17, 27, 36

En un análisis de los estudios del grupo HORIZON (HORIZON-PFT, GIO, Male OP and Prevention of OP) con 5.903 pacientes sin cáncer que recibieron 5 mg de ácido zoledrónico de forma anual para manejo de la osteoporosis, comparados con 5.140 que recibieron placebo u otros BF (alendronato), se encontró que la incidencia de ONM es baja con este medicamento, correspondiendo a 1 por cada 14.200 pacientes tratados/ año (hubo un caso de ONM con zoledrónico y otro en el del grupo placebo).9, 42-47 En cuanto a los BF orales más usados en la actualidad para el tratamiento de la osteoporosis, la mayoría de casos reportados de ONM se han descrito con alendronato (fármaco con mayor afinidad por el tejido óseo), con incidencia de 0,5-2,5 casos por 100.000 pacientes/año, y en menor proporción con risedronato (1,2 casos por 100.000 pacientes/año), e ibandronato.16, 22, 23, 33, 48-51 En una serie reciente de ONM en pacientes en tratamiento con BF orales se encontró un solo caso en 1.537 pacientes.52 Hasta el día de hoy, no hay reportes en la literatura médica de casos de ONM en usuarios de fármacos osteoformadores como el teriparatide o el ranelato de estroncio.

 

FISIOPATOLOGÍA

Se ha postulado que los BF pueden llevar a menor proliferación de las células epiteliales de la cavidad oral e incluso pueden causar apoptosis de las mismas mediante el freno de la FPPsintasa, enzima necesaria dentro del metabolismo del colesterol, lo que lleva a una alteración en la biosíntesis de precursores del colesterol que impide el ensamblaje adecuado de la membrana celular.7

En pacientes con cáncer, metástasis óseas y función renal normal, hasta el 65% del BF aplicado por vía intravenosa (IV) se deposita dentro del hueso, y se ha reportado que si se recibe pamidronato 90 mg (IV) cada 4 semanas durante 4 años se pueden depositar entre 100 a 1.000 ng de fármaco por mg de hueso, pero se desconoce la concentración exacta de medicamento en los diferentes huesos del cuerpo (incluido el maxilar y la mandíbula) y en las zonas con mayor recambio óseo.7

Se ha sugerido que el trauma de la unidad alveolodental o la inflamación asociada a la enfermedad periodontal podrían causar liberación del BF almacenado en el hueso, el cual, al aumentar sus concentraciones, puede alcanzar niveles tóxicos para las células epiteliales que posteriormente llevarían a las lesiones típicas de esta entidad.7, 8 También se ha planteado un papel etiológico de las bacterias de la cavidad oral en esta patología, como Actinomyces sp, pues con frecuencia se ha reportado la presencia de este microorganismo en las muestras y cultivos de tejido de pacientes con ONM. Sin embargo, en muchas ocasiones es difícil diferenciar entre una infección de una colonización, y en muchos casos no se ha logrado identificar este microorganismo en los afectados. 7, 22, 23 Se ha descrito que cuando hay exposición de hueso, este se puede colonizar con las bacterias (y en ocasiones hongos) de la región periodontal, pulpar, periapical y de la mucosa oral. 8 Este proceso infeccioso se asocia a dolor y parestesias en la región afectada, y no es infrecuente la presencia de supuración y la creación de trayectos fistulosos.8

Aún no hay claridad con respecto al efecto del BF, y se desconoce si el estado de bajo recambio óseo que genera el medicamento causa la necrosis, o si el efecto tóxico sobre la mucosa oral facilita la colonización bacteriana con la posterior infección del hueso y aparición de necrosis.8 Se piensa que con la inhibición de múltiples áreas de recambio óseo tras recibir dosis repetidas de BF hay mayor cantidad de medicamento disponible, y este puede ingresar al interior de los macrófagos y monocitos afectando su función de forma similar a como ocurre en los osteoclastos. De este modo, al generar disfunción y apoptosis de los macrófagos, se aumenta el riesgo de infecciones oportunistas por bacterias de la cavidad oral, que a través de la formación de biopelículas (una capa de glucoproteínas donde se "esconden" las bacterias de las células del sistema inmune) pueden participar directamente en el proceso de daño óseo y posterior aparición de osteomielitis.8

Los BF también pueden afectar a los osteocitos al acumularse en la vecindad de los canales vasculares. Cuando se presentan microfracturas a repetición, en condiciones normales, los osteocitos son los responsables de iniciar la remodelación ósea. Cuando se producen alteraciones en el número y función de estas células, las microfracturas llevan a un daño tisular que no se repara y en cambio favorece la aparición de ONM.8, 25 Como se mencionó previamente, otras células fagocíticas y algunos linfocitos T se pueden afectar por los BF, llevando a un estado de inmunosupresión que puede contribuir al desarrollo de la ONM.25

Otro posible mecanismo de daño inducido por los BF parece estar relacionado con una inhibición en la angiogénesis. 8 Sin embargo, este último punto no se ha podido aclarar debido a la imposibilidad de hacer estudios en ratas o ratones, ya que los mecanismos de remodelamiento óseo en estos animales son muy diferentes a los del humano.8 Se ha mencionado en la literatura una inhibición del factor de crecimiento del endotelio vascular y del factor de crecimiento derivado de las plaquetas, que afectan la replicación de las células endoteliales, el cual puede estar mediado por el freno de los osteoclastos, los cuales al metabolizar la matriz del hueso favorecen la liberación de factores de crecimiento vitales para la formación de nuevas células óseas en respuesta al daño tisular.8, 25

La deficiencia de vitamina D se puede asociar a mayor riesgo de ONM, ya que los macrófagos tienen enzimas que ayudan a convertir la 25 hidroxivitamina D3 en su forma activa, la 1,25 dihidroxivitamina D3, y esta, a su vez, facilita la producción de productos antibacterianos, como la catelicidina y la expresión de correceptores como el CD14, que se requieren para activar respuestas inmunes antibacterianas. Se ha visto en estudios de animales que aquellos deficientes en vitamina D y expuestos a BF fueron los que presentaron zonas de hueso expuesto e infecciones compatibles con ONM.8 Cabe resaltar que en los Estados Unidos se ha descrito que hasta 67% de los pacientes con cáncer metastásico pueden tener niveles de vitamina D menores de 30 ng/mL, lo que los hace más propensos a presentar ONM.26

En un porcentaje importante de los pacientes con osteoporosis posmenopáusica los niveles de los marcadores de resorción ósea (c-telopéptidos) van a estar por encima del rango normal de referencia, pero al iniciar el tratamiento con BF van a disminuir de forma notoria (> 60% del valor inicial),38 reflejando el freno en la acción del osteoclasto, y en forma secundaria de la remodelación ósea.

Se ha planteado que los valores muy suprimidos de los marcadores de resorción ósea se pueden asociar a un riesgo más alto de desarrollar ONM.38 Sin embargo, en varios reportes se ha informado que en la ONM no hay supresión de los marcadores de recambio óseo, y que los valores de los mismos son muy similares a los de mujeres premenopáusicas,8 y muchos de los casos de ONM con BF se han presentado en pacientes con niveles normales de c-telopéptidos.9 Ya que la mayoría de los pacientes tratados con BF van a tener los niveles de marcadores de resorción suprimidos, este hallazgo parece poco importante como predictor de riesgo de ONM.9, 27, 39, 40

Por último, se han descrito polimorfismos en el citocromo CYP2C8, que contiene un grupo de enzimas que no solo sirven para el metabolismo de medicamentos, sino que pueden afectar también la cascada de la angiogénesis y aumentar el riesgo de ONM al perderse los mecanismos de revascularización de los tejidos afectados por un trauma de la cavidad oral mientras se recibía tratamiento con BF.53

 

RADIOLOGÍA

Entre las imágenes más útiles para el diagnóstico de esta entidad se pueden mencionar la radiografía panorámica de la mandíbula, la radiografía periapical en lesiones pequeñas, la tomografía computarizada y la resonancia magnética. 7, 8 Algunos de los hallazgos más característicos aunque no patognomónicos de la ONM son similares a los encontrados en otras formas de osteonecrosis, como la presencia de esclerosis, osteolisis y un patrón moteado trabecular, reacción perióstica, fragmentación ósea y formación de secuestros.8 Otros hallazgos importantes son el engrosamiento o pérdida de la lámina dura y la ampliación del espacio del ligamento periodontal.8 En los estudios de medicina nuclear no se encontrará captación en el hueso comprometido debido a la necrosis y al bajo flujo sanguíneo de la zona afectada. Sin embargo, en las zonas aledañas puede haber captación del radiotrazador debido al aumento de flujo y de la actividad metabólica por el proceso inflamatorio o infeccioso.8 En la figura 1 se aprecia el daño típico en la radiografía de un paciente con ONM.

 

TRATAMIENTO

Antes de iniciar el tratamiento con un bifosfonato IV el paciente se debe someter a un examen oral completo; principalmente en pacientes con neoplasias que van a requerir dosis muy altas de estos medicamentos para manejo de enfermedad metastásica o de la hipercalcemia asociada a la malignidad. Cualquier diente insalvable se debe extraer y se deben hacer todos los procedimientos orales invasivos que se requieran.17 Además, se debe garantizar la óptima salud periodontal.17 En aquellos pacientes con osteoporosis que requieran un procedimiento oral como una extracción dental, se debe suspender el BF oral o IV por al menos tres a cuatro meses antes de la intervención, con el fin de evitar la aparición de ONM al permitir que se normalicen los marcadores de resorción ósea y la capacidad de cicatrizar adecuadamente la zona de hueso afectada.17, 27

En pacientes con enfermedades sistémicas que requieran tratamiento con BF IV, estos medicamentos también se deben suspender durante 3 meses antes y 3 meses después del procedimiento odontológico, siempre y cuando la condición del paciente lo permita.17, 18 En este último escenario, se debe esperar como mínimo 14 a 21 días tras la extracción de un diente para permitir que se cubra el defecto con mucosa antes de aplicar el BF IV.17, 18

En cuanto al manejo de la ONM establecida, la mayoría de los autores sugieren la realización de procedimientos quirúrgicos menores para la remoción de tejido necrótico y de secuestros, mientras que otros hacen énfasis en que el hueso necrótico expuesto no se debe remover y se debe mantener limpio, para evitar mayor exposición por el curetaje y la deficiente cicatrización.17, 18, 23, 34, 54

En casos más graves se deben practicar procesos de resección del material necrótico y de los secuestros, sin dejar hueso sano expuesto, además del drenaje de las colecciones purulentas y de los trayectos fistulosos.17, 18, 23, 34, 54 Solo si se sospecha infección se puede dar tratamiento antibiótico empírico con una penicilina oral como la amoxacilina sola o combinada con metronidazol, para evitar mayor extensión de la necrosis y dar tiempo a que haya resolución de la necrosis ya establecida, reservando el tratamiento parenteral para aquellos casos que no logren el adecuado control con la terapia oral. También puede ser de utilidad, principalmente en formas asintomáticas, el uso de enjuagues con soluciones antisépticas orales como la clorhexidina al 0,12%.17, 18, 23, 34, 54 Aunque los cultivos pueden ayudar a dirigir la terapia antibiótica, en muchos casos sus resultados van a ser negativos, por lo cual algunos autores no los recomiendan de rutina.17, 18, 23, 34 En pacientes con enfermedad neoplásica de base con ONM que requieran intervenciones quirúrgicas, se debe hacer biopsia de hueso viable sin necrosis con el fin de descartar alteración metastasica.17, 22 Se ha usado también la terapia con oxígeno hiperbárico sin que a la fecha se hayan obtenido resultados alentadores.17, 48

La mayoría de autores recomiendan la suspensión del BF al hacer el diagnóstico de ONM, aunque no está claro si esta estrategia es importante para el manejo, debido a la vida media tan prolongada que tiene el medicamento en el hueso (por ejemplo, 10,6 años para el alendronato).17, 18 Aunque no hay mucha información al respecto, se cree que los pacientes con ONM tendrían alto riesgo de recurrencia de la entidad al ser expuestos nuevamente al BF, por lo que no se recomienda su uso en pacientes con episodios previos de esta entidad.17, 18 Sin embargo, si el beneficio con la medicación es mayor que el riesgo, principalmente en pacientes con enfermedad maligna de base que usan BF IV, se debe seguir el manejo con el medicamento.17, 18, 36, 55 Con el manejo conservador se han reportado tasas de respuesta parcial o completa del 38 al 70% en diferentes series, aunque hay mucha variabilidad en la definición de las respuestas en los distintos estudios.23, 41 No existe información con respecto al rol que podría cumplir en el manejo de estos casos el osteoformador ranelato de estroncio en cuanto a inducción de formación de hueso nuevo y curación del defecto óseo. Sin embargo, con la hormona paratiroidea 1-34 (teriparatide), se han descrito varios reportes de pacientes que han recibido tratamiento con este medicamento para el manejo de la osteonecrosis tras el consumo de BF (alendronato) por varios años.48, 55-60

En estos casos, se usó el medicamento luego de la mala respuesta con el tratamiento conservador (antisépticos orales, antibióticos, cirugía), y se observó mejoría del dolor y de los cambios inflamatorios locales y aun cicatrización de las lesiones mucosas luego de 4-8 semanas de terapia; al igual que resolución completa de las alteraciones óseas luego de 6 a 12 meses de terapia con una dosis de 20 ug/día.48, 55-60 En uno de los reportes se encontró también aumento significativo de los marcadores de formación ósea (osteocalcina), sin que se demostraran cambios significativos en marcadores de resorción (N-telopéptidos).60 Hasta la fecha, teriparatide no está aprobado para el manejo de la ONM y se requieren estudios clínicos controlados que permitan obtener mayor información sobre su eficacia y seguridad en este tipo de pacientes. Además, este tratamiento está contraindicado en pacientes que tengan alteración neoplásica del hueso o que hayan recibido radiación ósea, por el riesgo teórico del desarrollo de un osteosarcoma como se ha observado en estudios en animales.

En conclusión, la ONM es una complicación muy rara del uso de BF en pacientes con osteoporosis, pero que cada vez se reporta con más frecuencia debido al uso de BF en el manejo de esta entidad y de otras enfermedades que involucran el hueso, con riesgo mayor en los pacientes que reciben BF intravenosos con respecto a los orales. Aunque aún no se conocen los mecanismos exactos por los que los BF causan esta entidad, hay muchos datos en la literatura que relacionan estos medicamentos con la ONM. Tampoco se conoce cuál sería la mejor estrategia de tratamiento para la ONM, pero se debe hacer énfasis en la necesidad del manejo preventivo antes de iniciar los BF en pacientes con alto riesgo de presentar esta complicación (neoplasias malignas), encaminado a la adecuada salud dental y a la realización de los procedimientos odontológicos necesarios antes de administrar BF, principalmente por vía IV.

 

CORRESPONDENCIA

Johnayro Gutiérrez Restrepo

Universidad de Antioquia

Hospital Pablo Tobón Uribe

Medellín. Colombia

Teléfono: (57-4) 263 53 97

Correo electrónico: johnayro@hotmail.com

 

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