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Vitae

Print version ISSN 0121-4004

Vitae vol.12 no.1 Medellín Jan./June 2005

 

FARMACOLOGÍA Y TOXICOLOGÍA

 

MODELO QSAR PARA LA PREDICCIÓN DE LOS TIEMPOS DE VIDA MEDIA DE BIFENILOS POLICLORADOS EN HUMANOS

 

QSAR MODEL FOR THE PREDICTION OF THE HALF LIFE OF POLYCHLORINATED BIPHENYLS IN HUMANS

 

 

Isaura OSPINO M.1*;Jesús OLIVERO V.1; Ricardo VIVAS R.1
1Grupo de Química Ambiental y computacional. Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas. Universidad de Cartagena, A.A 6541, Cartagena-Colombia

 

 


RESUMEN

La velocidad con que los bifenilos policlorados (PCBs) son eliminados en humanos, representada por sus períodos de vida media (t1/2), es de gran relevancia ambiental. En este trabajo, a partir de datos reportados en la literatura, se elabora una base de datos de esta variable tóxico-cinética de PCBs en humanos. 14 estructuras de PCBs son optimizadas energéticamente, haciendo previamente un barrido del ángulo diedro entre sus anillos fenilícos , utilizando AM1 para encontrar la conformación más estable. Los PCBs mono-orto sustituidos presentan un ángulo diedro aproximado de 120° y los poli-orto sustituidos de 90°. A partir de las estructuras optimizadas se calculan diversos descriptores moleculares, empleando el método B3LYP/6-31G**. Los descriptores son asociados con los t1/2 mediante análisis de regresión lineal múltiple. Este análisis revela que el t1/2 de PCBs es función de la sumatoria de cargas de átomos de cloro (ΣQCl) y el valor total de cargas de carbonos en posición meta (ΣQC-meta). El coeficiente de regresión es de 0.84 y P<0.01 (rango 1.2-24 años). Un análisis discriminante permite corroborar las características moleculares que mejor describen el t1/2. La función de discriminación realizada para dos grupos, encuentra que el descriptor ΣQC-meta es el más importante para clasificar a los PCBs de acuerdo con su t1/2. Teniendo en cuenta que el metabolismo de PCBs depende de la sustitución de los carbonos en posiciones meta-para, ya que este inicia con la formación de epoxi-PCB en estos átomos, el descriptor electrónico ΣQC-meta puede explicar este ambiente químico local y la susceptibilidad metabólica del congénero por isoenzimas citocromo P450 (CYPs).

Palabras clave: PCBs, vida media, carga atómica, congéneros, QSAR, descriptor molecular.


ABSTRACT

The elimination rate of the polychlorinated biphenyls (PCBs) in humans is of great environmental importance, as represented by their half-lives (t1/2). Based on the literature, a database of this toxickinetic variable for PCBs in humans is elaborated. 14 PCB structures with known half-lives are optimized, making a previous scan of the dihedral angle between the two phenyl rings, using AM1 to find the most stable conformation. Substituted mono-orto PCBs present an approximate dihedral angle of 120°, and the substituted poly-orto of 90°. Several descriptors are calculated from optimized structures using B3LYP/6-31G**. The molecular descriptors are associated with the t1/2 values by multiple lineal regression analysis. This reveals that the t1/2 of PCBs is a function of the sum of atomic charges on the chlorine atoms (ΣQCl) and the sum of atomic charges for the carbon atoms in meta position (ΣQC-meta). The regression coefficient value of the prediction model is 0.84, and the Pvalue is <0.01 (range: 1.2-24 years). A discriminant analysis allows to verify the molecular characteristics that describe best the t1/2 of PCBs. The discrimination function carried out for two groups, finds that the descriptor ΣQC-meta is the most important to classify the PCBs according to their t1/2. Taking in account that the metabolism of PCBs depends on the substitution of the carbon atoms in meta-para positions, since this begins with the formation of an epoxy-PCB in these atoms of the biphenyls, the electronic descriptor ΣQC-meta can explain this local chemical environment and the metabolic susceptibility of the congener to degradation by cytochrome P450 isozymes (CYPs).

Keywords: PCBs, half life, atomic charge, congener, QSAR, molecular descriptor.


 

 

INTRODUCCIÓN

Los bifenilos policlorados (PCBs) son compuestos orgánicos formados por dos anillos fenilos enlazados entre sí, polisustituídos por cloros (ver Figura 1). La familia de los PCBs está formada por 209 compuestos diferentes denominados congéneros, los cuales varían de acuerdo con el grado de cloración y la posición de sustitución en los anillos aromáticos (1).

Figura 1. Estructura de los Bifenilos Policlorados (PCBs).

Los PCBs son contaminantes ambientales persistentes. Estos químicos están distribuidos en una variedad de sistemas tales como los alimentos, el agua y la atmósfera (2), y presentan distintas propiedades tóxico-cinéticas y bioquímicas tales como la acumulación a nivel del tejido adiposo, biomagnificación y activación de neutrófilos (3). El proceso de transformación de los PCBs incluye una oxidación la cual es iniciada con la formación de un epoxi-bifenilo en las posiciones metapara de los anillos fenílicos producida por las diferentes isoenzimas citocromo P-450 (CYPs), entre ellas CYP1A, CYP2B, y posiblemente CYP2C y CYP3A (4). Diferentes CYPs son inducidas dependiendo del perfil de sustitución del PCB y de la especie de estudio (5). El metabolismo de congéneros individuales depende de la estructura del sustrato y tipo de isoenzimas citocromo P-450 (6). Los PCBs pueden ser metabolizados vía formación de óxidos de arenos o por inserción directa de un grupo hidroxi, como es ilustrado en la Figura 2. El óxido areno intermediario es transformado a un PCB hidroxilado (OH-PCB) o metabolizado a un diol por una vía secundaria de hidroxilación (7). El óxido areno también puede reaccionar con el glutatión, formando PCBs metilsulfónicos, por medio de una vía multipasos que involucra el metabolismo hasta ácido mercaptúrico (8).

Figura 2. Diferentes rutas metabólicas de los bifenilos policlorados (9).

La velocidad de metabolismo o de eliminación es medida utilizando el parámetro tóxico-cinético denominado período de vida media (t1/2), el cual está definido como el tiempo requerido para que la concentración original de un compuesto en una matriz determinada alcance la mitad de la inicial. La variación de la concentración de los PCBs en el organismo humano, está descrita por una cinética de primer orden (10). Muchos autores han realizado diversas investigaciones de PCBs en humanos, y los resultados obtenidos indican que la velocidad de eliminación varía extensamente de un congénero a otro (11). Esta peculiaridad entre los diferentes PCBs ha sido atribuida a sus diferencias estructurales. Diversos reportes indican que el tiempo de vida media de estos compuestos aumenta con el grado de cloración (12). Sin embargo, esta explicación es poco satisfactoria al tratar de entender como varía esta propiedad entre congéneros con igual número de cloros, por esta razón es posible que haya más de una propiedad molecular que pueda explicar este comportamiento.

Por lo anterior, la comprensión teórica del comportamiento de los diversos tipos de PCBs es crucial en el análisis de sus riesgos, consecuencias y posibles tratamientos de intoxicación. En esta parte es de gran importancia el uso de relaciones cuantitativas estructura actividad (QSAR). En los últimos años con la ayuda de las técnicas QSAR ha sido posible predecir las propiedades tanto físicas como químicas, además de caracterizar los efectos biológicos de diversos tipos de moléculas (13,14). La química ambiental ha utilizado está metodología para investigar contaminantes que incluyen muchos congéneros con características estructurales similares. La utilización de herramientas estadísticas tales como el análisis de regresión múltiple (15), ha permitido relacionar simultáneamente la actividad biológica observada con muchas de las propiedades moleculares de los compuestos, pudiendo así determinar las características estructurales de relevancia potencial (16,17).

El presente estudio tuvo como objetivo desarrollar modelos estadísticos de predicción que relacionen las propiedades estructurales de PCBs con el comportamiento de sus tiempos de vida media observados en humanos.

MÉTODOS

La metodología utilizada para este trabajo presentó cuatro etapas: Recolección de datos de tiempo de vida media, cálculo de los descriptores moleculares, análisis estadístico para la obtención del modelo y validación del mismo.

Recolección de datos de tiempo de vida media. Los períodos de vida media (t1/2) fueron recopilados a partir de los reportes realizados por Shirai y Kissel (10). Estos autores evaluaron y recalcularon los períodos de vida media estimados por los autores Brown et al., 1989; Wolf et al., 1992; Ryan et al., 1993; los cuales utilizaron para su investigación la misma matriz (suero sanguíneo) en condiciones experimentales similares (18,19,20) (Ver tabla 1).

Tabla 1. Períodos de vida media en años, recalculados por Shirai y Kissel, (1996), para diferentes PCBs. La nomenclatura es presentada de acuerdo con la IUPAC.

Cálculo de los descriptores moleculares. Diferentes parámetros moleculares fueron obtenidos para cada PCB, en particular descriptores de tipo electrónico y geométrico. En principio, las geometrías de las moléculas fueron generadas en el programa GaussView y por medio de la realización de un barrido del ángulo diedro entre los dos anillos fenilos, fue posible encontrar la conformación más estable en términos energéticos. Estas geometrías preliminares fueron optimizadas usando el método AM1 (21). Con los resultados obtenidos de la optimización anterior se realizaron una serie de cálculos de punto simple de la energía (single point) a nivel DFT (Density Functional Theory) con el método B3LYP/6-31G** (22,23,24), con los cuales fueron generados un grupo de descriptores moleculares dentro de los cuales podemos mencionar cargas atómicas, momento dipolar y multipolares, energías de orbitales frontera y descriptores derivados tales como suavidad, dureza y electronegatividad total, entre otros. Los cálculos fueron realizados con el programa Gaussian 94 (25).

Análisis estadístico y obtención del modelo. Los modelos estadísticos que relacionan la vida media de los PCBs con la estructura molecular fueron generados mediante técnicas estadísticas de correlación lineal múltiple. El modelo fue validado mediante la técnica de validación cruzada, la cual consiste inicialmente en excluir una molécula de la base de datos. Luego, con los datos restantes fue calculado un nuevo modelo, con el cual fue obtenido el tiempo de vida media de la molécula excluida al principio. De igual forma el proceso fue repetido para cada una de las moléculas de PCBs. El coeficiente de correlación obtenido entre los datos calculados para cada nuevo modelo y los datos experimentales es el Rcross-val (15,16). Un valor alto de Rcross-val indica que el modelo es robusto y no requiere de la presencia particular de un tipo de molécula.

RESULTADOS

Para el caso de los PCBs, el concepto de coplanaridad indica la propiedad particular que tienen algunas moléculas de PCBs de orientar sus anillos fenilos en proximidad sobre un mismo plano. Cuando los anillos están ubicados en planos diferentes decimos que son no coplanares (26). Estos dos conceptos son de gran importancia en las estructuras de los PCBs y son evaluados realizando una búsqueda conformacional. El barrido del ángulo diedro formado entre los dos anillos fenílicos y constituidos por los átomos de carbono C2-C1-C1’-C2’ (Ver Figura 1) para la optimización de la geometría molecular, señaló que el valor del ángulo diedro tiene dos tendencias energéticas diferentes para los PCBs (Ver Tabla 2). Para el primer grupo de PCBs (mono-orto sustituidos), el ángulo diedro osciló entre 119.24 y 122.0 grados (Ver Figura 3). Para el segundo grupo el ángulo diedro presentó valores entre 87.50 y 92.0 grados (Ver Figura 4), estando este conformado por PCBs poli-orto sustituidos, básicamente di-orto. Esta tendencia puede explicarse por el impedimento estérico asociado con los átomos de cloro en posiciones orto entre los dos anillos aromáticos. Es claro además, que la barrera energética entre los ángulos de mayor y el de menor energía conformacional es más elevada para los PCBs poli-orto clorados cuyo valor promedio es de 822.32 Kcal/mol, en comparación con los mono-orto clorados que su valor promedio es de 31.77 Kcal/mol (Ver Tabla 3). De hecho, la presencia de múltiples átomos de cloro en la posición orto restringe de manera ostensible el movimiento rotacional a través del eje central del bifenilo, explicando de esta manera la alta barrera energética generada. Dada la rotación en ambos sentidos alrededor del eje bifenilo, los congéneros presentan dos puntos de mínima energía asociados con ángulos complementarios. Lo anterior aparece reflejado en las Figuras 3 y 4.

Tabla 2. Distribución del ángulo diedro de los congéneros modelados según el número de sustituciones orto.

Tabla 3. Diferencias energéticas entre el ángulo diedro de mayor y el de menor energía conformacional de los congéneros modelados según el número de sustituciones orto.

Figura 3. Gráfica representativa de la búsqueda conformacional para el PCB 74.

Figura 4. Gráfica representativa de la búsqueda conformacional para el PCB 170.

A partir de los descriptores moleculares calculados sobre este grupo de compuestos en su estado conformacional más estable energéticamente, fue realizado un modelo estadístico de regresión lineal múltiple para asociar dichos parámetros con los valores de la mediana calculados para los datos de t1/2 presentados en la Tabla 1, estos últimos utilizados como variable dependiente. La mediana fue empleada con el objeto de minimizar la amplia dispersión presentada por los mismos (Ver Tabla 4). Fue posible encontrar un modelo capaz de correlacionar la mediana del t1/2 de PCBs reportada para los tres autores y sus parámetros moleculares (Ver Tabla 4).

Tabla 4. Modelo de predicción de los períodos de vida media (t1/2) de PCBs utilizando la mediana del t1/2 obtenida para los datos de Brown, Wolff y Ryan.

El modelo de la Tabla 4 muestra un valor R2 de 0.71, lo cual indica la existencia de una asociación lineal significativa entre las variables, permitiendo que el modelo explique el 71.0% de la variabilidad de los datos. En virtud de que el valor del coeficiente de correlación de la validación (Rcross-val) es similar al coeficiente de correlación encontrado en el modelo (R), entonces, es plausible afirmar que la capacidad predictiva de la ecuación de regresión es robusta, es decir, no depende de un número reducido de datos en particular.

Podemos observar que la tendencia que muestran los valores encontrados en el modelo nos lleva a predecir que en la mayoría de los casos, un aumento en el valor de la sumatoria de cargas atómicas sobre los átomos de cloro conlleva a mayor período de vida media (Ver Tabla 5).

Tabla 5. Descriptores de sumatoria de las cargas atómicas (Cargas de Mullikan) sobre los átomos de cloro (unidades atómicas), (ΣQCl) y sumatoria de las cargas atómicas sobre los átomos de carbono en posición meta (ΣQC-meta) de los PCBs calculados a nivel B3LYP/6-31G** y las medianas de los tiempos de vida media reportados por Wolff et al. (1992), Ryan et al. (1993) y Brown et al. (1989).

La gráfica de correlación de 1/t1/2 experimental versus 1/t1/2 predicho para el modelo es mostrada en la Figura 5, donde puede observarse la buena correlación lineal que existe entre los datos experimentales y los predichos de manera teórica.

Figura 5. Valores observados y predichos para el período de vida media (t1/2) de PCBs, a partir de un análisis de regresión múltiple.

La presencia de los átomos de cloro enlazados con los átomos de carbonos sp2 (aromáticos), produce impedimento estérico debido al radio atómico que presentan los átomos de cloro, lo cual sumado a la posible inactivación del anillo aromático, puede en parte explicar la resistencia a la oxidación de los PCBs. Este comportamiento químico tiene como resultado que el metabolismo de estos sea más lento, trayendo como consecuencia un mayor período de vida media. Por otra parte, resulta obvio que a mayor número de átomos de cloro, más elevado es el valor de la sumatoria de cargas de los átomos de cloro en la molécula (Ver Tabla 5), por lo tanto el período de vida media también se incrementará, lo cual concuerda con lo publicado por Safe (1984), el cual indica que para las moléculas de PCBs, el período de vida media está directamente relacionado con el grado de cloración de los mismos. No obstante, ha sido infructuoso explicar el comportamiento del período de vida media para congéneros con igual grado de cloración. La ventaja del descriptor ΣQCl sobre el número de átomos de cloro es que el primero puede explicar de manera satisfactoria el comportamiento del t1/2 para moléculas con igual grado de cloración.

Los cálculos computacionales mostraron que las cargas atómicas sobre los átomos de carbono son negativas y las de los átomos de cloro positivas. Este comportamiento es atribuido a la excepcional capacidad de los halógenos de atraer electrones por medio del efecto inductivo y de liberarlos por efecto de resonancia (27). Para un halógeno en general, estos efectos están equilibrados observándose que ambos operan. El otro descriptor resultante del modelo de predicción es la sumatoria de las cargas atómicas sobre los átomos de carbono en posición meta (ΣQC-meta). Teniendo presente que el metabolismo de los PCBs comienza con la producción de epoxi-PCB en las posiciones meta-para de los bifenilos (Ver Figura 2), desde un punto de vista electrostático puede observarse que el t1/2 depende indirectamente de la ocupación de las posiciones meta-para por átomos de cloro, ya que cuando estas posiciones están sustituidas, la carga de los átomos de carbono en estas posiciones son más negativas como aparece ilustrado en la Figuras 6. Además, el oxígeno de la especie reactiva de oxígeno (ROS) unida al grupo HEM de las isoenzimas citocromo P450 (CYPs) que se enlazará a la molécula de bifenilo, también está cargado negativamente, entonces aparece una repulsión electrostática que impide la formación del enlace oxígeno-PCB. Está situación puede ser descrita por la sumatoria de las cargas de los carbono meta-para, tal como fue discutido en una sección previa. Desde un punto de vista estérico, la ocupación en las posiciones metapara de los bifenilos también inhibe la oxidación de los PCBs. Todo lo anterior sugiere la preferencia a la oxidación por la posición meta de los bifenilos, lo cual puede ser descrito por el descriptor ΣQC-meta.

Figura 6. Variación de las cargas de los carbonos sustituidos en posición meta (ΣQC-meta) calculado con el método B3LYP/6-31G**, con el número de átomos de cloro (#Cl) en dicha posición.

En este punto es claro que la distribución de los átomos de cloro en las moléculas de PCBs determina la variación de las cargas de los carbonos y por ende el período de vida media entre congéneros con el mismo grado de cloración. Esto concuerda con lo propuesto por Brown (1998), Brlakoglu y Walker (1989) y Loutamo (1991), quienes plantean que la velocidad de eliminación de los PCBs disminuye cuando las posiciones para o meta están ocupadas, debido a que para ser metabolizados es necesaria la formación de un epóxido en las posiciones meta-para (28,29,30). La selección de descriptores moleculares es de gran importancia en cualquier estudio QSAR. Estos deben ser consistentes y reproducibles (31,32,33). Dado que los datos de t1/2 utilizados para obtener el modelo predictivo por regresión fueron muy discretos, un análisis discriminante fue desarrollado para clasificar los PCBs de acuerdo con los descriptores ΣQC-meta y ΣQCl, utilizados en el modelo anterior. Los resultados son presentados en la Tabla 6. Los 14 PCBs fueron clasificados en dos grupos: El primero incluye aquellos congéneros que presentan valor del período de vida media inferior a 1.6 años (PCBs 44, 66 y 72) y el segundo grupo posee aquellos PCBs de vida media superior a 1.6 años (PCBs 28, 74, 99, 105, 118, 138, 153, 156, 170, 171 y 180).

Tabla 6. Análisis discriminante para el tiempo de vida media de PCBs

El grupo de PCBs presentes en el primer grupo presenta una similitud estructural: no presenta sustitución en los carbonos con posición para, contrario a lo que ocurre con los PCBs en el grupo 2 que si presenta sustitución en estos carbonos.

El coeficiente de correlación entre los descriptores presentes en la función discriminante para el tiempo de vida media de las moléculas de PCBs fue de 0.618, lo cual indica que no hay una alta colinealidad entre los descriptores usados para obtener el modelo. Como es mostrado en la tabla 6, el valor propio de la función discriminante es significante (0.002) y de acuerdo con el coeficiente de correlación canónica, la función tiene una buena capacidad de determinar las diferencias de grupos. El valor de Wilk’s Lambda (0.334) indica que sólo una tercera parte de la varianza no es explicada por la diferencia de los grupos. Los datos de los coeficientes estandarizados sugieren que el descriptor ΣQC-meta es el más importante para clasificar a los PCBs en dos grupos según su t1/2, lo cual nos confirma que efectivamente el modelo de regresión expresado en la ecuación de la Tabla 6 es un buen modelo de predicción.

CONCLUSIONES

El ángulo diedro entre los anillos aromáticos de los PCBs está determinado por el número de átomos de cloro e hidrógeno presentes en las posiciones orto de la molécula de PCB.

El período de vida media de bifenilos policlorados depende ampliamente de varias propiedades electrónicas tales como la sumatoria de las cargas de átomos de cloro y la sumatoria de las cargas de los átomos de carbono en posiciones meta.

Las diferencias metabólicas cuantitativas entre bifenilos con igual número de cloros pueden ser evidenciadas a partir del descriptor sumatoria de las cargas de estos átomos.

La velocidad de acumulación/eliminación de los PCBs también depende de las sustituciones por átomos de cloro presentes en las posiciones meta, tales ocupaciones están descritas por la sumatoria de las cargas de los átomos de carbono en esta posición. Además, a partir de los resultados arrojados del análisis discriminante, es posible concluir que las sustituciones en las posiciones para también regulan la variación del tiempo de vida media de los PCBs.

En síntesis, el comportamiento del período vida media de los PCBs depende tanto de factores electrónicos como estéricos.

AGRADECIMIENTOS

Los autores agradecen a COLCIENCIAS y a la Universidad de Cartagena la financiación de los proyectos: "Modelación del acoplamiento de ligandos organoclorados a la fosfolipasa A2, Código: 1107-05-13692" y "Diseño de moléculas con posible actividad contra el virus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS), Código: 1107-05- 14663". Isaura Ospino e Isaías Lans pertenecen al Programa de Jóvenes Investigadores de Colciencias. 2005.

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Recibido: Octubre 1 de 2004; Aceptado: Febrero 10 de 2005

 

 

* Autor a quien debe dirigir la correspondencia: jesusolivero@yahoo.com

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