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versão impressa ISSN 0121-5256versão On-line ISSN 1909-7700

rev.fac.med v.16 n.1 Bogotá jan./jun. 2008

 

ARTÍCULO DE REFLEXIÓN

PREDICCIÓN DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES: MITO, REALIDAD Y RIESGO

PREDICTION OF AUTOIMMUNEITY DISEASES: MITH, REALITY AND RISK

PREDIÇÃO DAS DOENÇAS AUTOINMUNES: MITO, REALIDADE E RISCO

OSCAR DANILO ORTEGA-HERNÁNDEZa, b, SILVIA LÓPEZ-GUZMÁNa, c, ADRIANA ROJAS-VILLARRAGAa, c Y JUAN-MANUEL ANAYAa, c*

a Unidad de Biología Celular e Inmunogenética, Corporación para Investigaciones Biológicas, Medellín, Colombia.
b Facultad de Medicina, Universidad Militar Nueva Granada, Bogotá, Colombia.
c Facultad de Medicina, Universidad del Rosario, Bogotá, Colombia.

* Correspondencia: anayajm@gmail.com, anayajm@une.net.co. Dirección Postal: Corporación para Investigaciones Biológicas, Cra. 72A-78B-141, Medellín, Colombia. Tel.: +57 4 441 0855; Fax: +57 4441 5514.



Recibido: Diciembre 17 de 2007. Aceptado: Marzo 12 de 2008.

Resumen

Las enfermedades autoinmunes comprenden un conjunto de desórdenes crónicos multisistémicos y complejos de etiología desconocida, asociados a factores genéticos, hormonales y ambientales. La susceptibilidad a padecerlas incluye la presencia de ciertos genes, algunos de ellos del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), combinados con determinados autoanticuerpos. Clínicamente definida, la enfermedad autoinmune es precedida por un largo período de tiempo, en el que ciertos tipos de autoanticuerpos se pueden identificar en el suero. En conjunto, los autoanticuerpos y la identificación de alelos de susceptibilidad se pueden usar como predictores del inicio de la enfermedad e, inclusive, de ciertas manifestaciones clínicas y desenlaces. A continuación revisamos los principales factores de riesgo usados como predictores de enfermedades autoinmunes, al igual que las potenciales implicaciones clínicas y éticas.

Palabras clave: Enfermedades autoinmunes, complejo Mayor de Histocompatibilidad, autoanticuerpos, predicción.


Abstract

Autoimmune diseases are chronic complex multisystem disorders. Their etiology is unknown but genetic, horonal and environmental factors have been associated. The susceptibility to autoimmune diseases includes the presence of major histocompatibility complex (MHC) genes and others non-related, combined with autoantibodies. The clinical autoimmune disease is preceded by the presence of autoantibodies in serum a long period of time before the onset of clinical manifestations. Together, the presence of autoantibodies as well as the identification of susceptible alleles could be used as predictors of disease onset and clinical outcomes in these patients. Herein, we review the major risk factors that can be used as predictors for autoimmune diseases and their potential clinical and ethical implications as well.

Key words: Autoimmune diseases, major histocompatibility complex, autoantibodies, forecasting.


Resumo

As doenças autoinmunes compreendem um conjunto de desordens crônicas multisistémicos e complexos de etiología desconhecida, associado a fatores genéticos, hormonais e ambientais. A susceptibilidade a padecê-las inclui a presença de certos genes, alguns deles do complexo principal de histocompatibilidade (CMH), combinados com determinados auto-anticorpos. Clinicamente definida, a doença autoinmune é precedida por um longo período de tempo no que certos tipos de auto anticuerpos se podem identificar no soro. Em conjunto, os auto-anticorpos e a identificação de alelos de susceptibilidade se podem usar como previsões do início da doença e, inclusive, de certas manifestações clínicas e desenlaces. A seguir revisamos os principais fatores de risco usados como predictores de doenças autoinmunes, ao igual que os potenciais envolvimentos clínicos e éticos.

Palavras-chave: Doenças auto-imunes, complexo principal de histocompatibilidade, auto-anticorpos, previsões.


Introducción

Las enfermedades autoinmunes (EAI) son condiciones crónicas que comprenden un amplio espectro de patologías, con manifestaciones clínicas muy variadas (1). Se trata de enfermedades complejas y poligéenicas, es decir, que no siguen el patrón mendeliano de herencia (2). Dentro de los factores genéticos estudiados para las EAI, los más importantes se encuentran en los genes del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH), que codifican para la traducción de proteínas del antígeno leucocitario humano (HLA) (3). Sin embargo, hay genes no HLA, que también están involucrados en la respuesta autoinmune y que tienen diversas implicaciones en la génesis de estas enfermedades (4). Las EAI se caracterizan también por la presencia de autoanticuerpos que preceden la expresión clínica de la enfermedad (5), siendo numerosos los estudios prospectivos que demuestran su aparición meses, e inclusive años antes , de las manifestaciones clínicas y de su diagnóstico definitivo. Esta condición, junto con la genética, conforma lo que se conoce como predicción (6,7).

El poder de predicción de un autoanticuerpo se puede calcular a partir de la sensibilidad y de la especificidad para detectar individuos que eventualmente desarrollarán la enfermedad, teniendo en cuenta la prevalencia en la población de origen (8). No obstante, la detección de autoanticuerpos relacionados con EAI en el suero de sujetos, por lo demás sanos, plantea un dilema ético: ¿Se deben tratar todos los individuos que presenten positividad inmunológica? De ser así, ¿cómo individualizar los casos que deben recibir un tratamiento? Por otro lado, ¿cómo manejar la información sobre la probabilidad eventual de que un individuo sano presente en el futuro una EAIIA? (9). A continuación reportamos dos casos relacionados con lupus eritematoso (LES) en fase preclínica, es decir, sin manifestaciones clínicas establecidas, a partir de los cuales se discuten las implicaciones de la predicción y de la prevención de las EAI.

Reporte de casos:

Caso No. 1

Mujer de 46 años quien asistió a consulta en agosto de 2002, con una historia de dos a tres años de evolución de querato-conjuntivitis, leucopenia intermitente y velocidad de eritrosedimentación (VSG) elevada, sin sintomatología asociada, con examen físico normal al momento de la consulta. Como antecedentes familiares de importancia, una hermana con enfermedad de Takayasu y dos tíos maternos, uno con LES y otro con diabetes mellitus tipo I (DM 1). Los resultados de los anticuerpos anti-nucleares (ANAs) y del factor reumatoideo (FR), ordenados dos años atrás eran negativos. Se planteó inicialmente que los síntomas estaban relacionados con Síndrome de Sjögren (SS) en curso, por lo cual se solicitó biopsia de glándula salival, con resultado negativo para esta patología. Se solicitaron nuevos exámenes de laboratorio: hemoleucograma, VSG, ANAs, FR y niveles de la hormona estimulante de la glándula tiroides (TSH). Adicionalmente se solicitaron anticuerpos contra ADN de doble cadena (anti-ADN) y anticuerpos contra antígenos nucleares extractables (ENAS), de los cuales los anticuerpos anti-ribonucleoproteina (anti-RNP) y los anticuerpos contra Smith (anti-Sm) fueron positivos (Tabla 1).

Se consideró como diagnóstico LES en fase preclínica y dado que la paciente no presentó signos clínicos de enfermedad autoinmune, se decidió observar. Se solicitaron exámenes de laboratorio de seguimiento durante el segundo control (Tabla 1) y siete meses después, en el tercer control, la paciente refirió artralgias fugaces sin otra sintomatología. La VSG persistió elevada y los ANAs, anti-Sm y anti-RNP fueron positivos. Nuevamente asistió a control, encontrándose asintomática, sin artralgias, examen físico normal, VSG elevada y con incremento en los títulos de anti-Sm, anti-RNP y ANAs (Tabla 1). En noviembre de 2005 la paciente fue intervenida por un cáncer de seno con un seguimiento favorable hasta la fecha y tras cuatro años de observación, no ha presentado ninguna manifestación clínica sugestiva de LES.

Caso No. 2

Mujer de 22 años de edad quien consultó en julio de 2006 por artralgias ocasionales, sin otro síntoma evidente, con antecedentes negativos, sin evidencia de inflamación articular y examen físico dentro de límites normales. Se solicitaron exámenes de laboratorio que mostraron leucopenia, linfopenia, VSG elevada, ANAs y anti-ADN positivos (Tabla 2). Durante el primer control se le diagnosticó LES en fase preclínica, se inició tratamiento con Hidroxicloroquina 200 mg una vez al día y se repitieron los exámenes de laboratorio en un segundo control (Tabla 2). Dos meses después, al tercer control, asistió asintomática y sin signos clínicos de enfermedad autoinmune. Se solicitaron exámenes de laboratorio que mostraron leucopenia y linfopenia leves sin otras alteraciones, VSG elevada, TSH y T4 libre normales, anti-ADN positivo y serología (VDRL) no reactiva (Tabla 2). La paciente asistió asintomática a consulta en diciembre de 2006, se repitieron los laboratorios y persistía la linfopenia pero sin leucopenia, depuración de creatinina y proteinuria en 24 horas normales, ANAs elevados, proteína C reactiva positiva y Anti-Ro, La, Sm y RNP negativos (Tabla 2).

En febrero de 2007, la paciente persistió asintomática y sin signos clínicos de enfermedad autoinmune. Sus laboratorios de control mostraron proteína C reactiva positiva, linfopenia persistente, títulos estables de anti-ADN; incremento de ANAS con respecto al control anterior, anti-La negativo pero anti-Sm, RNP y Ro positivos (Tabla 2). C3 y C4 normales, citoquímico de orina, sedimento urinario, creatinina y VSG normales, continuándose el manejo con hidroxicloroquina 200 mg de lunes a viernes.

Discusión

Hasta la fecha, el seguimiento clínico de estas dos pacientes no ha mostrado la aparición de suficientes parámetros clínicos para establecer un diagnóstico definitivo de LES, es decir, son dos casos que no reúnen los criterios diagnósticos definidos para LES en la actualidad (10). Sin embargo y aunque no hay manifestaciones clínicas definitivas, si se presentan perfiles de autoanticuerpos compatibles con LES y en uno de los casos, está presente incluso, el antecedente de autoinmunidad familiar (11). Esto implica que existen procesos de autoinmunidad en curso, que llevan a la producción de autoanticuerpos y que a pesar de ocasionar una leve sintomatología, podrían redundar en daños silentes a órganos blanco de autoinmunidad (12). El desafío consiste, entonces, en la capacidad de predecir la aparición de EAI, o su evolución, o ambas, con base en la presencia de determinados rasgos genéticos y de ciertos autoanticuerpos que conforman las predicciones genética e inmunológica (13,14).

Predicción genética

La influencia genética más importante en las EAI depende, sin duda, del CMH (15,16). El mapeo genético ha permitido la identificación de múltiples genes, con diferentes alelos HLA, que codifican para las regiones clase I y clase II y para otros cientos de loci adicionales no HLA, incluidos también en esa región (17). Sin embargo, existen otros genes de susceptibilidad independientes del CMH, difíciles de identificar, debido a su extensa heterogeneidad genética (18-21). En diferentes poblaciones se ha establecido el riesgo relativo relacionado con la presencia de ciertos alelos del HLA y las EAI (Tabla 3).

Tabla 3. Primera parte
Tabla 3. Segunda parte
Tabla 3. Tercera parte
Tabla 3. Cuarta parte

Pero además de la presencia de alelos de riesgo, también es importante la ausencia de alelos considerados "protectores" para algunas EAI e incluidos dentro de los factores de riesgo. Un ejemplo claro corresponde a la delecion de alelos pertenecientes a la clase III del CMH, como sucede con el alelo C4A que codifica para la molécula C4 del complemento y conocido también como C4AQO, comúnmente asociado con LES en diferentes grupos étnicos (40% al 50% en los pacientes con LES, comparado con el 15% en controles sanos) (22). Adicionalmente se ha reportado el gen NOD2 (dominio 2 de oligomerización de nucleótidos) asociado con enfermedad de Crohn (23), el locus IDDM12 (locus 12 en diabetes mellitus insulina dependiente) y el gen CTLA4 (proteína 4 asociada en linfocitos T citotóxicos) asociados con enfermedad de Graves (24). El gen PTPN22 (fosfatasa de tirosina-regulador de la activación en linfocitos T) también se ha relacionado con DM 1 y con otras EAI (25,26).

Predicción inmunológica

Si bien los autoanticuerpos reflejan la presencia, la naturaleza y la intensidad de la respuesta inmune, no siempre son responsables de las manifestaciones clínicas observadas en las EAI y no todos poseen un papel patogénico demostrado (27). Sin embargo, algunos de ellos se pueden utilizar como predictores tempranos en la aparición de ciertas enfermedades en individuos sanos y pueden, igualmente, usarse como predictores tempranos en la aparición de manifestaciones clínicas específicas e, inclusive, como indicadores de la respuesta al tratamiento (28-30). Diversos estudios han demostrado, por ejemplo, la capacidad predictora de los anticuerpos contra el péptido cíclico citrulinado (anti-CCP) en la aparición de artritis reumatoide (AR), con especificidad del 97% y valor predictivo positivo (VPP) del 93% (31) y de los anticuerpos contra peroxidasa tiroidea (anti-TPO) para predecir hipotiroidismo autoinmune posparto (sensibilidad del 91% y especificidad del 97%) (32).

En la predicción de LES, la presencia de ciertos autoanticuerpos es altamente sensible y específica (33). Los anticuerpos anti-nucleares, por ejemplo, se detectan en un 47%, los anticuerpos anti-Ro en un 78%, hasta diez años antes de las manifestaciones clínicas (34) y los anticuerpos anti-DNA de doble cadena en un 55% de los pacientes, hasta 2,5 años antes de la aparición de LES. Por el contrario, los anticuerpos anti-ribonucleoproteina (anti-RNP) y los anticuerpos anti-antigeno Smith (anti-Sm), sólo aparecen unos meses antes del diagnóstico clínico de la enfermedad (34). Los anticuerpos anti-Ro y anti-La pueden, así mismo, predecir la aparición de LES y de SS en el posparto tardío en mujeres embarazadas sanas (35). Una situación similar se presenta en la cirrosis biliar primaria (CBP) (36), en la esclerodermia (37), en el SS (38), en el síndrome antifosfolipídico (SAF) (39,40), en el pénfigo (41), en la enfermedad de Addison (42,43) y en la esclerosis múltiple, entre otras, en las cuales la presencia de anticuerpos específicos se relaciona con la posibilidad de predecir su futura aparición (44). La mejor evidencia proviene de estudios realizados en DM 1, en los que se ha demostrado la presencia de anticuerpos contra la descarboxilasa del acido glutámico (anti-GAD), contra insulina, contra células del islote pancreático (ICA) y contra la proteína similar a la fosfatasa alcalina (anti-AI-2), en hermanos de pacientes con DM 1 que posteriormente desarrollan la enfermedad (45,46).

Los autoanticuerpos también se correlacionan con la futura aparición de determinadas manifestaciones clínicas en individuos con EAI establecida. En LES, por ejemplo, la presencia de anticuerpos antinucleosoma y anti-histona (HS) se correlaciona con compromiso renal posterior (47) y en mujeres embarazadas, la presencia de anti-Ro se relaciona con LES neonatal y con bloqueo cardiaco congénito (48). Igualmente, la presencia de anticuerpos antifosfolípido representa un riesgo mayor de pérdida fetal, de restricción del crecimiento intrauterino y de parto pretérmino en LES (49). En el sistema nervioso central, los anticuerpos antifosfolípido se asocian con la aparición de accidentes cerebrovasculares (50) y los anticuerpos anti-ribosoma P, con la aparición de psicosis y de depresión (51). En el SAF primario, una prueba de Coombs positiva está asociada con la posibilidad posterior de desarrollar LES (52). Los anticuerpos anticardiolipina por su parte, son predictores muy específicos del desarrollo de fenómenos trombóticos en los siguientes seis meses a su detección (53) y la presencia de anticuerpos anti-β2-glicoproteína 1 está asociada a futuros accidentes cerebrovasculares y a infarto agudo del miocardio (54).

Si bien la suma de los factores de riesgo descritos hace que un individuo sea susceptible a desarrollar determinada EAI (55), es necesaria la presencia de factores ambientales desencadenantes, en individuos genéticamente susceptibles. Entre ellos se encuentran algunas sustancias químicas (56), vacunación, infecciones (57), exposición a luz ultravioleta, consumo de anticonceptivos orales (58), cigarrillo (59) y estrés (60) (Figura 1). En la Tabla 3 se resumen los principales factores de riesgo genéticos, la presencia de autoanticuerpos en diferentes EAI, así como factores de riesgo adicionales que llevan a la posibilidad de predecir diversas manifestaciones clínicas en las EAI.

¿Qué es predicción y cómo se calcula?

La predicción es la facultad de prever la futura presencia de una enfermedad y se calcula con base en la prevalencia de uno o de varios indicadores de riesgo, que por lo general aumentan la probabilidad de desarrollarla (61). La determinación del riesgo se establece a través de una comparación con respecto a un grupo control no expuesto (62) y la estimación se realiza a través del cálculo del riesgo relativo, ya sea de manera directa (Riesgo Relativo-RR) en estudios prospectivos, o en estudios retrospectivos de cohortes, o de manera indirecta (Razón de Disparidad-OR), en estudios de casos y controles (63).

Una vez establecido el riesgo en un individuo dado (RR), se pueden implementar estrategias de prevención primaria y en otros casos de prevención secundaria, cuando se considera al individuo en inminente riesgo de enfermar (64). La predicción de una enfermedad se debe correlacionar, en cualquier caso, con la probabilidad a priori que tiene el individuo de desarrollarla, es decir, con la probabilidad pre test de tener un diagnóstico específico. Esta probabilidad (Odds pre-test) se define como aquella de que un individuo desarrolle la enfermedad, sobre la probabilidad de no desarrollarla, antes de aplicar la prueba (65).

Al analizar las características de una prueba diagnóstica es necesario estudiar su sensibilidad y su especificad, es decir, su capacidad de discriminar entre individuos sanos y enfermos (Figura 2). Sin embargo, aunque la sensibilidad y la especificidad son características intrínsecas de una prueba diagnóstica que permiten establecer su validez, es necesario aclarar que no proporcionan una información exacta para la toma de decisiones clínicas con base en el resultado (66).

Predicción Cuantitativa

Para obtener una información exacta de las dos propiedades de una prueba (sensibilidad y especificidad), debemos realizar un ejercicio de hipótesis diagnósticas diferenciales, estimando numérica y objetivamente la probabilidad pre-prueba o pre-test de cada diagnóstico y luego de realizar la prueba, convertir su resultado en una probabilidad post-test de que el paciente tenga o no la enfermedad.

La probabilidad pre-test de que un paciente tenga la enfermedad se calcula con base en la prevalencia de la enfermedad en la población. Para calcular la probabilidad pre-test, en los ejemplos aquí presentados, la prevalencia del lupus eritematoso sistémico no ha sido estimada en Colombia, pero su ocurrencia en el mundo es de un caso en mil (0,1%).

Aunque la sensibilidad y especificidad de una prueba son útiles para evaluar las características generales de una prueba, no permiten determinar en un paciente dado, la probabilidad de que tenga la enfermedad sospechada. Los cocientes de probabilidades, o likelihood ratios (LR), si permiten calcular esta probabilidad y se pueden aplicar a cualquier parámetro diagnóstico: síntoma, hallazgo en examen físico o prueba diagnóstica.

El LR de una prueba describe la relación de probabilidades definido como (66):

Ya que usualmente no se usan pruebas perfectas o "gold standard", los resultados de una prueba pueden incrementar o disminuir la posibilidad de enfermedad con mayor exactitud y precisión. Los valores del LR van de cero a infinito, rango en el que un valor de cero descarta por completo la enfermedad, un valor de uno no modifica la probabilidad de enfermedad, un valor mayor o igual a tres incrementa notablemente la probabilidad de enfermar y un valor de infinito confirma indudablemente la enfermedad. Los LR también pueden ser positivos o negativos, de manera tal que un LR positivo se refiere a la presencia del hallazgo (resultado positivo) y un LR negativo a la ausencia de éste (resultado negativo).

Para una prueba positiva el LR positivo se calcula así:

Esto indica la proporción de pacientes con la enfermedad que tienen un hallazgo (síntoma, signo o resultado de una prueba), dividido por la proporción de pacientes sin la enfermedad que tienen el mismo hallazgo (66).

De manera similar, un LR negativo se calcula dividiendo la proporción de pacientes con la enfermedad que no tienen un hallazgo (síntoma, signo o resultado de una prueba) entre la proporción de pacientes sin la enfermedad que tampoco no tienen el mismo hallazgo (66):

Es fácil entonces calcular los valores LR positivos y negativos para cualquier prueba diagnóstica reportada en la literatura, al igual que para aspectos del examen físico a los que se les ha descrito la sensibilidad y la especificidad.

Para estimar la probabilidad de enfermedad después de haber obtenido el resultado de una prueba se deben hacer otros cálculos. El LR se debe multiplicar por el Odds pre-test, derivado previamente de la probabilidad pre-test, para conseguir el Odds pos-test y convertir a éste, en la probabilidad pos-test. Estos cálculos se realizan de manera sencilla utilizando el nomograma de Fagan (66). Se localiza la probabilidad pre-test en la primera columna (a la izquierda) y trazando una línea que pase por el LR determinado, se puede calcular la probabilidad pos-test en la columna de la derecha (Figura 3). Existen también programas, o paquetes sistematizados para computadoras (software), o ayudantes personales digitales (PDA: Personal Digital Assistant), que calculan la probabilidad pos-test con base en la probabilidad pre test y el LR (66).

Aplicación de la predicción cuantitativa en los casos No. 1 y No. 2

Para el caso No. 1 y con base en la prevalencia mundial informada, la probabilidad pre-test es de 0,1%; el LR positivo de los ANAs (se utiliza el LR positivo ya que la prueba fue positiva en la paciente) es de 4,71 y se calcula con base en la sensibilidad y especificidad informadas para la prueba, esto es, 99% y 79% respectivamente. LR(+) = Sensibilidad / (1-especificidad) = 99/21. Veamos ahora como se utiliza en el nomograma de Fagan (Figura 3):

Se ubica a la derecha la probabilidad pre-test de la paciente (0,1%), se traza una línea (línea continua en la figura 3) que cruza por 4,71 (LR positivo, dado que los ANAs fueron positivos) y en la columna de la derecha se obtiene entonces la probabilidad pos-test. Para este caso la probabilidad de tener lupus luego de obtener el resultado de ANAs positivo sube de 0,1% (pre-test) a 0,5% (pos-test). Si se parte de esta probabilidad y se vuelve a realizar el cálculo teniendo en cuenta que el Anti Sm fue positivo (sensibilidad 24% y especificidad 95%) con un LR (+)= 24/5=4,8 y cruzando este en el nomograma de Fagan (línea punteada en la figura 3), la nueva probabilidad de tener lupus en esta paciente (pos-test) luego de obtener anti Sm positivo sube a 2%, por lo que se sigue de acuerdo en continuar con un tratamiento de observación.

Al realizar los mismos cálculos para el caso No. 2, la probabilidad pre-test con ANAs positivos es de 0,5%, la linfopenia presente (sensibilidad 46%, especificidad 89% según Tan et al) con LR (+) de 4,18 eleva la probabilidad pos-test de tener LES a 2,1% y partiendo de esta probabilidad con el resultado de Anti DNA positivo (sensibilidad 67% y especificidad 92% según Tan et al) con un LR (+) de 8,38 la probabilidad final de tener LES para la paciente es de 15,2% (línea de guiones en la figura 3) probabilidad por la que se toma la decisión de iniciar un tratamiento.

No es fácil tomar la decisión de intervenir o no a un paciente, basándose en una probabilidad del 15% de tener LES (caso No.2), frente a una probabilidad del 2% (caso No. 1) luego de haber realizado múltiples pruebas de laboratorio. Estas herramientas permiten entonces una aproximación cuantitativa a la predicción diagnóstica, pudiéndose llegar de manera más objetiva a la decisión de intervenir o no al paciente, dejando de lado los términos subjetivos que constantemente se escuchan ("Tal vez", "quizás", "de pronto", "probablemente" tenga la enfermedad) y teniendo siempre en cuenta la experiencia del observador y la preferencia del paciente.

Riesgo de la predicción de las EAI

Las técnicas recientemente desarrolladas en el campo de la proteómica auguran la posibilidad de identificar varias docenas de diferentes autoanticuerpos a partir de una misma muestra, lo que se conoce como rastreo múltiple (67). Esto, sin duda, abre un abanico de oportunidades sin precedentes; por un lado, permite definir perfiles de autoanticuerpos específicos para cada EAI y para cada individuo y por otro, establecer un seguimiento inmunológico individual, disponer de un pronóstico basado en la relación de ciertos autoanticuerpos con la evolución de la enfermedad y finalmente, en un futuro cercano, instaurar terapias dirigidas y específicas para cada paciente (68).

No obstante, la consideración de esta nueva tecnología merece una juiciosa reflexión. Aunque se carece de estudios prospectivos que permitan evaluar las características intrínsecas del rastreo múltiple en el diagnóstico de EAI, se ha determinado que la adición de muchas pruebas reduce su sensibilidad y su especificidad, debido al incremento de errores de tipo I o falsos positivos (69). El advenimiento de estas nuevas técnicas conlleva al aumento inesperado de resultados positivos durante el rastreo de autoanticuerpos, por el hecho de no ser solicitados por el médico, con base a una sospecha clínica (70). De esta manera, la probabilidad pre test de tener una enfermedad se establecería a priori y no necesariamente justificaría la realización de la prueba. Lo anterior supone una encrucijada para el médico, si tomara decisiones clínicas con base en la información obtenida a partir de dichos resultados. Es de señalar que estas pruebas no son infalibles, su sensibilidad y su especificidad no son del 100% y su positividad se debe correlacionar con los títulos (71). En nuestros dos casos clínicos no es posible determinar si las pacientes desarrollarán LES en el término de meses o de años y tampoco podemos predecir si definitivamente lo desarrollarán, debido a que no poseemos información que permita discernir el desenlace final de su sintomatología leve y su perfil inmunológico actual.

Consideraciones éticas

El desarrollo de técnicas para la identificación de múltiples autoanticuerpos constituye uno de los avances más importantes de las últimas décadas, eventualmente aplicables en pruebas de tamizaje en la población general y estudios familiares de pacientes con EAI. Sin embargo, el costo para el sistema de salud es demasiado alto y las enfermedades autoinmunes, tomadas cada una individualmente, no alcanzan una incidencia superior a moderada. Adicionalmente, la precisión en la predicción aumenta a medida que evoluciona la enfermedad y se acerca al inicio de los síntomas (72) y de manera inversa, los métodos de prevención disminuyen su eficacia con el progreso en la historia natural de la enfermedad. ¿Cuándo, entonces, empezar el tratamiento? Hacerlo de manera temprana aumenta la probabilidad de tratar individuos que no desarrollarán la enfermedad, pero existe también la opción de tratar solamente a aquellos individuos que se consideren en mayor riesgo, cuya probabilidad pre-test y pos-test lo justifique y de esta manera individualizar los casos (64). Finalmente, comunicarle a un individuo acerca del riesgo que presenta para la aparición de una enfermedad crónica y de alto costo es una tarea socialmente compleja (73), además de que también surgen interrogantes relacionados con el hecho de si realmente los pacientes desearían conocer esta información y de si se deben o no, tamizar en nuestro medio, en ausencia de un método establecido (64). En los sistemas de salud, la presencia de una "preexistencia" de este tipo limitaría el acceso del individuo a una atención adecuada e inclusive, lo afectaría desde el punto de vista emocional y laboral. Un balance "riesgo-beneficio" difícil de asumir, que eventualmente conllevaría a más inconvenientes para los pacientes.

Conclusiones

La predicción de la aparición de enfermedades autoinmunes parece, a la luz de los avances en la identificación de predictores genéticos e inmunológicos, pasar del mito a la realidad. En efecto, la historia natural de las enfermedades autoinmunes, que supone la presencia de una susceptibilidad genética de base, se traduce con el tiempo, en la aparición de autoanticuerpos de riesgo, hecho que implica una ventana de tiempo previa a las manifestaciones clínicas de la enfermedad. Esta ventana representa entonces, una oportunidad para la predicción y para la prevención a través de intervenciones dirigidas. Una vez establecida la predicción, es importante identificar los factores que aumentan el riesgo de desenlaces indeseables, para generar de esta manera, intervenciones en aquellos individuos con mayor probabilidad de exposición (74). Estas estrategias son las que se conocen como prevención primaria. Cuando la enfermedad ya está presente, la prevención es secundaria y corresponde a intervenciones tempranas dirigidas a evitar el progreso de la enfermedad y la aparición de complicaciones (74). Si bien el empleo de biomarcadores predictores permite hacer más objetivo el riesgo, su aplicación en la práctica clínica se debe hacer con precaución, especialmente ahora, cuando la introducción de múltiples técnicas de detección estarán prontamente disponibles en los laboratorios clínicos (75). Finalmente, es necesario realizar estudios prospectivos que nos permitan establecer los parámetros adecuados para validar factores predictores en nuestro medio y es el momento de preguntarse que tan preparados estamos para interpretar y para utilizar apropiadamente la avalancha de información que las nuevas técnicas en proteómica pudiesen aportar. Paralelamente, es imperante la realización de estudios de prevalencia de las enfermedades autoinmunes en nuestro medio, pues al conocerla, se puede calcular para cada individuo la probabilidad pre-test de presentar la enfermedad clínicamente establecida.

Glosario

ACA

Anticuerpos contra-células de la corteza suprarrenal

ACL

Anticuerpos anticardiolipina

ACO

Anticonceptivos orales

ACS

Anticuerpos

ACV

Accidente cerebrovascular

AGA

Anticuerpos IgA contra la proteína gladina

AGP

Ácidos grasos poli-insaturados

ALC-1

Anticuerpos contra el citosol hepático

AMA

Anticuerpos anti-mitocondriales

ANAs

Anticuerpos antinucleares

ANAs

Anticuerpos antinucleares

Anti-CCP

Péptido cíclico citrulinado

Anti-dsDNA

Anticuerpos contra ADN de doble cadena

Anti-HS

Anticuerpos contra histona

Anti-jo1

Anticuerpos contra t-RNA histidil- sintetasa

Anti-La

Anticuerpos contra la fosfoproteína nuclear La

Anti-MBP

Anticuerpos contra la proteína básica de la mielina

Anti-MOG

Anticuerpos contra la glicoproteína mielínica del oligodendrocito

Anti-PL

Anticuerpos antifosfolípido

Anti-Rnp

Anticuerpos contra ribonucleoproteína

Anti-Ro

Anticuerpos contra la proteína Ro

Anti-scl70

Topoisomerasa 1

Anti-Sm

Anticuerpos contra músculo liso

Anti-TG

Anticuerpos contra tiroglobulina

Anti-TPO

Anticuerpos contra la peroxidasa tiroidea

AR

Artritis reumatoide

ASA

Ácido acetil salicílico

ASCA

Anticuerpos anti-Saccharomyces cerevisiae

C1q

Primer componente de la vía clásica del complemento

CBP

Cirrosis biliar primaria

E. coli

Escherichia coli

EAI

Enfermedad autoimune familiar

EC

Enfermedad de Crohn

EJ

Anticuerpos contra t-RNA glicil-sintetasa

EM

Esclerosis múltiple

ENA

Anticuerpos contra antígenos extractables del núcleo

ER

Epitope reumatoide

ESP

Especificidad

FR

Factor reumatoide

GAD65

Anticuerpos contra la descarboxilasa del  ácido glutámico de 65 kD

HAI

Hepatitis autoinmune

HLA

Antígeno leucocitario humano

HMG1/2

Proteínas cromosomales no-histona de alta movilidad (recombinación y reparación del DNA)

HTP

Hipertensión pulmonar

IA-2

Anticuerpos contra la tirosina fosfatasa

IAM

Infarto agudo de miocardio 

ICA

Anticuerpos contra la célula del islote pancreático

LES

Lupus eritematoso sistémico

LKM-1

Anticuerpos antimicrosomales tipo 1 en hígado y riñón

PP

Parto pretérmino

RCIU

Restricción del crecimiento intrauterino

REF

Referencia

SAP

Síndrome antifosfolípido

SE

Epítope compartido

SEN

Sensibilidad

SLA

Anticuerpos contra el antígeno soluble hepático

SNC

Sistema nervioso central

SRP

Proteína de reconocimiento de señal

SS

Síndrome de Sjögren

TEP

Tromboembolismo pulmonar 

TSH

Hormona estimulante de la tiroides

Ttg1

Anticuerpos contra endomisio 1

Ttg3

Anticuerpos contra la proteína transglutaminasa epidérmica 3

TVP

Trombosis venosa profunda

UV

Luz ultravioleta

Vit D

Vitamina D

VPP

Valor predictivo positivo


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