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Revista Med

Print version ISSN 0121-5256

rev.fac.med vol.20 no.1 Bogotá Jan./June 2012

 

ARTÍCULO ORIGINAL

EL PAPEL DE LAS FRACCIONES LIPÍDICAS, LIPOPROTEÍNAS Y APOLIPOPROTEÍNAS EN PREECLAMPSIA

THE ROLE OF LIPID FRACTIONS, LIPOPROTEINS AND APOLIPOPROTEINS IN PREECLAMPSIA

O PAPEL DAS FRAÇÕES LIPÍDICAS, LIPOPROTEÍNAS E APOLIPOPROTEÍNAS NA PREECLAMPSIA

NORMA CECILIA SERRANO DÍAZ, MD, MSCa, SANDRA MILENA ACEVEDO, MDb, MARÍA TERESA OTERO MOTTA, MDc, CLAUDIA CAROLINA COLMENARES MEJÍA, MDa, MELISA TATIANA SEPÚLVEDA JAIMEd EDGAR HUMBERTO FORERO GALVISd WISTON ALBERTO RODRÍGUEZ ROCHAd, MARÍA CAROLINA PÁEZ LEAL, MD MSCa

a Centro de Investigaciones Biomédicas, Universidad Autónoma de Bucaramanga, Bucaramanga, Colombia.
b Residente Primer Año, Medicina Interna UNAB.
c Servicio de Urgencias. Clínica Carlos Ardila Lulle.
d Estudiante programa de Medicina, Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Autónoma de Bucaramanga.

* Correspondencia: Dra. Páez, Centro de Investigaciones Biomédicas UNAB. Calle 157 N° 19 55 Cañaveral Parque, Bucaramanga, Colombia. Email: mpaez@unab.edu.co.


Resumen

La Preeclampsia (PE) es un trastorno multisistémico, exclusivo de la gestación humana y responsable de aproximadamente 44.000 muertes maternas anuales a nivel mundial; esta enfermedad está asociada a múltiples complicaciones tanto en la madre como en el feto, sin embargo, su etiología no se encuentra totalmente dilucidada y en consecuencia ha sido difícil definir estrategias válidas de predicción. La PE es una enfermedad compleja y comparte diferentes factores de riesgo con las enfermedades cardiovasculares; como la obesidad, hipertensión arterial, resistencia a la insulina y dislipidemias. Con esto se evidencia que algunas alteraciones en los niveles lípidos y apolipoproteínas, se asocian con mayor peroxidación lipídica y estrés oxidativo lo cual puede desencadenar en disfunción endotelial para ambas patologías. Por tanto, la exploración de la evidencia de una asociación entre las fracciones lipídicas y riesgo de PE, puede aportar nuevo conocimiento en torno a la etiología de esta enfermedad. En la presente revisión, se plantearán las principales implicaciones biológicas de las alteraciones del perfil lipídico y apolipoproteínas en la génesis de la PE. Se describirán los estudios observacionales que se han aproximado a su evaluación y se identificarán sus principales debilidades metodológicas, con el fin de plantear estrategias para una evaluación integral de esta vía fisiopatológica, con posibles implicaciones predictivas de la enfermedad.

Palabras clave: Preeclampsia, dislipidemias, apolipoproteínas, peroxidación lipídica, análisis de randomización mendeliana.


Abstract

Preeclampsia (PE) is a multisystemic disorder unique to human pregnancy and responsible for about 44,000 maternal deaths worldwide. This disease is associated with multiple complications for both mother and fetus; however, its etiology is not totally clear and it has therefore been difficult to define valid prediction strategies. PE is a complex disease and it shares different risk factors with cardiovascular disease, such as obesity, hypertension, insulin resistance and dyslipidemia, evidencing that the presence of disturbances in lipid and apolipoprotein levels are associated with increased lipid peroxidation and oxidative stress which can lead to endothelial dysfunction in both diseases. Therefore, exploring the evidence of an association between lipid fractions and PE risk can provide new knowledge about the etiology of this disease. In this review, the major biological implications of lipid profile and apolipoproteins alterations in the genesis of PE will be presented, describing the observational studies and identifying its main methodological weaknesses in order to create strategies for comprehensive assessment of the pathophysiological pathway with potential predictive implications of the disease.

Key words: Preeclampsia, Dyslipidemias, apolipoproteins, lipid peroxidation, Mendelian Randomization Analysis.


Resumo

A Preeclampsia (PE) é um transtorno multissistêmico, exclusivo da gestação humana e responsável por aproximadamente 44.000 mortes maternas anuais a nível mundial; esta doença esta associada a múltiplas complicações tanto na mãe como no feto, porém, sua etiologia não está totalmente esclarecida e consequentemente tem sido difícil definir estratégias válidas de predição. A PE é uma doença complexa e compartilha diferentes fatores de risco com as doenças cardiovasculares, como a obesidade, hipertensão arterial, resistência à insulina e dislipidemias; evidenciando que alterações nos níveis dos lipídios e apolipoproteínas, se associam com maior peroxidação lipídica e estresse oxidativo que pode desencadear disfunção endotelial para ambas patologias. Portanto, a exploração da evidência de uma associação entre las frações lipídicas e risco de PE, pode contribuir com novo conhecimento ao redor da etiologia desta doença. Na presente revisão, serão apresentadas as principais implicações biológicas das alterações do perfil lipídico e apolipoproteínas na gênese da PE, descrevendo os estudos observacionais que se aproximaram à sua avaliação e identificando suas principais fraquezas metodológicas, com o objetivo de propor estratégias para uma avaliação integral desta via fisiopatológica, com possíveis implicações preditivas da doença.

Palavraschave: Preeclampsia, dislipidemias, apolipoproteínas, peroxidação lipídica, análise de randomização mendeliana.


La Preeclampsia (PE) es un trastorno multisistémico exclusivo de la gestación humana, con una incidencia global entreel 57% en todos los embarazos (1),y es responsable de aproximadamente 44.000 muertes maternas anuales en el mundo (2). En Colombia, la PE para el año 2008 fue la primera causa de mortalidad materna, con una tasa estimada de 46 por cada 100.000 nacidos vivos (2). Si bien, en las últimas tres décadas se ha logrado disminuir el número de muertes maternas por esta afección, actualmente sigue representando un problema importante en salud pública, que afecta el binomio madrehijo. La PE causa múltiples complicaciones tanto en la madre como en el feto, lo cual ha generado un interés creciente en investigación. Sin embargo, aún se desconoce su etiología y en consecuencia no ha sido fácil definir estrategias válidas de predicción y manejo.

La PE comparte factores de riesgo convencionales con las Enfermedades Cardiovasculares (ECV), tales como, la obesidad, dislipidemias, hipertensión arterial y resistencia a la insulina (35). La base común a estos trastornos, es la presencia de disfunción endotelial, la cual se asocia con el desarrollo de vasoespasmo, aumento de la permeabilidad vascular y estímulo de la agregación plaquetaria (6), predisponiendo a disfunción placentaria y aterosclerosis, ambos hallazgos característicos de la PE y otras ECV.

Una de las vías asociadas con la disfunción endotelial, se relaciona con la presencia de alteraciones en los niveles plasmáticos de lípidos y apolipoproteínas, como fuente de peroxidación lipídica y estrés oxidativo (7). Algunos estudios han realizado aproximaciones al respecto, describiendo en suero o placenta el incremento de los radicales libres de oxígeno y la disminución de sustancias antioxidantes, que conlleva a un desequilibrio generador de daño permanente de la célula endotelial (8).Sin embargo, estos resultados parecen no ser concluyentes y su implicación directa no ha sido claramente definida. En la presente revisión, se plantearán las principales implicaciones biológicas de las alteraciones del perfil lipídico y apolipoproteínas en la génesis de la PE, describiendo estudios observacionales que se han aproximado a su evaluación e identificando sus principales debilidades metodológicas, con el objetivo de plantear estrategias para una evaluación integral de esta vía fisiopatológica, con posibles implicaciones predictivas.

Preeclampsia como Enfermedad Cardiovascular: alteraciones en las fracciones lipídicas y apolipoproteínas como una vía fisiopatológica común

La PE se caracteriza por una respuesta vascular anormal a la placentación, la cual produce una respuesta sistémica dada por un incremento en la resistencia vascular periférica, activación del sistema de la coagulación, aumento de la agregación plaquetaria, estrés oxidativo, peroxidación lipídica, disfunción endotelial y producción anormal de factores de crecimiento vascular (9,10). Hallazgos similares, se encuentran en ECV, como enfermedad coronaria y cerebrovascular (11). Es por esto, que recientemente, ha venido emergiendo evidencia que sugiere a la PE como un desorden cardiovascular, que comparte muchos de los factores de riesgo convencionales ya definidos para las ECV, tales como presión arterial elevada, obesidad, resistencia a la insulina, sedentarismo y dislipidemia (12). Está por evaluar si también comparten factores de riesgo no convencionales, genéticos, ya descritos para ambas condiciones.

La relación entre las fracciones lipídicas y el riesgo de ECV ha sido evaluada de forma robusta, especialmente el papel de los triglicéridos, colesterol LDL y colesterol HDL (1315). El Prospective Studies Collaboration que incluyó datos individuales de 61 estudios prospectivos con cerca de 55.000 muertes de origen vascular, encontró que una disminución de 38.6 mg/dL de colesterol total, representaba una disminución del riesgo de enfermedad isquémica cardíaca en todos los grupos de edad evaluados. Sin embargo, se encontró que la relación colesterol total/ HDL es un 40% mejor predictor de muerte de origen coronario en relación con valores aislados de HDL y dos veces más que el colesterol total (16).

Con base en estos resultados y tomando en cuenta las similitudes de la PE con los desórdenes cardiovasculares, varios investigadores han desarrollado más de 25 estudios observacionales (rango de las muestras analizadas entre 7 a 173 casos), para evaluar el papel de los lípidos en PE. En la Tabla 1, se resumen los hallazgos de los principales estudios observacionales realizados en mujeres gestantes, los cuales son sugestivos de un incremento en el riesgo de la PE asociado con niveles elevados de colesterol LDL, triglicéridos y bajos niveles de colesterol HDL. Algunos estudios reportan incremento en el riesgo de PE de hasta 3.6 veces en mujeres gestantes con niveles elevados de colesterol LDL y disminución del colesterol HDL (1720).

La evidencia de una asociación entre fracciones lipídicas y riesgo de PE no solo proviene de estudios en mujeres gestantes (casos y controles o cohortes), también se observa cuando los niveles de lípidos se cuantifican en mujeres antes del embarazo, como recientemente fue demostrado por Magnussen et al. en un estudio prospectivo en Noruega (45). Los investigadores evaluaron los niveles de las fracciones lipídicas antes de la gestación en 3.494 mujeres (133 casos incidentes de PE), y demostraron que niveles altos de Ctotal y de CLDL se asocian con un incremento en el riesgo de PE con un ORajustado de 2,1 (IC95% 1,2 3,8) y 2,4 (IC95% 1,3 4,3) respectivamente, efecto que al parecer es gradual y monotónico. Por otra parte, no se encontró relación con bajos niveles de HDL y altos niveles de triacilgliceroles al realizar un ajuste por posibles variables de confusión. Sin embargo, se evidenció una tendencia al incremento en el riesgo con un PE ORajustado 1,3 (IC95% 0,8 2,4) y 1,6 (IC95% 0,9 2,9), respectivamente (45).

En la misma vía, las apolipoproteínas intervienen en la unión de las lipoproteínas a sus receptores celulares, facilitando su captación. La Apolipoproteína A (Apo A) es el principal componente polipeptídico de las HDL y tiene dos formas principales Apo AI, la cual constituye el 75% de la Apo A en las HDL, y la Apo AII, la cual constituye el 25% de las HDL. La Apo B, en cambio,es el principal componente de las LDL (80%) y del 40% de las VLDL.

Estudios observacionales postulan valores de referencia para Apo AI entre 115224 mg/dl y de ApoB entre 60130 mg/dL (46). Estos valores de referencia no se pueden extrapolar a las mujeres gestantes, quienes presentan cambios importantes en el metabolismo lipídico y en particular las pacientes preeclámpticas. Si tenemos en cuenta, que la PE es una Enfermedad Compleja, en la cual los factores genéticos interactúan de manera compleja con los factores medioambientales, es pertinente citar estudios que han evaluado la asociación de las Apo en PE desde ambas perspectivas.

Al revisar los estudios observacionales que han evaluado Apo en PE, se encuentran 19 publicados (Tabla 2). La mayoría de los estudios fueron realizados en Europa (73,7%) y Asia (21,05%). No ha sido publicado a la fecha ningún estudio conducido en América Latina y África, a pesar de ser los continentes con mayor tasa de mortalidad materna asociada a trastornos hipertensivos. El 95% de los estudios eran de casos y controles, que incluían mujeres durante el tercer trimestre de gestación con un tamaño muestral promedio de 72 gestantes, 29,3 casos y 42 controles. Los marcadores evaluados con mayor frecuencia son Apo B (15 estudios) y Apo AI (14 estudios), encontrándose solo tres trabajos para Apo E, donde la literatura ha estado más dirigida a estudios de asociación genética.

Desde la perspectiva genética el mejor modelo es la ApoE. Esta molécula, es un componente importante de las lipoproteínas de muy baja densidad VLDL, encargada de modificar respuestas inflamatorias y retirar el exceso de colesterol de la circulación, mediante la regulación de la absorción de lípidos en el hígado (50). Su gen, APOE, ubicado en 19q13.2, tiene tres alelos comunes, que codifican para tres isoformas de ApoE en el plasma (ApoE2, ApoE3 y ApoE4), dos de las cuales (ApoE2 y ApoE4) han sido asociadas con niveles altos de triglicéridos y VLDL. Por tanto, se postula que los polimorfismos del gen APOE están asociados a un incremento del riesgo de ECV y PE. Nagy et al., encontraron una frecuencia mayor del alelo ApoE2 en mujeres con PE que en controles, hallazgo que no ha sido reproducible (62,63).

A pesar de la evidencia sugestiva de una asociación entre lípidos, apolipoproteínas y PE, esta evidencia proviene de estudios con un tamaño de muestra pequeño tanto para casos como para controles, y un análisis limitado de las posibles variables de confusión, condiciones que aumentan la posibilidad de generar asociaciones espurias, sesgos o falso positivos como posibles explicaciones de estos resultados y su falta de reproducibilidad. Adicionalmente, la gran mayoría de los estudios se han realizado en población de origen caucásico, por lo tanto, queda sin resolver el interrogante sí esta asociación tiene validez para poblaciones con diferente grado de mestizaje, como la colombiana.

Tabla 3

Implicaciones biológicas de la dislipidemia y el estrés oxidativo en Preeclampsia

La disfunción endotelial desempeña un papel importante en la patogénesis de la PE, explicando las principales características clínicas de esta entidad, tales como la hipertensión arterial, proteinuria, edema y activación de sistema de la coagulación. Existen dos vías que podrían conducir a disfunción endotelial: la primera, por medio de sustancias que produce el tejido decidual y son liberadas hacia la circulación materna. La segunda, la coexistencia de condiciones maternas que predispongan a su presentación, como: hipertensión esencial, diabetes mellitus tipo 2, dislipidemia, resistencia a la insulina y adiposidad.

En el primer caso, factor decidual, se conoce que la transformación limitada de las arterias espirales lleva a estrés oxidativo en la circulación uteroplacentaria, dando como resultado la producción de derivados de la oxidación lipídica, generándose un desequilibrio entre pro y antioxidantes (64). Los lípidos peroxidados, además de generar daño local, se unen a las lipoproteínas circulantes y son ampliamente distribuidos causando daño oxidativo sistémico (65,66). Algunos autores sugieren que este estrés oxidativo conlleva a la activación de leucocitos maternos y posteriormente, activación endotelial, acúmulo de ácidos grasos y colesterol en la íntima y, en general un desbalance oxidativo con las repercusiones claramente conocidasde este fenómeno (65).

Los ácidos grasos poliinsaturados interactúan con los radicales libres y son fuente de peroxidación lipídica en la placenta y el suero materno en gestantes con PE. Dichos lípidos peroxidados producen efectos deletéreos sobre el endotelio in vitro y pueden producir disfunción endotelial, exacerbado por la reducción en la síntesis de prostaciclina. Los ácidos grasos inducen acumulación de triglicéridos en las células endoteliales cultivadas, y la resistencia a la insulina secundaria al daño endotelial, puede explicarse parcialmente por los niveles de triglicéridos elevados (Figura 1) (69).

En concordancia con lo descrito, las arterias espirales frecuentemente presentan depósitos de colesterol y fosfolípidos, un fenómeno denominado 'aterosis aguda', y en la decidua de mujeres con PE además muestra un alto contenido de lípidos peroxidados y formas libres de isoprostano 8iso, marcador lipídico de estrés oxidativo (70). Por todo lo anterior, la decidua puede ser otra fuente de derivados de la peroxidación lipídica, que cuando alcanzan la circulación sistémica materna, inducen disfunción endotelial.

Un mecanismo potencial para la activación endotelial vascular mediada por los productos de la peroxidación lipídica, está relacionado con la activación del factor nuclear de transcripción kappa B (NF kB, por sus siglas en inglés). Una vez activado el NF kB se une a los elementos cisreguladores del DNA e induce la expresión de varias citocinas pro inflamatorias como la proteína quimiotáctica de monocitos tipo 1 (MCP1) y la interleukina8 (IL8) y moléculas de adhesión celular, como las ICAM1. La activación de monocitos circulantes por parte de las citocinasproinflamatorias junto con la expresión endotelial creciente de ICAM1, da lugar a la activación de numerosos macrófagos asociados a lesiones ateroscleróticas (69,70).

El embarazo normal se asocia a niveles elevados de especies reactivas de oxígeno y peróxidos de los lípidos a nivel placentario, sin embargo, mujeres condislipidemia, producen mayores niveles de peróxidos lipídicos, haciendo que la capacidad de los sistemas antioxidantes de neutralización placentariase sature y se instaure un estado patológico de tensión oxidativa, similar al observado en gestantes con PE (71).

Las apolipoproteínas son predictores más fuertes de riesgo cardiovascular, que la relación LDL/HDL. Su papel en la Preeclampsia aún está por esclarecer

Evidencia derivada del estudio multicentrico INTERHEART (15.000 casos y 15.000 controles) ha sugerido que las Apo AI y B (y la relación ApoB/Apo AI) tienen mayor efecto predictivo que las LDL para identificación de individuos en alto riesgo de eventos vasculares (72).

Como se describió anteriormente, las Apo también han sido implicadas en PE de una manera similar a la ECV, no obstante, el grado de evidencia no es tan fuerte como el observado con las fracciones lipídicas, TGL, y LDL (19,20).

Desde la perspectiva de la prevención primordial las variantes alélicas de APOE "E2" y "E4", han sido fuertemente asociadas con un incremento en el riesgo de enfermedad coronaria (73). Se ha comprobado un claro efecto sobre los niveles de ApoE de una forma que reproduce la asociación sobre riesgo coronario, evidencia que hace de la ApoE un excelente candidato a ser evaluado en PE.

Limitaciones de la evidencia sobre el posible papel causal de los lípidos y apolipoproteínas en Preeclampsia

A pesar del gran número de estudios funcionales, desarrollados en animales de experimentación o en modelos moleculares y de estudios observacionales que indican la presencia de una asociación; el posible papel causal de los lípidos y las apolipoproteínas en PE, presenta importantes limitaciones que merecen ser descritas en detalle. Si la asociación es real, tendría un gran impacto en términos de salud pública sí consideramos la posibilidad de una intervención terapéutica para reducir el riesgo de PE, y por ende su impacto en el binomio madrehijo. Las principales limitaciones que identificamos en los estudios observacionales son:

1. El reducido tamaño de muestra (Tabla 1 y 2) de los estudios conducidos hasta el momento, en promedio 40 casos por estudio, lo cual podría significar que las diferencias en los niveles sean solo falsos positivos, por una probabilidad de error tipo I mayor a 5%, máxime si se tiene en cuenta la baja reproducibilidad de estos resultados.

2. La presencia de sesgo de causalidad reversa, hace que la enfermedad desde sus estadios tempranos lleve a incrementos en los niveles de lípidos y lipoproteínas y conduzca a la presencia de asociación de éstos con PE (74,75). Es decir, los niveles de lípidos incrementados no serían la causa, sino una consecuencia de la PE, y la asociación se debería a una inversión temporal de los sucesos, interpretándose el efecto como la causa.

3. Debido a que las concentraciones de lípidos, lipoproteínas y apolipoproteínas se correlacionan fuertemente con otros factores de riesgo para PE (v.g. obesidad, diabetes, hipertensión arterial y nutricionales) (72), se genera la posibilidad de una asociación positiva de estos marcadores con PE debido a confusión residual (76). Esto es importante si se tiene en cuenta que en la mayoría de los estudios, los ajustes por posibles variables de confusión son insuficientes.

4. La presencia de heterogeneidad clínica, representada por unos criterios definitorios de PE no unificados y en algunos reportes muy ambiguos, implicaría el ingreso de "casos" de pacientes no diagnosticadas adecuadamente y generaría dilución del efecto. De manera complementaria, la inadecuada selección de controles, aumentan la probabilidad de generar asociaciones espurias.

5. Se ha detectado de manera sistemática un análisis estadístico limitado, por una parte, debido a que los estudios observacionales, poseen poca claridad en los criterios de exclusión, que al no ser tan rigurosos, no controlan todas las variables dependientes. Y por otra parte, la realización de múltiples subgrupos de análisis, que aumenta significativamente el error tipo I y que amerita estrategias de análisis particulares, por ejemplo, corregir a través de múltiples comparaciones, las cuales por lo general no son implementadas (77).

Randomización Mendeliana: estrategia alternativa para evaluar el papel causal de los lípidos, lipoproteínas y apolipoproteínas en Preeclampsia. Aproximación del Estudio GenPE

La randomización mendeliana aparece como una estrategia alternativa para controlar por la presencia de factores de confusión y sesgo de causalidad reversa. El objetivo, va dirigido a identificar una variante genética que se asocie de forma consistente con diferencias en los fenotipos intermedios, para nuestro caso, con las concentraciones de circulantes lípidos, o lipoproteínas o apolipoproteínas. Lo anterior se basa en la segunda Ley de Mendel, que implica que el heredar o no una variante genética es un proceso aleatorio que ocurre al momento de la formación del gameto, independiente de cualquier factor de confusión conocido o desconocido, esto es una perfecta equivalencia entre los estudios genéticos de asociación de tamaño adecuado y los ensayos clínicos controlados (78). Por lo tanto, si altas concentraciones de, por ejemplo, Apo Eson causal en el desarrollo de PE, el ser portador de un genotipo que expone a las mujeres a altas concentraciones de Apo E (M/M) a largo plazo y de manera constante, debería incrementar el riesgo de PE en una manera proporcional a las diferencias en los niveles de Apo E (ΔApoEs) atribuibles a la presencia de dicho genotipo (Figura 2). Esta relación, debería estar en gran medida libre de confusión y de sesgo de causalidad reversa (79,80). Aún más, debido a que el genotipo es una característica fija en el tiempo, el sesgo de verificación (recall bias) es eliminado (57) y el sesgo de la regresión de la dilución, es poco probable que ocurra; pues su presencia es resultado de errores de medición y variabilidad biológica de la exposición, que lleva a subestimar la asociación entre un factor de riesgo y la enfermedad (81).

La estrategia de randomización mendeliana (82,83), se ha usado recientemente para estudiar el vínculo entre homocisteína y ECV (84,85), así como también para evaluar el efecto de la proteína Creactiva en la enfermedad arterial coronaria y en la DMT2 (8688).

El estudio de casos y controles GenPE (Genética y Preeclampsia), con cerca de 9.000 pacientes colombianas captadas desde el año 2000 a la fecha (http://www.genpe.org/). Éste se convierte en un escenario natural para evaluar por medio de randomización mendeliana el poder de asociación entre las fracciones lipídicas (colesterol total, colesterolno HDL), lipoproteínas (LDL, HDL) y apolipoproteínas (Apo AI, Apo B, Apo E) y PE, en nuestra población. Para dar respuesta a esta hipótesis, se ha realizado la cuantificación de estos biomarcadores en 2.000 gestantes con PE y 2.000 controles, captados en Cartagena, Cali, Medellín, Bogotá y Bucaramanga. Una vez se realicen estas cuantificaciones en la totalidad de la muestra seleccionada, los resultados serán usados en conjunto con los hallazgos del GWAS (por su siglas en ingles: GenomeWide Association Studies) adelantado por nuestro grupo (http://www.wtccc.org.uk/ccc2/projects/ccc2_pa.shtml), para realizar el análisis de Randomización Mendeliana y determinar así, el papel causal de las fracciones lipídicas y apolipoproteínas en PE.

Agradecimiento

Departamento Administrativo de Ciencia, Tecnología e Innovación (Colciencias, contrato: 5052009) y Universidad Autónoma de Bucaramanga UNAB (Proyecto EGEN52).


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