Introducción
La colelitiasis es una patología muy frecuente, su tratamiento consiste en la resección quirúrgica de la vesícula biliar. En los pacientes en quienes se realiza este procedimiento quirúrgico se ha descrito la aparición de diarrea crónica con una incidencia alrededor del 15%. Esta revisión presenta la epidemiología, fisiopatología, diagnóstico, clasificación y tratamiento de la diarrea pos-colecistectomía junto con la propuesta de una nueva clasificación centrada en la fisiopatología. Para la revisión se utilizó la base de datos Pubmed y se seleccionaron las publicaciones de mayor relevancia en inglés y español relacionadas con el tema. Se utilizaron los siguientes términos MESH (chronic diarrea, cholecystectomy, bile acids and salts) y operadores boleanos (AND, OR). Búsqueda que arrojó 895 resultados. Adicionalmente se hizo una búsqueda manual de la bibliografía referenciada en los artículos inicialmente elegidos que permitiera ampliar los conceptos.
Epidemiología
La colelitiasis ha acompañado al hombre desde sus orígenes, siendo documentada en biopsias realizadas a momias egipcias de más de 3500 años de antigüedad 1,2 En Estados Unidos (EUA), del 10-15% de la población adulta tiene colelitiasis, constituyéndose así en la enfermedad biliar más frecuente 2. En el 2004, el costo de esta entidad en EUA, fue 6.400 millones de dólares 3. En Suramérica, su prevalencia no se conoce con exactitud. Sin embargo, en Perú y Chile se ha encontrado que del 13.5% y 35.2% de la población respectivamente, la padecen 1,4. En EUA, cada año se realizan 700.000 colecistectomías, siendo la intervención quirúrgica electiva más frecuentemente realizada 2,5. Una de las complicaciones de la colecistecto-mía, es la diarrea crónica 5 y la descripción de la misma data de más de 50 años 6.
La definición clínica de la diarrea pos-colecistectomía, es la presencia de 3 o más deposiciones diarreicas al día durante más de cuatro semanas, en ausencia de otra etiología 7 Su incidencia se estima entre el 12 y 17% 7. En un estudio con 98 pacientes, se describió una mayor asociación en pacientes con edad menor a 50 años, índice de masa corporal (IMC) mayor a 30 kg/m2 e intolerancia a los alimentos 7. La concomitancia de género masculino, obesidad y tener menos de 50 años, confiere un riesgo 26,1 veces de padecer la entidad 8.
Fisiopatología
Dentro de las alteraciones encontradas están el aumento del tránsito oro-cecal, secundario a los ácidos biliares y además mala-absorción de las mismas 8-10. Los ácidos biliares (AB) en el colon actúan sobre receptores específicos para ellos, tipo 1, localizados en las células enterocromafines. Al interactuar con esas estructuras, inducen la liberación de 5-hidroxitriptamina (5-HT), que al actuar sobre el receptor 4 (5-HT4), induce la liberación del péptido relacionado con el gen de la calcitonina, aumentando el peristaltismo 9 which regulate motility and secretion.\nMethods\nWe analyzed gastrointestinal and colon transit, as well as defecation frequency and water content, in wild-type, knockout, and transgenic mice (trg5-wt, tgr5-ko, and tgr5-tg, respectively, con disminución del tránsito colónico 7 22 patients 4 years after elective cholecystectomy, 14 patients with post-cholecystectomy diarrhea, 5 patients with acute infectious diarrhea (disease controls. Ver figura 1.
FGF-19 - factor de crecimiento fibroblástico 19; FGFR4 - receptor de membrana del hepatocito FGF tipo 4; FXR - receptor farnesoide X; IBAT - transportador de ácidos biliares ileal; GPBAR1 - receptor 1 de ácidos biliares acoplado a proteína G
Los AB tienen la capacidad de solubilizar los ácidos grasos y monoglicéridos (producto de los triglicéridos) permitiendo su absorción 10. Los AB primarios, el ácido cólico y el ácido quenodesoxicólico son sintetizados en el hígado a partir del colesterol, se conjugan con glicina y taurina que aumentan su hidrosolubilidad y su secreción biliar 11. Los AB secundarios, como el ácido desoxicóli-co y el ácido litocólico, son generados a partir de los AB primarios por modificaciones realizadas por las bacterias, esto aumenta su absorción pasiva a nivel colon 12-14. La circulación enterohepática de AB fue descrita hace más de 40 años 15,16. El 95% de los AB primarios se reabsorben a nivel del íleon distal por el transportador apical activo dependiente de sodio de AB (ASBT) y regresan al hígado a través de la circulación portal 16,17. El 5% restante se elimina por las heces y se restituye por la síntesis hepática de novo, la cual es de aproximadamente 500 mg por día 18. La enzima colesterol 7 a-hidroxilasa (CYP7A1), integrante del citocromo P450, es la encargada de convertir el colesterol en 7 a-hidroxi-colesterol y es la principal reguladora del primer paso de la síntesis de AB. El receptor del hígado X y el receptor farnesoide X (FXR) están relacionados con la activación e inhibición de la CYP7A1, respectivamente 19. En los enterocitos del íleon, la unión de los AB con el FXR lleva a inducción transcripcional del factor de crecimiento del fibroblasto 19 (FGF19); la unión del FGF19 al receptor de membrana del hepatocito FGF tipo 4 (FGFR4) y su correceptor Klothob, activa vas intracelulares que disminuyen la expresión de CYP7A1 11,20, esto es un ejemplo claro de retroalimentación negativa hígado-íleon. Se ha encontrado en distintos estudios, que explican el posible mecanismo de mala-absorción de AB, niveles bajos de FGF19 en pacientes con mala-absorción idiopática de AB e inversión de la relación FGF19 y 7 a-hidroxi-4-colesten-3-ona (C4), este último es un indicador de la síntesis de AB 21,22.
Clasificación
La clasificación clásica de la mala-absorción de AB se divide en tipo I (secundaria a disfunción del íleon), tipo II (idiopática o primaria con íleon normal) y tipo III (miscelánea o trastornos no relacionados con el íleon que alteran la absorción o la motilidad intestinal) 11,23,24 En una revisión reciente añaden una posible cuarta categoría en la que describen el aumento de la síntesis de AB causado por la metformina 17 25% to 50% of patients with functional diarrhea or diarrhea-predominant irritable bowel syndrome (IBS-D. La mala-absorción de AB pos-colecistectomía, se clasifica dentro del tipo 3; que incluye además la pancreatitis crónica, enfermedad celíaca, sobre-crecimiento bacteriano del intestino delgado y enteritis pos-radioterapia 25.
Se plantea en esta revisión una nueva clasificación, centrada en la fisiopatología, cambiando la tipo II por la tipo IV para destacar que su causa es desconocida y dejar en las otras categorías las etiologías conocidas, siendo la metformina la tercera categoría por ser la más recientemente descrita.
Esta clasificación se muestra en la tabla 1 y a continuación se presenta su explicación:
AB - ácidos biliares; ASBT - transportador apical activo dependiente de sodio de ácidos biliares; FGF19 - factor de crecimiento del fibroblasto 19; FGFR4 - receptor de membrana del hepatocito FGF tipo 4; GPBAR1 - receptor 1 de ácidos biliares unido a proteína G
- Tipo I en la que se encuentran alteraciones en los receptores y factores de transcripción de los AB.
- Tipo II compromiso de la mucosa del íleon distal.
- Tipo III aumento de las concentraciones de AB:
- Tipo IV idiopática, en la que no se encuentra la causa.
Diagnóstico
Para el diagnóstico de la entidad, debe establecerse el antecedente claro de colecistectomía, la duración de la diarrea superior a 4 semanas e interrogar para descartar otras posibles causas de diarrea crónica tales como medicamentos (metformina, etc), diarrea de tipo colítico, la cual se sospecha clínicamente cuando hay diarrea con sangre y moco, así como también otras causas de diarrea crónica, después de un adecuado enfoque clínico y endoscopia digestiva alta (con biopsias del bulbo y segunda porción duodenal) y colonoscopia con biopsias del colon y del íleon, aunque no se encuentren alteraciones macroscópicas 26-29.
La demostración de mala-absorción de AB es difícil y clásicamente se han utilizado dos exámenes: la medición AB en materia fecal de 24 horas y el test respiratorio con glicocolato marcado con 14C. En esta prueba se ingiere el glicocolato marcado con 14C con una comida estándar, las bacterias rompen el enlace entre la glicina y el ácido cólico, se absorbe la glicina 14C y se metaboliza a nivel hepático con la posterior exhalación de 14CO2, en el test de aliento se evalúa cada hora por seis horas 30. La otra prueba es la evaluación del glicocolato marcado con 14C en la materia fecal de 24 horas, la cual se recolecta y se realiza combustión para crear 14CO230. Ambos estudios son dispendiosos y exponen al paciente a radiación 31.
Otra prueba utilizada es la medición del ácido homo-taurocólico marcado con selenio 75 (Se75HCAT), un AB sintético que emite radiaciones gamma 9. Este AB se absorbe y recircula por la circulación enterohe-pática 32. Con la prueba, se compara la emisión de radiaciones gamma inicial y a los siete días, se calcula el porcentaje de retención corporal, que permite graduar la severidad de la mala-absorción de Se75HCAT: 10-<15% leve, 5-<10% moderada y <5% severa 23.
El rendimiento de este método en pacientes con diarrea crónica de cualquier origen es alto; la presencia de colecistectomía previa, resección del íleon o del colon derecho secundario a enfermedad de Crohn, así como el síndrome de intestino irritable incrementan de forma significativa la capacidad de este método diagnóstico para documentar mala-absorción de AB 33-35.
En la literatura se han descrito pruebas para evidenciar la mala-absorción de AB con la medición directa o indirecta de AB 17 25% to 50% of patients with functional diarrhea or diarrhea-predominant irritable bowel syndrome (IBS-D. Uno de los métodos directos, es la medición de C4 en sangre que tiene una sensibilidad del 90%, especificidad del 79%, valor predictivo positivo 74% y valor predictivo negativo del 98% al compararlo con la prueba de Se75HCAT, recalcando la importancia de la utilidad como una prueba de tamización para mala-absorción de AB por su alto valor predictivo negativo 36. Aunque se debe estandarizar el momento de la toma de la prueba ya que presenta variabilidad diurna 37.
El FGF19 es un indicador indirecto de mala-absorción de AB, adicionalmente la relación inversa con los niveles de C4 ha sido descrita 21 y validada al compararla con la prueba de Se75HCAT (38) y los niveles de C4, todavía requiere estudios adicionales para su validación. Sin embargo, en la actualidad estas pruebas no están disponibles en la práctica clínica diaria, por lo cual, se considera que una excelente estrategia es hacer una prueba terapéutica, administrando medicamentos secuestradores de AB en pacientes con el antecedente de colecistectomía y el contexto clínico apropiado dada la imposibilidad de objetivar la mala-absorción de AB 30.
Tratamiento
Dieta
El aumento del consumo de grasa en pacientes con enfermedad de Crohn aumentó la excreción fecal de AB 39. Una dieta baja en grasas con el aporte de triglicéridos de cadenas medianas puede ser apropiada para pacientes con síntomas severos por mala-absorción de AB que se presenten con diarrea y esteatorrea 40.
Secuestradores de AB
Los secuestradores de AB se unen a los AB cargados negativamente en el intestino delgado (18), previene su recirculación entero-hepática y aumenta su eliminación fecal hasta 3 veces el valor normal (41)possibly through signaling pathways involving farnesoid X receptor (FXR. La dosis de los secuestradores de AB que se presentan para el colesti-pol y colesevelam son las indicadas para el tratamiento de hiperlipidemia ya que no hay dosis descrita para mala-absorción de ácidos biliares. Ver tabla 2 para posología de secuestradores de AB.
* No hay dosis descrita para mala-absorción de ácidos biliares - dosis indicada para el tratamiento de hiperlipidemia
- Colestiramina
Este medicamento, reduce predominantemente los AB secundarios y altera la relación glicina-taurina de los AB conjugados con predominio de la forma conjugada con glicina, esta forma permite una mayor absorción pasiva 42. Es un medicamento que es seguro pero con regular adherencia debido a su poca palatabilidad 43 y las molestias gastrointestinales frecuentes son el estreñimiento, dolor abdominal y nauseas 18. Además puede alterar la absorción de grasas, vitaminas liposolubles y minerales que aunque no está recomendado el suplemento de vitaminas liposolubles, es prudente la vigilancia del tiempo de protrombina, niveles de vitamina A y E con cierta frecuencia en pacientes con esta terapia de forma prolongada 44. En la serie con mayor cantidad de pacientes se observó mejoría en la frecuencia y consistencia de las deposiciones en el 71% de los pacientes independiente del tipo de mala-absorción de AB o su severidad 23.
Todos los secuestradores de AB tienen la posibilidad de unirse a otros medicamentos, se describe la unión con levotiroxina, warfarina, penicilina G, fenobarbital, ci-closporina y los anticonceptivos orales 11. Por lo tanto, la recomendación es administrar los secuestradores de AB una hora antes o 4-6 horas después de haber administrado alguno de los medicamentos mencionados previamente 45. La colestiramina puede elevar los niveles de triglicéridos por lo que se debe tener precaución en los pacientes con hipertrigliceridemia 46.
La colestiramina es la opción terapéutica con mayor evidencia, demostrando mejoría de la sintomatología en la mayoría de los pacientes con mala-absorción de AB y comparado con el resto de las opciones presentadas es más barata 47.
- Colestipol
Tiene el mismo mecanismo de acción que la colestira-mina y es una alternativa para aquellos pacientes que no toleren dicha medicación, no es absorbido en la circulación sistémica por lo tanto no requiere ajuste en falla renal o enfermedad hepática crónica; en pacientes con síndrome de intestino irritable y mala-absorción de AB se ha demostrado una mejoría sintomática global superior al 50% evaluada entre la semana 5 y 8 de terapia (48,49)No se han realizados estudios del uso del colestipol como única terapia 47.
- Colesevelam
Al igual que el colestipol son la opción a la colestiramina en caso de intolerancia. A pesar de que ambos tienen su efecto y mecanismo de acción en la luz intestinal, no han sido asociados con lesiones significativas de la mucosa intestinal; hasta la fecha se puede afirmar que se trata de medicamentos seguros y efectivos para el tratamiento de diarrea crónica en pacientes con mala-absorción de AB con mejor palatabilidad, en especial el colesevelam 50. En un estudio con 15 pacientes como primera línea, el colesevelam logró una mejoría de los síntomas en un 87% 51. Como segunda línea posterior a la administración de colestiramina la mejoría fue del 57% 47. No hay ensayos clínicos controlados grandes del uso del colesevelam y además su costo es más elevado, condiciones que limitan su uso 47,52.
Agonistas de FXR
Estos medicamentos se están investigando en la actualidad. En fase experimental se están desarrollando agonistas de FXR que han mostrado cierta respuesta clínica 53,54. El ácido obeticólico ha sido evaluado en pequeños grupos de pacientes; después de 2 semanas de tratamiento en pacientes con diarrea crónica secundaria a mala-absorción de AB, se redujo la frecuencia de las deposiciones y el índice de diarrea en un 14% y 34%, respectivamente; el tratamiento con ácido obeti-cólico también documentó reducción de los valores séricos de colesterol y triglicéridos en pacientes tratados con secuestradores de AB 55.
Conclusiones
La diarrea pos-colecistectomía es una enfermedad con una incidencia en aumento debido a la gran prevalencia de la colelitiasis además de la gran difusión del manejo quirúrgico con la colecistectomía laparoscópica. Se ha encontrado evidencia dentro de la fisiopatología de esta enfermedad la gran importancia de la mala-absorción de ácidos biliares, por lo que el enfoque diagnóstico y terapéutico se debe centrar en la confirmación y posible manejo con secuestradores de ácidos biliares como la colestiramina. Se propone una nueva clasificación de la diarrea por mala-absorción de ácidos biliares centrada en la fisiopatología y basada en la evidencia actual.