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Introducción
Los antieméticos son usados frecuentemente en diversas áreas de la medicina, en tipos específicos de pacientes, como aquellos con alto riesgo de náuseas y vómito posoperatorios [NVPO] 1,2; pacientes sometidos a quimioterapia o en cuidados paliativos; o en grupos poblacionales en torno a los cuales su uso es controvertido, como los pacientes pediátricos. Frente a esto, en 1996, la Academia Americana de Pediatría emitió un consenso, según el cual no se recomienda el uso de antieméticos en niños con gastroenteritis e indica a los prestadores de servicios de salud tener presente sus potenciales efectos adversos neurológicos y cardiovasculares 3,4.
Sin embargo, al menos la mitad de los médicos que atienden niños con gastroenteritis prescriben antieméticos, de los cuales al menos 10 % continúa con estos fármacos de manera ambulatoria 5-8. Teniendo en cuenta su uso frecuente y la tendencia de subestimar la gravedad de los efectos adversos neurológicos, este artículo tiene como objetivo revisar la literatura sobre el uso de antieméticos frecuentemente prescritos en la actualidad, junto con los síndromes extrapiramidales y manejo asociados a efectos adversos de su uso.
Materiales y métodos
Se realizó una búsqueda en la literatura, de artículos de revistas científicas, libros y tesis de grado, en los buscadores Medline, LILACS, PubMed, EMBASE, Current contents y Google Scholar, con las palabras clave: deshidratación, gastroenteritis, vómitos, antieméticos, distonía, dopamina, hipertermia, citocromo, metoclopramida y domperidona. En total, se obtuvieron 252 artículos, de los cuales 50 fueron escogidos para revisión.
Clasificación de los antieméticos
Los antieméticos se clasifican de la siguiente manera: antihistamínicos, antagonistas serotoninérgicos o 5-hidroxitriptamina (5-HT3), anticolinérgicos, corticoides, butirofenonas, benzodiacepinas y benzamidas [agonistas dopaminérgicos D2: metoclopramida y domperidona] 1,5.
Aunque las reacciones extrapiramidales se han ligado principalmente a la metoclopramida, todos los antieméticos pueden predisponer a ellas, aunque, naturalmente, la dexametasona queda excluida como facilitador de reacciones extrapiramidales.
A continuación, se revisarán, inicialmente, los principales antieméticos en el mercado y, posteriormente, se hará una descripción de las reacciones extrapiramidales asociadas a ellos.
Antihistamínicos
Son una herramienta adyuvante valiosa para combatir NVPO; además se ha estudiado su uso en pacientes sometidos a anestesia general, mujeres para cesárea y en cuidados paliativos. La hidroxicina y difeninhidramina son antihistamínicos de la primera generación, que antagonizan los receptores H1. La ciclizina, otro antihistamínico utilizado en NVPO, tiene un efecto anticolinérgico adicional a sus propiedades antihistamínicas.
En forma general, las propiedades antieméticas de los antihistamínicos provienen del bloqueo de los receptores H1, en el núcleo del tracto solitario en el centro del vómito; así como del bloqueo de los receptores muscarínico-colinérgicos, dentro del sistema vestibular. La mayoría de los antihis-tamínicos se metaboliza ampliamente en el sistema enzimático CYP hepático. Dentro de los efectos adversos de los antihistamínicos se considera posible que un paciente desarrolle prolongación QT y taquicardia ventricular polimorfa en entorchado (torsades de pointes); además, por los efectos anti-colinérgicos, pueden presentar boca seca y depresión del sistema nervioso central, manifiesta como somnolencia y mareos. En lo particular, no se encontraron reportes de efectos adversos con síntomas extrapiramidales en nuestra revisión 1.
Metoclopramida
El extrapiramidalismo por metoclopramida se ha observado en uno de cada 500 pacientes, generalmente en mujeres, niños y ancianos 9-11. En la población caucásica, la incidencia de extra-piramidalismo por metoclopramida es apenas 1:1500 pacientes, a pesar de que, en el 5-10 % de la población es metabolizadora pobre de CYP2D6 [enzima responsable del metabolismo del 25 % de los medicamentos] 12. Este antiemético procinético del grupo de las ortopramidas, que bloquean los receptores serotoninérgicos 5-HT4 y dopaminérgicos, es más efectivo que el placebo para reducir náuseas y emesis.
A nivel central, la metoclopramida bloquea los receptores D2 de la dopamina en la zona gatillo quimiorreceptora, al obstaculizar la integración de los impulsos emetógenos aferentes. A nivel periférico, el bloqueo de los receptores D2 presenta efecto procinético 1,13-14. Presenta sinergia extrapiramidal con la administración de medicamentos tranquilizantes, narcóticos, sedantes hipnóticos, alcohol, butiroffenonas y ffenotiazinas. Debe tenerse prudencia con pacientes que reciban inhibidores de la monoaminooxidasa y fármacos metabolizados por CYP2D6, como quimioterapéu-ticos tales como idarubicina y doxorubicina.
La metoclopramida puede causar síntomas extrapiramidales como acatisia, síndrome serotoninérgico, disquinesia tardía y síndrome neuroléptico maligno [SNM] 15-20. La incidencia de síntomas extrapiramidales con metoclopramida ha sido reportada en 0,2 % de los casos, pero en edades extremas puede incrementarse a 25 % 1,13. Los síntomas pueden iniciar dentro de las primeras 24 a 72 horas de su administración. Estos efectos adversos a nivel neurológico también se pueden clasificar de la siguiente manera:
Síntomas análogos a la enfermedad de Parkinson.
Síntomas extrapiramidales por bloqueo dopaminérgico a nivel neoestriado (dosis dependiente): torticolis, distonías y contracturas musculares muy dolorosas.
Síndrome neuroléptico maligno y la disquinesia tardía.
Somnolencia, cefalea y síncope.
Las dosis de metoclopramida recomendadas son las siguientes: en adultos, 10 mg, cada 8 horas; en niños, 0,15 mg/kg/dosis; por vía oral o intramuscular 11.
Domperidona
Bloquea los receptores dopaminérgicos centrales D2, en la zona quimiorreceptora del gatillo, periféricamente; y tiene un mínimo paso por la barrera hematoencefálica. La domperidona ejerce acción colinérgica indirecta, estimulando la liberación de acetilcolina en los plexos mientéricos, lo cual activa los receptores serotoninérgicos HT4. Es usada para el manejo de la dispepsia crónica, y en el tratamiento de trastornos de la motilidad del tubo digestivo superior, como el reflujo gastroesofágico. Los efectos secundarios extrapiramidales son infrecuentes.
La dosis oral es de 0,6 mg/kg, cada 4-8 horas, mientras que la dosis por vía rectal en menores de dos años es de hasta 10 mg; finalmente, en niños entre 2-4 años, hasta 60 mg cada 4-8 horas 21,22.
Alizaprida
Es una benzamida con propiedades procinéticas y antieméticas (antagonista de la dopamina). Aumenta el peristaltismo gástrico y duodenal, sin afectar las secreciones del tracto. Controla las náuseas y la emesis, salvo en el embarazo.
La dosis de alizaprida es 100-300 mg/día en dosis segmentadas en adultos y 5 mg/kg/día en niños.
Dexametasona
Utilizada para el tratamiento de NVPO, disminuye la permanencia en la unidad de recuperación anestésica. Administrada sola o en combinación con otros antieméticos, es efectiva en la profilaxis de NVPO. Su uso se ha extrapolado en el perioperatorio, gracias a su efectividad probada en profilaxis de emesis por quimioterapia 23. Su mecanismo de acción puede deberse a que disminuye la secreción de serotonina intestinal y la liberación de endorfinas que elevan el estado de ánimo y estimulan el apetito o por el antagonismo de las prostaglandinas 23.
Debe tenerse prudencia al usar dexametasona en pacientes con antecedentes de hemorragia de las vías digestivas, diabetes mellitus, inmunosupresión e hipertensión. Se ha descrito como efecto adverso ardor o prurito perineal y vaginal, efecto que oscila alrededor del 25 % de todos los pacientes, relacionado con la velocidad de administración del medicamento 24.
Por lo general, la dosis dexametasona es de 8,0 mg por vía intravenosa, antes de la inducción anestésica 25.
Ondasetrón
Su mecanismo de acción radica en el bloqueo de receptores serotoninérgicos 5-HT3. Es considerado uno de los antieméticos más potentes disponibles para vómitos de quimioterapia y, posiblemente, muy eficaz también en náuseas y vómito posoperatorio y por radioterapia. La reacción adversa más frecuente del ondasetrón es la cefalea, la sensación de enrojecimiento, estreñimiento y diarrea. En cuanto a reacciones extrapiramidales, destacan las crisis oculógiras y las reacciones distónicas, aunque son pocos frecuentes 26-29.
Para vómito y nauseas inducidos por quimioterapia, la dosis oral de ondasetrón es 8 mg, 30 minutos antes de la quimioterapia y debe continuarse cada 12 horas, durante el primero o segundo día siguientes. La dosis intravenosa es 0,15 mg/kg, 30 minutos antes de la quimioterapia y debe continuarse cada 4 u 8 horas, después de la primera dosis; debe tenerse cuidado de no exceder los 16 mg. Para náuseas y vómito posquirúrgico, la dosis de profilaxis es 4,0 mg por vía intravenosa, inmediatamente después de la anestesia.
Cisaprida
Agonista y antagonista de los receptores serotoninérgicos del tracto digestivo, pues es agonista frente a los receptores 5-HT4 y antagonista de los receptores 5-HT3, por lo cual promueve la liberación de la acetilcolina de las terminaciones nerviosas posganglionares del plexo mientérico, de ese modo promueve la motilidad del tracto gastrointestinal. Aunque la cisaprida se parece estructuralmente a la metoclopramida, carece de sus efectos antidopaminérgicos, por tanto, produce menos efectos extrapiramidales. Además del efecto procinético de la cisaprida, se destaca el potencial riesgo cardiovascular arritmogénico y la prolongación del intervalo QT, lo cual se asocia al desarrollo de taquicardia ventricular polimorfa en entorchado (torsades de pointes), la cual puede desencadenar en fibrilación ventricular y, a su vez, en muerte.
La dosis oral de cisaprida en reflujo gastroesofágico es 0,2-0,6 mg/kg/ por dosis, administrada cada 6 horas 1.
Haloperidol: butirofenonas
A dosis bajas, el haloperidol puede ser utilizado como antiemético; pero las butirofenonas no son agentes de primera línea para tratamiento en náuseas y vómito por quimioterapia o posquirúrgicas, debido a su perfil de riesgo cardiovascular. La estructura química de haloperidol se caracteriza por un anillo de butirofenona, también conocido como propilfenilcetona. Su actividad antiemética se ha atribuido al bloqueo de los receptores de dopamina, específicamente, al receptor de dopamina D2. Las butirofenonas se han asociado con prolongación del intervalo QTC, arritmias ventriculares y torsades de pointes. Después de la administración de butirofenona, se han observado efectos secundarios neurológicos como síntomas extrapiramidales y síndrome neuroléptico maligno. El haloperidol tiene efectos secundarios gastrointestinales potenciales, que incluyen anorexia, estreñimiento, diarrea, hipersalivación, hiperbilirrubinemia y alteración de la función hepática 1.
Efectos extrapiramidales de los antieméticos
Los efectos extrapiramidales de los antieméticos pueden adquirir cualquier manifestación clínica, aunque las reacciones más comunes comprometen los sectores axiales y de predominio cervicocefálico. Dentro de los efectos extrapiramidales más frecuentes se encuentra la distonía aguda, la discinesia tardía y el síndrome neuroléptico maligno 30-32.
Distonía aguda
Es un síndrome hiperquinético, caracterizado por espasmos o contracciones brevemente sostenidos o intermitentes de grupos musculares antagónicos, los cuales resultan en movimientos o posturas retorcidas, anormales, sostenidas y repetitivas. La distonía inducida por fármacos es un trastorno del movimiento agudo, que puede ser doloroso y angustiante. La definición de aguda se considera si se presenta dentro de los sietes días siguiente al inicio de la medicación o con elevación de la dosis 26,31,32.
La distonía inducida por fármacos suele ser focal y afectar a cualquier grupo muscular, pero con mayor frecuencia afecta la cabeza, el cuello, la mandíbula, los ojos y la boca, provocando tortícolis espasmódica, retrocolis y anterocolis, trismo y traumatismos dentales, apertura o luxación forzada de la mandíbula, blefaroespasmo, distorsión de los labios y mordida de la lengua.
Los síntomas subjetivos, que incluyen ansiedad, dolor muscular, calambres u opresión en la mandíbula, e hinchazón de la lengua con dificultad para hablar o masticar, pueden preceder a la distonía o presentarse solos.
La distonía también puede presentarse como una crisis oculógira o con otros movimientos oculares forzados o con disartria, disfagia o estridor respiratorio potencialmente letal si se ve afectada la musculatura faríngea o laríngea. Aunque es poco frecuente, la distonía puede afectar los movimientos axiales, tronculares o de las extremidades y llevar a camptocormia (flexión anterior del tronco), pleurothotonus o "síndrome de Pisa" (inclinación lateral del tronco) u opistótono [extensión arqueada del tronco o giro] 31,32.
Tratamiento: después de la interrupción del medicamento, por lo general, la distonía se resuelve en 24-48 horas. Además, la distonía responde dentro de 10-20 minutos a agentes anticolinérgicos o antihistamínicos administrados por vía parenteral. Las benzodiazepinas han sido efectivas en algunos casos. Si no se logra respuesta, debe realizarse una búsqueda de los trastornos subyacentes o considerar la distonía tardía. Después de suprimir la distonía, los anticolinérgicos orales deben continuarse durante 24-48 horas 31-34).
Acatisia
La acatisia se define tanto por características subjetivas como por características objetivas y afecta con mayor frecuencia a las extremidades inferiores. Subjetivamente, los pacientes se quejan de tensión interna, inquietud, ansiedad, ganas de moverse, incapacidad para permanecer quietos y sensaciones en las piernas. Las características motoras son complejas y repetitivas, incluyendo la manipulación de pies o el golpeteo, el balanceo, el ritmo incesante e incluso la carrera. Aunque la gravedad de estas sensaciones varía con el estrés y la excitación, pueden volverse intolerables y se han asociado con la violencia y suicidio 31,32.
Después de la administración endovenosa de metoclopramida, se ha reportado una incidencia de acatisia de 20-25 %, lo que puede estar asociado a la velocidad de la infusión. Los pacientes también pueden recibir una dosis profiláctica de difenhidramina, pues se ha demostrado que puede tener una reducción relativa del 60 % de incidencia de acatisia 31,32.
Tratamiento: la acatisia debería resolverse después de la interrupción del tratamiento, pero podría empeorar temporalmente o persistir en formas de abstinencia o tardía; dado su inicio subagudo, la observación más cercana de los signos tempranos es la mejor medida preventiva 31. Los bloqueadores adrenérgicos beta lipofílicos han sido efectivos en algunos estudios, aunque limitados por hipotensión, bradicardia y contraindicaciones médicas. Los anticolinérgicos se han usado tradicionalmente, pero la evidencia de su eficacia es limitada. Se ha sugerido que los anticolinérgicos pueden ser más efectivos en presencia de parkinsonismo concomitante, pero esta suposición tampoco ha sido probada. Las benzodiazepinas han sido útiles debido a sus propiedades ansiolíticas y sedantes. La amantadina puede ser efectiva en algunos casos 31.
Discinesia tardía
Es un trastorno del movimiento que aparece con el uso crónico (mínimo 3 meses) de fármacos. Entre estos medicamentos, se encuentran antipsicóticos, antidepresivos tricíclicos y antieméticos intestinales (metoclopramida), entre otros. Tiene diferentes presentaciones clínicas, donde se incluye la acatisia tardía, corea tardía, tic/Tourette tardío, mioclonía tardía y también distonía tardía, las cuales pueden afectar a segmentos de tronco, con inclinación lateral (síndrome de Pisa) y alteraciones de la marcha por posturas anómalas 35-42.
La discinesia tardía puede comprometer la alimentación, el habla, la respiración o la ambulación. Se presenta como un trastorno de movimiento involuntario polimorfo. A diferencia de los síntomas extrapiramidales agudos, los síntomas subjetivos a menudo se describen como mínimos 31,32.
En su forma coreoatetoide más común, los signos motores son heterogéneos, involuntarios, no rítmicos, repetitivos, sin propósito e hipercinéticos. En el 60-80 % de los pacientes, afecta principalmente la musculatura orofacial y lingual (síndrome bucalinguomasticatorio) con masticación o bruxismo de la mandíbula; protrusión, torsión o movimientos vermiculares de la lengua; chupeteo y retracción de labios; muecas, abulta-miento de las mejillas, parpadeo y blefaroespasmo. Los movimientos coateatetoides de los dedos, las manos y las extremidades superiores o inferiores son comunes 31,32.
También puede presentar síntomas axiales que afectan el cuello, los hombros, la columna vertebral, o la pelvis. Los movimientos tardíos que no sean las discinesias coreoatetoides clásicas pueden desarrollarse como la característica predominante o en combinaciones con otros tipos de movimientos. Estos otros movimientos, como la distonía tardía, pueden representar subtipos de un síndrome tardío y pueden estar asociados con un mayor riesgo de progresión, persistencia y discapacidad grave. La acatisia, los tics y otros trastornos del movimiento también ocurren como variantes tardías 31,32.
La metoclopramida tiene una advertencia de riesgo de la FDA sobre el riesgo de discinesia tardía. La discinesia tardía es una afección potencialmente irreversible. El riesgo de desarrollar discinesia tardía aumenta cuando los pacientes se mantienen con metoclopramida durante más de doce semanas 1
Tratamiento: debido a que no existe un tratamiento probado para discinesia tardía, es importante minimizar su riesgo mediante la prevención y detección temprana. Se ha propuesto el uso de medicamentos anticolinérgicos para su manejo, pero la evidencia es controvertida y estos fármacos podrían empeorar los síntomas 31.
Síndrome neuroléptico maligno (SNM)
Trastorno agudo de la termorregulación y el control neuromotor. Su etiología aún no ha podido ser dilucidada y puede aparecer en cualquier grupo etario. Las manifestaciones clínicas se atribuyen al bloqueo de los receptores dopaminérgicos, al aumento de la termogénesis a nivel hipotalámico y la inestabilidad autonómica. La tétrada clásica de presentación consiste en fiebre, rigidez muscular generalizada, alteraciones del estado mental y disfunción del sistema nervioso autónomo que se manifiesta como hiper- o hipotensión, taquicardia, diaforesis e incontinencia de esfínteres. El paciente también puede presentar palidez, disnea, presión arterial inestable, arritmias y contracturas musculares prolongadas, causantes de hipertermia severa e insuficiencia renal aguda secundaria a rabdomiólisis 31,32,43-46.
No se conoce el mecanismo fisiopatológico exacto del SNM, pero se considera que puede presentarse con el uso de una amplia variedad de drogas bloqueadoras de la dopamina, particularmente los neurolépticos, que incluyen el grupo de las drogas atípicas antidepresivas. También puede presentarse por fármacos con actividad antidopaminérgica como la metoclopramida o el droperidol 47.
Exámenes de laboratorio en SNM: el hemograma presenta leucocitosis de 10 000-40 000 células/ m3 y tiende a la desviación a la izquierda; además de la elevación plaquetaria, la creatinofosfoquinasa suele superar niveles de 100 000 U/l. En cuando a la función renal, puede evidenciarse proteinuria, mioglobinuria y elevación transitoria de los nitrogenados. La función hepática presenta aumento de los niveles de fosfatasa alcalina, bilirrubinas y transaminasas, particularmente, aspartato amino-transfferasa (AST) o transaminasa glutámico-oxalacética (TGO). De analizarse la aldolasa sérica, también presenta incremento de los niveles. En lo referente al equilibrio hidroelectrolítico, el paciente puede mostrar deshidratación, hipernatremia, hipocalcemia, hipoferrinemia, hipofosfatemia o hiperfosfatemia 48,49.
Tratamiento: es necesaria la protección de la vía aérea, la hidratación con corrección del desequilibrio hidroelectrolítico y el apoyo hemodinámico, además de administración de agonistas dopaminérgicos (amantadina, bromocriptina, dantroleno), relajación y sedación con benzodiacepinas, niffedipina, terapia electroconvulsiva y agentes dopaminérgicos como el nitroprusiato de sodio 34. Asimismo, debe procurarse la reducción de la temperatura mediante medios físicos refrigerantes, así como dar tratamiento a las arritmias y apoyo hemodinámico (drogas vasoactivas). El volumen de reanimación hídrica debe ser agresivo, especialmente por las altas tasas de deshidratación que suelen presentarse. También es necesario controlar la función renal enérgicamente y, de ser necesario, debe recurrirse a la hemodiálisis tempranamente. Algunos autores sugieren que el uso de la alcalinización, e incluso del bicarbonato, podría prevenir la falla renal y la consecuente hemodiálisis 50. Para el tratamiento, en general, se usan colinérgicos, benzodiacepinas, bloqueadores de canales de calcio y gabaérgicos 31,32.
Discusión
Las complicaciones por antieméticos, especialmente sus efectos extrapiramidales, son mediadas por causas multifactoriales tales como el tipo de medicamento, el grupo etario, las interacciones farmacológicas o las variantes genéticas en el metabolismo de estos medicamentos (gen CYP2D6). Ante el primer episodio de extrapiramidalismo por un antiemético, debe recomendarse no usar nuevamente aquel fármaco y usar, de ser necesario, otro antiemético, aunque, como se discutió, con cualquiera que sea, existe la posibilidad de reacciones similares. Adicionalmente, el entendimiento de los efectos extrapiramidales permitirá su diagnóstico y manejo oportunos, especialmente, en la población pediátrica, con la cual debe tenerse mayor cuidado, debido a que es más susceptible de presentar tales efectos.
Conclusión
El uso de antieméticos es frecuente por medicina general y especialidades como anestesiología y pediatría. Debe tenerse un adecuado conocimiento sobre las bases farmacológicas y clínicas de su uso, especialmente sobre la población pediátrica más susceptible de presentar efectos extrapiramidales y, por lo tanto, podrá realizarse un diagnóstico y manejo temprano, para evitar complicaciones.
