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Revista Med

Print version ISSN 0121-5256On-line version ISSN 1909-7700

Rev. Med vol.29 no.1 Bogotá Jan./June 2021  Epub Dec 31, 2021

https://doi.org/10.18359/rmed.5262 

Artículo de revisión

Síndrome X frágil y otras patologías asociadas al gen FMR1*

Fragile X Syndrome and Other Pathologies Associated with the FMR1 Gene

Síndrome do X frágil e outras patologias associadas ao gene FMR1

Juan Carlos Castillo Juáreza 

Marco José Zapparoli de Leónb 

Diego José Sánchez Díazc 

Christian Gabriel Blanco Alvaradod 

Daniel Andrés Sierra Garcíae 

Gabriel Silva Arévalof 

a Médico interno de pregrado. Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad de San Carlos de Guatemala, Ciudad de Guatemala, Guatemala. Correo electrónico: jccj98@outlook.com ORCID: http://orcid.org/0000-0002-7107-1370

b Médico interno de pregrado. Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad de San Carlos de Guatemala, Ciudad de Guatemala, Guatemala. Correo electrónico: mzapparolidl@gmail.com ORCID: http://orcid.org/0000-0003-1628-1532

c Médico interno de pregrado. Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad de San Carlos de Guatemala, Ciudad de Guatemala, Guatemala. Correo electrónico: 3002712040101@medicina.usac.edu.gt ORCID: http://orcid.org/0000-0001-9766-2382

d Médico interno de pregrado. Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad de San Carlos de Guatemala, Ciudad de Guatemala, Guatemala. Correo electrónico: c.gabriel.blanco@gmail.com ORCID: http://orcid.org/0000-0002-8144-9197

e Médico interno de pregrado. Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad de San Carlos de Guatemala, Ciudad de Guatemala, Guatemala. Correo electrónico: dannysierra97@gmail.com ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8303-8212

f Genetista egresado de Baylor University; pediatra y médico general, Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad de San Carlos de Guatemala, Ciudad de Guatemala. Correo electrónico: gasadoctor@yahoo.com


Resumen:

el síndrome X frágil es la causa más frecuente de retraso psicomotor vinculado al cromosoma X en niños, con una prevalencia de 1 : 5.000 en hombres y 1 : 4.000 - 8.000 en mujeres. Además, es la causa hereditaria más asociada al síndrome del espectro autista. Esta patología posee como base etiológica la expansión del triplete CGG en el extremo distal del gen FMR1, lo que causa su silenciamiento. Los pacientes afectados con este síndrome suelen padecer de problemas conductuales, neurológicos, cardíacos y ortopédicos. Este síndrome también se relaciona con la insuficiencia ovárica primaria asociada al X frágil, y el síndrome de temblor y ataxia asociado al X frágil que afectan a la madre y al abuelo materno, y que, por su reciente descripción, podrían ser desconocidos por el personal sanitario, lo que retrasa su diagnóstico y tratamiento. El objetivo de este artículo es analizar estas enfermedades, con el fin de describir el conocimiento actual sobre su etiología, las manifestaciones clínicas, el diagnóstico y el tratamiento. Esto se realizó mediante la recopilación de artículos en Pubmed, con algunas contribuciones de las bases de datos Scielo, Redalyc, Europe PMC, Science Direct, Google Académico y Genetics Home Reference. Entre las conclusiones principales se destaca que los fenotipos asociados a la premutación del gen FMR1 contemplan mecanismos fisiopatológicos diferentes al síndrome X frágil, a pesar de estar íntimamente relacionados.

Palabras clave: proteína del retraso mental del síndrome del cromosoma X Frágil; síndrome del cromosoma X frágil; discapacidad intelectual; trastorno autístico; síndrome de temblor y ataxia asociado al cromosoma X frágil; falla ovárica prematura asociada al cromosoma X frágil.

Abstract:

fragile X syndrome is the most common cause of X-linked psychomotor retardation in children, with a prevalence of 1 : 5.000 in males and 1 : 4.000 -8.000 in females. It is also the hereditary cause most associated with autism spectrum syndrome. The etiological basis of this pathology is the expansion of the CGG triplet at the distal end of the FMR1 gene, which causes its silencing. Patients affected with this syndrome usually suffer from behavioral, neurological, cardiac and orthopedic problems. This syndrome is also related to Fragile X-associated primary ovarian insufficiency, and Fragile X-associated tremor and ataxia syndrome affecting the mother and maternal grandfather, which, because of their recent description, may be unknown to health care providers, delaying their diagnosis and treatment. The objective of this article is to analyze these diseases, in order to describe the current knowledge about their etiology, clinical manifestations, diagnosis and treatment. This was done by collecting articles in Pubmed, with some contributions from Scielo, Redalyc, Europe PMC, Science Direct, Google Scholar and Genetics Home Reference databases. Among the main conclusions, it is highlighted that the phenotypes associated with FMR1 gene premutation involve different pathophysiological mechanisms to Fragile X syndrome, despite being closely related.

Keywords: fragile X syndrome mental retardation protein; Fragile X syndrome; intellectual disability; autistic disorder; Fragile X-associated tremor and ataxia syndrome; Fragile X-associated premature ovarian failure

Resumo:

a síndrome do X frágil é a causa mais comum de retardo psicomotor ligado ao cromossomo X em crianças, com prevalência de 1 : 5.000 em homens e 1 : 4.000 a 8.000 em mulheres. Além disso, é a causa mais hereditária associada à síndrome do espectro do autismo. Essa patologia tem como base etiológica a expansão do trigêmeo CGG na extremidade distal do gene FMR1, o que causa seu silenciamento. Pacientes com essa síndrome geralmente sofrem de problemas comportamentais, neurológicos, cardíacos e ortopédicos. Essa síndrome também está relacionada à insuficiência ovariana primária associada ao X frágil, à síndrome do tremor e à ataxia associada ao X frágil, que acometem a mãe e o avô materno, e que, devido à sua descrição recente, poderiam ser desconhecidas pelos profissionais de saúde, o que atrasa seu diagnóstico e tratamento. O objetivo deste artigo é analisar essas doenças, a fim de descrever o conhecimento atual sobre sua etiologia, manifestações clínicas, diagnóstico e tratamento. Isso foi feito através da recopilação de artigos no Pubmed, com algumas contribuições das bases de dados Scielo, Redalyc, Europe PMC, Science Direct, Google Academic e Genetics Home Reference. Dentre as principais conclusões, destaca-se que os fenotipos associados à premutação do gene FMR1 incluem outros mecanismos fisiopatológicos além da síndrome do X frágil, apesar de eles estarem intimamente relacionados.

Palavras-chave: síndrome do X Frágil; proteína retardo mental; síndrome do cromossomo X frágil; deficiencia intelectual; transtorno autista; síndrome do tremor e ataxia associada ao cromossomo X frágil; insuficiencia ovariana prematura associada ao cromossomo X frágil

Introducción

El síndrome X frágil se considera la causa heredable más frecuente de discapacidad intelectual vinculada a cromosoma X y el más asociado al espectro autista, además de ser el prototipo para el estudio de las enfermedades causadas por repetición de trinucleótidos 1,2,3. Este síndrome es provocado por la expansión del triplete CGG y la metilación del gen FMR1, que causa la disminución de la proteína de retraso mental del cromosoma X frágil (FMRP, por sus siglas en inglés para fragile-X mental retardation protein) que participa en la plasticidad sináptica 4,5. Estas mutaciones también se relacionan con el síndrome de temblor/ ataxia asociado al X frágil, caracterizado por temblor de intención progresivo, ataxia cerebelosa, parkinsónimo y otras alteraciones cognitivas tanto en hombres como en mujeres 6,7,8. Por otra parte, se encuentra la insuficiencia ovárica primaria asociada al X frágil, caracterizada por alteraciones en la fertilidad y menopausia temprana, que es la causa del 4-6 % de los casos de insuficiencia ovárica primaria 9.

A pesar de que existe una amplia bibliografía de estos temas, en la práctica clínica muchos profesionales de la salud desconocen la existencia de estos síndromes, así como la relación que existe entre ellos. Este artículo tiene como objetivo aportar al conocimiento y comprensión de estas patologías al detallar su etiología, sus manifestaciones clínicas, su diagnóstico y tratamiento.

Síndrome X frágil

El síndrome X frágil (SXF) es la causa más frecuente de discapacidad intelectual ligada al cromosoma X, únicamente superada por el síndrome de Down (ligada a un cromosoma somático) 3,4,10,11.

Prevalencia

En el metaanálisis de Hunter et al se reporta una prevalencia de 1:7000 casos en hombres y 1:11000 en mujeres 12. Por otra parte, Hagerman et al apuntan a que la prevalencia es de, aproximadamente, 1:5 000 en hombres y 1:4000-8000 en mujeres 13.

Esto puede variar dependiendo de la región; según Peprah, los países con las tasas más bajas de SXF son Taiwán, Japón, Estonia y Canadá 14. China también tiene una recurrencia menor a SXF en relación con países occidentales 15. Sin embargo, muchos de los estudios sobre el tema se realizaron entre 1994-2004 14, por lo que es necesario obtener datos más recientes. La prevalencia también puede variar entre distintas áreas de un país, como en el caso de Canadá, donde, en Quebec, hay una frecuencia de 1:259 mujeres con premutación, que daría como resultado una prevalencia relativamente alta de SXF, mientras en Nueva Escocia es considerada una enfermedad poco frecuente 16.

La frecuencia media de repeticiones CGG se mantiene entre 29-30 en la mayoría de las poblaciones, por lo que es probable que la diferencia en la prevalencia se deba a variaciones en algunos genes asociados a la inestabilidad en el locus Xq27.3, así como a elementos estructurales del área y el número de interrupciones AGG 14,15. Diferencias estructurales de alelos del gen FMR1 entre caucásicos y afrodescendientes contribuyen a respaldar esta idea 17.

En Latinoamérica se tienen datos de prevalencia de Brasil, Chile, México, Cuba, Perú y Costa Rica; aunque estos tres últimos se realizaron con pruebas poco convencionales 14,18. En cuanto a la distribución y el número de las repeticiones AGG en la madre, que determinarían la tendencia de una población a tener descendencia con SXF, solo se tienen datos de Brasil, Chile, México y Guatemala 10,19.

Etiología

El gen FMR (fragile X mental retardation en inglés) es un gen codificante de proteínas que se encuentra ubicado en el cromosoma X, en el locus Xq27 3,4,5. Puede clasificarse como gen FMR1 y FMR2, de los cuales, epidemiológicamente, el gen FMR1 es el más importante debido a su asociación con el SXF 1,3,4.

El gen consta de 17 exones, de los cuales el primero es abundante en guaninas y citocinas, formando en conjunto un segmento de ADN particular conocido como repetición de trinucleótidos CGG en la región 5’ 4,5. Dependiendo de la cantidad de repeticiones, se clasificará como se muestra en la Tabla 1.

Tabla 1 Clasificación de alelos FMR1 según las repeticiones CGG. Referencias: 20,21  

Alelo Número de repeticiones
Normal 5-44
Intermedio o zona gris 45-54
Premutación 55-200
Mutación completa >200

Fuente: elaboración propia.

Como se muestra en la Tabla 1, la cantidad normal aproximada de repeticiones CGG debe ser menor de 45 20,21. Si sobrepasa valores de 46 a 200 repeticiones, la estabilidad meiótica normal del ADN se pierde, lo que implica la tendencia al aumento de la cantidad de repeticiones con la transmisión hereditaria 20,21. Si las repeticiones alcanzan valores de 200, las citocinas comienzan a metilarse, convirtiéndose en 5-metilcitosinas; esto impide la transcripción del gen y la consiguiente síntesis de FMRP, de manera que provoca las manifestaciones clínicas del SXF 5,10.

En situaciones normales las repeticiones CGG son interrumpidas por secuencias de tres bases diferentes: AGG 10. La razón más probable por la cual el gen posee segmentos de AGG dispersos entre los trinucleótidos parece ser que estos ayudan a estabilizar el segmento 10,21. Además, cerca de la repetición de trinucleótidos CGG, a tan solo 250 pb de distancia, se encuentra un segmento de “dinucleótidos de citidina, fosfato, guanosina” (conocido como isla CpG), que al metilarse automáticamente inactiva el gen 4,5.

La función principal del gen FMRP1 es la síntesis de FMRP (familial mental retard protein), una proteína que puede encontrarse en diversos órganos, como, por ejemplo, cerebro, testículos y ovarios 3,4,5. En el cerebro, la FMRP interviene en el desarrollo de las sinapsis entre neuronas, por medio de la regulación de la plasticidad sináptica, implicada en el aprendizaje y la memoria 5. Por otra parte, la función de esta proteína en los testículos y los ovarios no está clara 5.

A nivel molecular, se infiere que la FMRP actúa como una lanzadera dentro de las células mediante el transporte de moléculas de ARNm, de modo que intervienen en la fabricación de proteínas 4,5. Es probable que la FMRP transporte moléculas de ARNm desde el núcleo hasta áreas de ensamblaje de proteínas, algunas de las cuales pueden ser importantes para el funcionamiento de los nervios, los testículos u ovarios 4,5.

Desde el punto de vista neuropatológico, la pérdida de la FMRP ha sido asociada a déficits possinápticos en modelos murinos del SXF 22. Sin embargo, las funciones presinápticas de la FMRP que se relacionan con el aprendizaje han sido escasamente estudiadas, aunque, según Till et al, algunos hallazgos en moluscos sugieren que la FMRP podría intervenir en la regulación pre y possináptica de la plasticidad sináptica duradera, la cual subyace en el almacenamiento de ciertos tipos de memoria a largo plazo en humanos 22. No obstante, es necesario realizar más estudios para comprobar si este efecto está presente en mamíferos.

Mosaicismo en SXF

La severidad de las manifestaciones clínicas (Tabla 2) depende de la cantidad producida de FMRP, la cual, a su vez, depende del número de repeticiones CGG y de la proporción de alelos metilados 10,23.

Tabla 2 Signos y síntomas relacionados al síndrome X frágil. Las prevalencias varían entre estudios, posiblemente esto se debe a las diferencias de poblaciones y tamaño de muestra utilizados. Referencias: 1,10,11,13,20,26,77 84  

Psiquiátricos Trastorno por déficit de atención e hiperactividad, discapacidad intelectual, estereotipias (incluyendo autolesiones), conductas impulsivas, agresividad, ansiedad, labilidad en el estado de ánimo, hiperexcitabilidad a estímulos sensoriales, depresión, problemas para socializar, comportamiento obsesivo y compulsivo.
Crecimiento y desarrollo Retraso psicomotor, retrasos en la comunicación verbal y no verbal.
Craneofaciales Orejas prominentes, cara larga, mandíbula prominente (en adultos), frente amplia.
Oftalmológicos Estrabismo, nistagmo, problemas de refracción.
Otorrinolaringológicos Otitis a repetición (en los primeros cinco años de vida), sinusitis recurrente.
Estomatológicos Paladar alto o hendido, apelotonamiento dental, hiperplasia gingival, gingivitis y periodontitis.
Cardiovascular Prolapso válvula mitral, dilatación aórtica.
Gastrointestinal Reflujo gastroesofágico, emesis, diarrea.
Asociados a laxitud de tejido conectivo Hiperlaxitud articular, pies planos.
Musculo-esqueléticos Hipotonía (evoluciona a problemas de coordinación y praxis), pectus excavatum, cifoescoliosis, escoliosis.
Otros Obesidad, macroorquidismo (regularmente después de la pubertad), convulsiones, trastornos del sueño, enuresis, alergias.

Fuente: elaboración propia.

Otro factor relevante es el mosaicismo, el cual provoca diferencia de producción de FMRP entre distintas células, que pueden ser diferencias de tamaño o de metilación 23. En el mosaicismo de metilación todas las células presentan mutación completa, pero solo una parte de estas posee metilación del gen FMRP1 23. Mientras que el mosaicismo de tamaño puede presentarse como células con premutación y mutación completa, células con mutación completa y eliminación del alelo; en raros casos se dan las tres alteraciones juntas 23,24,25.

Comorbilidades y síndromes asociados a SXF

A continuación, se enlistan y describen las comorbilidades y los síndromes asociados a SXF.

  • Autismo y SXF. SXF es el síndrome genético más frecuentemente asociado a autismo. Representa alrededor del 5 % de los casos reportados, además de que alrededor del 30-50 % de los pacientes con SXF cumple con algún criterio diagnóstico para autismo del DSM-IV-TR 2. Esto se ha asociado a superposición de las vías moleculares entre SXF y autismo que involucran vías de señalización (como SHANK, MTOR y PTEN), defectos de proteínas PSD95 y Arc (reguladas directamente por FMRP) y defectos de los sistemas glutamato y gaba 2,26. Esta superposición posiblemente se deba a la interacción de FMRP con varios genes ligados a autismo (como NRXNI y PHF2) 27. Investigaciones recientes revelan que las células gliales están implicadas en la fisiopatología de SXF y algunos tipos de autismo, por lo que podría considerarse otro punto de superposición del que podrían surgir nuevas investigaciones 28,29.

  • Fenotipo Prader-Willi (PWP) asociado a X frágil Alrededor de 10 % de los pacientes con SXF presentan características similares a las del síndrome Prader-Willi, los cuales incluyen hiperfagia, obesidad e hipogonadismo o pubertad retrasada, además de una mayor tasa de autismo, en comparación con los pacientes X frágil sin PWP 30,31. En esto se ven implicados los receptores gaba del hipotálamo, la vía de la oxitocina y la reducción de la proteína CYFIP1 (cytoplasmic interacting FMR1 proteins), involucrada en la ramificación y plasticidad neuronal 30,31,32. Según un estudio de Abekhoukh et al, se determinó que CYFIP1 y FMRP tienen acciones antagónicas en la regulación de la vía mTOR, la cual en modelos de moscas y ratones interviene en el crecimiento y la diferenciación neuronal 31,32. Además, Bozdagi et al. describen que la deficiencia de CYFIP1 con FMRP en cantidades normales produce comportamiento similar al de ratones FMR1 knockout 33. No obstante, se necesita más investigación sobre la interacción de ambas proteínas para comprender estos fenómenos en su totalidad. Recientemente, fue reportado el primer caso de PWP en un paciente con una premutación, en el que se describen 73 repeticiones CGG y niveles de FMRP de 89,5 % con relación a rangos normales, lo que podría indicar que los mecanismos moleculares relacionados al fenotipo Prader-Willi asociado a SXF son más complejos de lo que se piensa 34.

  • Cáncer y SXF. Un estudio realizado por investigadores del Viborg Hospital en Dinamarca, y otro realizado por Institutos de Salud Nacionales de Finlandia y la Universidad Tampere, reportan una menor prevalencia de cáncer en pacientes con SXF, atribuida una menor exposición al tabaco, alcohol y carcinógenos ocupacionales 35,36. Sin embargo, estudios recientes muestran la participación de FMRP en melanoma cutáneo y metástasis del cáncer de mama, así como una posible relación con el mesotelioma 37,38,39. Este fenómeno puede deberse a la interacción de FMRP con factores moleculares implicados en procesos neoplásicos, como, por ejemplo, con MDM2 y JNK; la reducción de la expresión del gen WNT7A en SXF también podría estar implicado 39,40,41. No obstante, es necesario hacer más estudios para corroborar y entender mejor estos fenómenos.

Métodos diagnósticos

Hasta el momento, es necesario realizar PCR y Southern Blot para realizar un diagnóstico certero 21.

  • Reacción de cadena polimerasa (PCR). Permite medir en un rango de 100-120 repeticiones CGG, aunque el uso reciente de TR-PCR ha sido capaz de detectar mutaciones completas 21,42.

  • Southern Blot (SB). Permite detectar premutaciones de mayor tamaño y mutación completa, así como la metilación de FMR1, aunque es más lento, costoso y utiliza mayor cantidad de ADN que PCR. Aunque con los nuevos avances en el método PCR, se cree que quedará en desuso en los años próximos 21,42.

El SXF causado por mutaciones (alrededor del 1 % de los casos) se puede detectar mediante transferencia Southern, FISH, MLPA y análisis de matriz de hibridación genómica comparativa 21,43. Además, se encuentran en investigación la aplicación de Western Blot, inmunohistoquímica, inmunoanálisis de captura, TR-FRET y DNA Methylation Array como métodos diagnósticos en SXF 44,45.

Tratamiento

El antibiótico minociclina ha tenido efectos favorables en el comportamiento de niños y adolescentes con SXF que incluyen una reducción de problemas con el estado de ánimo y ansiedad; también se ha observado cambios encefalográficos en niños luego de su administración, así como en ratones FMR1 knockout se muestra mejoría en convulsiones audiógenas 46,47,48. Esto se consigue mediante un mecanismo inhibitorio de la metaloproteinasa de matriz 9 (MMP9), una proteína regulada negativamente por FMRP que, ante su sobreexpresión, contribuye a la señalización de la vía PI3k-Akt-mTOR, implicada en SXF y autismo 46,48.

La metformina ha sido utilizada en pacientes que padecen SXF con y sin PWP; ha mejorado el lenguaje, la hiperactividad, la ansiedad, la respuesta social y la obesidad, efectos posiblemente mediados por su efecto en las vías mTORC1 y ERK 49,50. Por otra parte, Bakhashab et al., en un estudio in vitro tuvieron como resultado una regulación positiva de receptores de VEGF con la aplicación de metformina, factor que también se ha involucrado en la fisiopatología SXF en modelos animales, por lo que valdría la pena realizar más estudios al respecto 51,52.

La sertralina contribuye al lenguaje, la interacción social, la percepción visual y las habilidades motoras, aunque debe suspenderse si el paciente presenta agresividad 10,53,54. Su mecanismo de acción involucra el sistema de dopamina, la interacción con BDNF (que regula los sistemas de serotonina, dopamina y GABA) y la recaptación de serotonina que presenta niveles bajos en niños con autismo y SXF 10,53,54.

Tanto el fenobarbital como la gabapentina (este último, muy posiblemente por su efecto antagonista con TSP-1) provocan efectos adversos en el comportamiento de pacientes con SXF, por lo que se recomienda usar carbamazepinas o ácido valproico para el tratamiento de convulsiones 55,56. La fenitoína también se evita debido a sus efectos adversos en las encías, lo que dificulta el tratamiento dental de los pacientes 55.

Ahora bien, los medicamentos lovastatina, acamprosato, arbaclofeno y canabinoides están siendo estudiados como posibles tratamientos para el futuro 57,58. Liu et al. Lograron el rescate de la expresión de FMR1 en neuronas por medio de CRISPR, lo que brinda una nueva línea de investigación para las patologías asociadas a este gen 59.

Síndrome de temblor y ataxia asociado al X frágil

El síndrome de temblor y ataxia asociado al cromosoma X frágil (FXTAS por sus siglas en inglés para fragile X-associated tremor and ataxia syndrome) es una enfermedad genética ligada al cromosoma X que se presenta de forma tardía en personas portadoras de la premutación del gen FMR1 (véase la Tabla 1) 7,10. Pese a estar relacionado con el SXF, es una entidad diferenciada que se caracteriza por trastornos neurológicos, entre los cuales se incluye temblor de intención (de carácter progresivo), ataxia cerebelosa, parkinsonismo, neuropatías periféricas, disfunción autonómica, así como déficits cognitivos y de funciones ejecutivas 7.

El FXTAS fue descubierto y reportado en el 2001 por la doctora Randi Hagerman, quien realizó un seguimiento a pacientes que asistían a una clínica pediátrica de X frágil, así como a sus familias, en un hospital de Colorado 8. Durante esta búsqueda Hagerman recibió reportes de tremor progresivo, pérdida del balance, caídas y degeneración cognitiva en algunos abuelos de los pacientes con SXF 8,60. Tras observarlos directamente al acudir a su clínica, descubrió que varios de los abuelos de los pacientes con SXF presentaban tremor, por lo que, tras recibir ayuda de su colega Maureen Leehey, desarrolló y publicó una descripción inicial de este desorden 8. Estos hallazgos, sumados a un antecedente del año 2000 en el que se encontraron resultados similares (síntomas neurológicos en abuelos de pacientes con SXF), fueron presentados durante la séptima conferencia internacional de X frágil, celebrada en California 8,60.

Epidemiología

Se estima que las premutaciones del gen FMR1 ocurren en 1 de cada 400-800 hombres y 1 de cada 200-250 mujeres 8,61. Sin embargo, la prevalencia real probablemente sea más alta, debido a que ante la mejor caracterización de esta entidad clínica ha sido posible detectar casos nuevos que antes no fueron diagnosticados, por lo que se hace necesaria una actualización de estos datos 3,8.

Se considera que a cincuenta años, aproximadamente, un 40 % de hombres portadores desarrolla la enfermedad, mientras que solo un 8-16 % de las mujeres lo hace 7. Esta prevalencia aumenta en grupos de edad más avanzada y es similar al de la atrofia multisistémica y la esclerosis lateral amiotrófica, de forma que puede ser considerado una de las enfermedades neurológicas progresivas de inicio tardío más comunes asociadas a un solo gen en hombres 6,7.

Etiología

El FXTAS es un desorden de inicio tardío y degenerativo, asociado a la premutación del gen FMR1 7. A diferencia del SXF, el gen FMR1 está sobreexpresado por la expansión de la tripleta CGG de este mismo gen (en un orden de 55-200 repeticiones) que permanece transcriptible 7,10. A pesar de esto, existen reportes de personas que tienen la mutación completa (más de doscientas repeticiones) o se hallan por debajo del rango de premutación (usualmente entre 45-54 repeticiones) que han desarrollado este síndrome, de modo que cumplen la premisa de que sea un gen activo (desmetilado o parcialmente desmetilado) 7.

Los niveles de FMRP se mantienen normales o ligeramente disminuidos en relación con personas sin la premutación, pero al contrario de los pacientes con SXF hay una producción excesiva de ARN mensajero 7,10,61. Se considera, entonces, que este síndrome es resultado de la toxicidad que ocasiona el exceso de ARN, y esto, a su vez, hace a las neuronas más vulnerables a muerte celular temprana 7. Si bien este es el factor predisponente, se requieren factores ambientales para que las vulnerabilidades sean expresadas. Este es el caso de consumo de drogas (alcohol, opioides, tabaco), hipertensión arterial no tratada, depresión, hipotiroidismo, anestesia prolongada o carencias vitamínicas 7.

A pesar de que existen diferentes modelos que tratan de explicar cómo el exceso de ARNm causa toxicidad en este síndrome, la teoría con mayor evidencia es el secuestro de proteínas ligadoras de arn 7 In vitro se ha demostrado que entre las proteínas que se unen a este ARNm derivado de la expansión CGG están: hnRNP A2/b1, Pur alfa, Sam68 y DGCR8 7. Se considera que la pérdida de función por secuestro de estas proteínas y el mismo exceso del ARNm genera la toxicidad celular, así como promueve la creación de inclusiones eosinófilas intranucleares 3,7,60. Debido a que este es un proceso lento y acumulativo, requiere varios años para manifestarse 7,60.

Un segundo modelo que trata de explicar la toxicidad afirma que el ARNm es capaz de activar dominios priogénicos en proteínas similares a priones, lo que causa una cascada de agregación proteica que crea placas intracelulares 7. Finalmente, una tercera teoría establece que la traducción del ARNm con tripletas expandidas crea proteínas de poliglicina en las neuronas, lo que resulta tóxico para la célula afectada 7,60. Es importante mencionar que estas teorías no son mutuamente excluyentes 7.

Desde el punto de vista mitocondrial, Conca et al. reportan anomalías en la estructura de células de la granulosa de ratones con premutación, así como menor expresión en ovarios de los genes Mfn2 y Opa1, encargados de regular la estructura mitocondrial 62. Hukema et al. encontraron anomalías en la expresión de GPX1 y el citocromo c en tejido hepático de ratones con premutación, mientras que Loesch DZ en análisis de muestras de ADN de pacientes con premutación reportaron anomalías en el marcador mitocondrial CYC1 y el ADN mitocondrial ND1 63,64. En conjunto, estos datos podrían indicar que el ADN mitocondrial está implicado de alguna manera en los síndromes asociados a premutación.

Presentación clínica

En sus inicios, el temblor de intención progresivo fue el principal fenómeno observado en este trastorno, pero se ha determinado una mayor gama de signos y síntomas que permiten identificar a las personas que padecen esta alteración. El cuadro clínico del paciente puede incluir los que se enlistan a continuación.

  • Temblor de intención progresivo. Suele causar incapacidad moderada a severa, de mayor intensidad en las extremidades superiores, empezando en el lado dominante 3,7,60.

  • Ataxia cerebelosa. Caracterizada inicialmente por marcha de base amplia, caídas frecuentes e incapacidad de marcha en tándem 60. De forma progresiva, se necesitarán dispositivos de ayuda para caminar (pacientes en sillas de rueda o encamados), de modo que pueden llegar a la incapacidad total de locomoción propia 60.

  • Deterioro cognitivo. Incluyen disminución de la capacidad de atención, memoria de trabajo, funciones ejecutivas y aprendizaje 6,7,60,65. Se considera de forma clásica que los pacientes mantienen de forma íntegra el habla, las habilidades visuales y espaciales 60. Sin embargo, algunos estudios parecen señalar que, de forma específica en las mujeres, existe cierta disminución del procesamiento semántico 6. También se presentan con relativa frecuencia trastornos del comportamiento, desinhibición, irritabilidad, comportamiento reclusivo e inapropiado y cambios bruscos de humor 7,60,65. Asimismo, es frecuente la aparición de depresión, ansiedad, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, dolor crónico, rasgos obsesivos compulsivos, convulsiones (en 8 %), autismo y trastornos autoinmunes, los cuales han sido agrupados con el nombre de trastornos psiquiátricos asociados al X frágil (FXAND por sus siglas en inglés para fragile X-associated neuropsychiatric disorder) 61.

  • Parkinsonismo. Consiste en movimientos lentos, rígidos, con temblor de reposo y reducción de la capacidad de producir expresiones faciales 7,60.

  • Demencia. Asociada a degeneración de la sustancia blanca 66.

  • Neuropatías periféricas. Se ven afectadas usualmente las extremidades inferiores, que sufren disminución o abolición de los reflejos osteotendinosos 60. Se presenta, además, hipoestesia para las sensaciones conducidas por vía columna dorsal-lemnisco medial (vibración, propiocepción y tacto) 60. También se puede mencionar dolor en las partes distales de los miembros inferiores, así como paresias en las partes proximales 60.

  • Estudios recientes han reportado que hasta un 80 % de pacientes pueden presentar disfunción olfatoria 65.

  • En la enfermedad avanzada suele existir debilidad de músculos laríngeos y usualmente la muerte está asociada a disfagia 6,60,65.

  • Disfunciones autonómicas, como incontinencia fecal y urinaria, e impotencia 65.

Comúnmente, el primer síntoma en aparecer puede ser tanto el temblor como la ataxia, con desarrollo ulterior de las demás manifestaciones; la edad de debut de estos síntomas suele ser alrededor de los sesenta años como media, y lo más frecuente es entre los 50-79 años 60,65. No siempre aparecerán de forma simultánea, pero no suelen pasar más de dos años entre una manifestación y otra 60,65. Usualmente las caídas inician seis años tras aparecer problemas motores, llegando a necesitar dispositivos hacia los cinco a quince años 60. Tras este estado, suelen aparecer todas las demás manifestaciones mencionadas 60. Se considera que el diagnóstico de FXTAS se realiza luego de diez años de iniciados los síntomas, de modo que los pacientes tienen una sobrevida de un máximo entre 21-25 años posterior al diagnóstico 60,65.

Si bien no es específico de este trastorno, se han reportado otras anormalidades del desarrollo neurológico en pacientes con premutaciones del gen FMR1 tanto en portadores como en enfermos, las cuales, en su mayoría, incluyen el síndrome de déficit de atención con hiperactividad (ADHD por sus siglas en inglés para attention deficit and hyperactivity disorder), timidez, síndrome del espectro autista y comportamientos sociales anómalos 7,65. Aunque no puede afirmarse con seguridad, se ha teorizado, gracias a estudios en modelos murinos, que estas alteraciones se deben a la reducción de receptores GABAa en pacientes que poseen la premutación, aun si son asintomáticos, en la corteza cerebral y vías cerebelo-corticales 65. Esto causa una disminución de la capacidad inhibitoria a nivel central, lo que se traduce en una hiperestimulación que es posiblemente el origen del ADHD 65. También se ha teorizado que dicho desequilibrio puede producir redes neuronales con patrones de disparo explosivo, causantes de ataques, los cuales se han asociado con el trastorno del espectro autista 65.

Se han encontrado algunas características radiológicas que están presentes en estos pacientes, como, por ejemplo, hiperintensidad del pedúnculo cerebelar medio, hiperintensidad de la materia blanca, especialmente en los núcleos pontinos, ínsula, esplenio del cuerpo calloso y región periventricular; también se describe atrofia cerebral severa generalizada 6,7,60,65.

Métodos diagnósticos

Actualmente no existe una prueba o examen que determine el diagnóstico definitivo de FXTAS, aunque la detección de la premutación es necesaria 65. Sin embargo, la mayor parte del diagnóstico se realiza en forma de criterios radiológicos y clínicos 60,65. Con base en estos criterios se puede determinar si el diagnóstico para este trastorno es definitivo, probable o posible 65. Estos criterios y la determinación de la categoría diagnóstica se representan en la Tabla 3.

Tabla 3 Criterios para el diagnóstico de Síndrome de temblor ataxia asociado a X Frágil 

Criterios diagnósticos Clínicos Mayores Temblor de intención
Ataxia cerebelosa
Menores Parkinsonismo
Déficits de memoria a corto plazo (de trabajo)
Déficits de función ejecutiva
Radiológicos Mayor Hiperintensidad en el pedúnculo cerebelar medio
Menores Hiperintensidad en materia blanca cerebral
Atrofia cerebral generalizada
Categoría diagnóstica Definitivo Criterio mayor radiológico + criterio mayor clínico
Probable Dos criterios clínicos mayores Criterio mayor clínico o radiológico + criterio menor clínico
Posible Criterio menor radiológico + criterio menor clínico

Fuente: 8.

A pesar de que la neuropatía es un criterio muy sensible, pues hasta el 81 % de los pacientes la presenta, no se tomó en cuenta porque es muy poco específico 8,60. Sin embargo, la neuropatía podría ser sugestiva de una enfermedad incipiente en pacientes con antecedentes y no debe desvirtuarse su validez 65. El signo de daño del pedúnculo cerebelar medio fue el primer criterio diagnóstico radiográfico en incluirse, al ser el más específico de todos los criterios en general 8,65. Este último es encontrado en aproximadamente dos de cada tres hombres con esta patología, y está asociado a una mayor deficiencia cognitiva y una sintomatologia más diversa 65.

Existen otros exámenes que también pueden ser de utilidad para orientar el diagnóstico, como, por ejemplo, el estudio del tamaño de alelos por PCR o Southern Blot, en el que se puede determinar el número de repeticiones CGG 21,42. En el caso del FXTAS el hallazgo sugestivo sería la portación de premutación, aunque es importante mencionar que los estudios de laboratorio tienen una precisión de +/-3 repeticiones 21. Esto significa que un resultado de alelo intermedio podría ser realmente una premutación o viceversa, o bien al tratarse de un resultado de premutación corresponder realmente a una mutación completa o viceversa, por lo que se debe tener cuidado con los valores limítrofes 21.

Tratamiento

Actualmente solo existen tratamientos sintomáticos para esta enfermedad. Sin embargo, se ha demostrado en moscas del género Drosophila spp. que los inhibidores de la histona acetiltransferasa pueden reducir el ARNm del FMR1 a niveles normales y suprimir su neurotoxicidad, de manera que puede ser en el futuro un método preventivo 8. Aun así, se ha documentado el uso de,

  • beta bloqueadores y fármacos cómo la primidona y el topiramato, para tratar el temblor de intención (recientemente se ha reportado la utilidad de levetiracetam y propanolol en la mitigación de dicho síntoma) 7,8,61;

  • benzodiacepinas para el tratamiento de ansiedad 8;

  • el donepezilo y la venlafaxina ha reportado mejorar y estabilizar la demencia y alteraciones de conducta 8;

  • la combinación venlafexina y memantina ha demostrado ser efectiva para mejorar el temblor, el balance, la neuropatía, la ansiedad y las funciones cognitivas 7,8, así como la alopregnanolona demostró leve mejoría en función ejecutiva, el aprendizaje y la memoria de algunos pacientes 61;

  • para el tratamiento del parkinsonismo, levodopa, pramipexol y eldeprilo parecen ser efectivos 60;

  • antidepresivos tricíclicos y antagonistas muscarínicos se pueden utilizar para la incontinencia urinaria 60;

  • se ha reportado que la piridostigmina puede aliviar la disfagia 60, y

  • el dolor puede tratarse con antidepresivos, antiepilépticos, analgésicos tópicos, gabapentina o pregabalina 60.

Es indispensable realizar cambios en el estilo de vida, con aumento de la actividad física y alimentación saludable que incluya el consumo de antioxidantes y suplementos vitamínicos 61. Otros tratamientos no farmacológicos que pueden ser beneficiosos para los pacientes, considerados de forma personalizada para cada caso, como, por ejemplo, la terapia del habla, la terapia ocupacional y la fisioterapia 8.

Insuficiencia ovárica primaria asociada a X frágil (FXPOI)

La insuficiencia ovárica primaria asociada a X frágil (FXPOI por sus siglas en inglés para fragile x-associated primary ovarian insufficiency), antes llamada fallo ovárico prematuro, es un trastorno que representa el 4-6 % de todos los casos de insuficiencia ovárica primaria (POI por sus siglas en inglés para primary ovarian insufficiency) en mujeres 9. Este está asociado a mujeres con premutación del gen FMR1 9,67,68.

La POI como tal, independiente de la etiología, es considerada una manifestación extrema de la disfunción ovárica. Presenta como característica clínica más relevante la irregularidad menstrual, que persiste por más de cuatro meses consecutivos en mujeres menores de cuarenta años 68. Esta irregularidad puede verse manifestada como amenorrea, oligomenorrea, polimenorrea, menometrorragia y sangrado uterino disfuncional; no solo amenorrea como se consideraba antes 67,68. Otro criterio diagnóstico de la POI es presentar niveles séricos elevados o en rango menopáusico, de hormona folículo estimulante, con por lo menos un mes de diferencia 69.

Según López Villaverde et al, cuando la premutación se recibe por medio de herencia paterna el riesgo de POI es muy superior al derivado de la vía materna, con un 28 % y 1-7,5 %, respectivamente 67. También es importante recalcar que las mujeres portadoras de la premutación están en un riesgo del 5 al 10 % de tener un hijo con retraso mental 67. A diferencia de la menopausia, la función ovárica en pacientes con POI es impredecible y variable, ya que se cree que aproximadamente el 50 % de las mujeres con POI mantienen una función ovárica intermitente y pueden experimentar un desarrollo folicular espontáneo 68,69,70.

Epidemiología

Se ha calculado que la POI afecta a, aproximadamente, el 1 % de mujeres en la población general 68,70. La prevalencia es sustancialmente más alta en pacientes portadoras de la premutación del gen FMR1, en el rango entre el 12-28 % 70. Adicionalmente, tanto hombres como mujeres con la premutación del gen FMR1 están en riesgo de padecer de forma tardía del llamado FXTAS 70.

Curiosamente se sabe que no solo el gen FMR1 está implicado en la aparición del FXPOI, ya que las microdeleciones en el gen FMR2, ubicado en el locus Xq28, distal al gen FMR1, pueden ocasionar POI con una frecuencia superior a la de la población general 67.

Etiología

La etiología de la POI aún se desconoce en su totalidad, aunque existen ciertos mecanismos que se han considerado como las causas de dicha patología, entre estos está la reducción del número de oocitos o la reserva ovárica, un incremento de la destrucción folicular y alteraciones en el reclutamiento y la maduración folicular 67,68. No obstante, lo más probable es que la insuficiencia ovárica primaria ocurre mediante dos principales mecanismos: 1) formación inadecuada de la reserva folicular en el útero 68; y 2) depleción anormalmente extensa o rápida de la reserva folicular por atresia durante la vida posnatal 68.

Presentación clínica

Los tres subtipos de la POI son:

  1. POI manifiesta: niveles elevados de gonadotropinas, fecundidad reducida y menstruaciones irregulares o ausentes 67.

  2. POI oculta: niveles normales de gonadotropinas, fecundidad reducida y menstruaciones regularesm 67.

  3. POI bioquímica: niveles elevados de gonadotropinas, fecundidad reducida y menstruaciones regulares 67.

En los tres casos de FXPOI existe un déficit de estrógenos asociado que conlleva a la manifestación de síntomas y signos característicos de la menopausia tales como insomnio, osteoporosis y sofocos 9. Las mujeres con FXPOI llegan a la menopausia, aproximadamente, cinco años antes de que las mujeres sin la afectación 67,68,69. Las manifestaciones clínicas de una función ovárica anormal pueden comenzar desde la adolescencia, etapa en que el 3 % de las pacientes con premutación comenzarán con irregularidades en el ciclo menstrual no específicas 68.

Si bien el síntoma común entre mujeres con POI es una fertilidad reducida, la deficiencia estrogénica prematura tiene otras consecuencias clínicas, como, por ejemplo, un riesgo elevado de osteoporosis o el aumento de mortalidad debido a causas cardiovasculares, así como mayor riesgo de ansiedad y depresión debido a la menopausia prematura 67,68,69. Adicionalmente, las mujeres con premutación tienen mayor riesgo de presentar demencia, convulsiones, migrañas, neuropatías, afecciones psiquiátricas y enfermedades autoinmunes, entre otras 68.

Cabe destacar que a pesar de que la POI es considerada sinónimo de menopausia, existe una diferencia muy clara entre ambas, que consiste en que en la POI existe aún una función ovárica presente pero intermitente o impredecible, lo que da como resultado que entre el 5-10 % de las pacientes que la padecen puedan procrear 68,69.

Métodos diagnósticos

El diagnóstico clínico de FXPOI está basado en el cese de la menstruación por al menos cuatro meses, antes de los cuarenta años 69. Esto ocurre aproximadamente en un 20 % de las mujeres portadoras de la premutación del FMR1 del cromosoma X 71. El nivel sérico de estrógenos no es un criterio obligatorio para el diagnóstico de POI 68,69. Muchas -pero no todas- de las mujeres con POI desarrollan síntomas de deficiencia de estrógenos, incluyendo sofocos, resequedad vaginal y disturbios del sueño 68. Es necesario recalcar que se debe tomar en cuenta la edad de la paciente para efectuar el diagnóstico de POI 67,68.

El American College of Medical Genetics y el American College of Obstetrics and Gynecology sugieren que se debe hacer una prueba para determinar el estado del gen FMR1 en pacientes que presenten niveles elevados de FSH, infertilidad y/o POI, especialmente cuando existen antecedentes familiares de POI, SXF o retraso mental no diagnosticado 68.

La hormona antimulleriana (AMH por sus siglas en inglés para antimullerian hormone) puede ser útil en el estudio de la dinámica de la reserva ovárica; se ha planteado la posibilidad de utilizar los niveles de esta hormona para diagnosticar POI, ya que refleja la reserva folicular en crecimiento y permite diferenciar entre las dos posibilidades de POI: la que tiene reserva folicular y la que carece por completo esta 67,68. Sin embargo, no existen datos suficientes que relacionen el número de repeticiones CGG de FMR1 con los niveles de AMH 67. Por esta razón se recomienda testar el FMR1 en mujeres con problemas reproductivos asociados a niveles elevados de FSH, preferentemente si existen antecedentes familiares de POI, SXF O retardo mental no diagnosticado 67,68.

Tratamiento

En relación con el aspecto emocional, es importante señalar que la vida de las pacientes se ve alterada a causa del diagnóstico de infertilidad 69. También se pueden presentar síntomas tales como timidez, ansiedad social, deterioro de la autoestima y la percepción de la falta de apoyo social, por lo que es importante el abordaje de este aspecto, alentándolas a buscar apoyo emocional 68,69. Por otra parte, existen diferentes recomendaciones terapéuticas centradas en la resolución de los síntomas y la prevención de otras complicaciones, tales como el mantenimiento de la salud ósea por medio de ingestas adecuadas de calcio y vitamina D, o como la educación a las pacientes para la prevención de otros desórdenes asociados como lo es la insuficiencia suprarrenal 69.

La terapia combinada de reemplazo hormonal es una posible opción de tratamiento que consiste en la administración de estrógeno con progestina. Esta ha sido estudiada y sus resultados concluyen que su administración provoca un incremento del riesgo de afecciones cardiovasculares en las pacientes menopáusicas, más no en mujeres jóvenes. Por tanto, expertos en el tema concuerdan en que reemplazar la progestina y el estrógeno fisiológico es una opción oportuna cuando se trata de mujeres jóvenes con POI, continuando el tratamiento hasta la menopausia 69.

El uso de parches transdérmicos, que administran dosis de 100 μg de estradiol al día, logra alcanzar, en promedio, los niveles séricos de esta hormona esteroidea, lo cual consigue la resolución de los síntomas asociados. Además, el uso de 10 mg de acetato de medroxiprogesterona cíclico al día, durante doce días cada mes, se puede evidenciar como la progestina preferida para el régimen, de modo que induce al endometrio secretor y evita el cáncer de endometrio 69.

Un dato importante que debe señalarse es que una mujer bajo este tratamiento puede quedar embarazada; por lo que, si así ocurre, la terapia debe ser suspendida. Por otra parte, el uso de anticonceptivos orales incrementa los niveles de hormona esteroidea por encima de lo requerido para el reemplazo fisiológico, por lo cual no son una elección como tratamiento de primera línea 69.

Las repeticiones CGG por debajo de 26 se han relacionado con problemas de disfunción ovárica e infertilidad, problemas de memoria, cáncer de tejido conectivo en hombre, así como tendencia a desarrollar problemas cognitivos y tener descendencia con discapacidad mental 72,73,74. También se menciona la asociación de un número bajo de repeticiones CGG y mutaciones de BRCA1/2, lo que predispondría a diferentes tipos de cáncer, así como letalidad embrionaria, los datos de estudios son contradictorios entre sí para demostrar esta aseveración 72,74. Por otro lado, las repeticiones mayores a 34 también se han relacionado con problemas reproductivos en mujeres, leve retraso mental y Parkinson 72,75. Una investigación reciente, con una muestra de cuarenta pacientes, apunta a que las expansiones dentro de la zona gris pueden estar relacionadas a abortos 76. Sin embargo, se deben realizar estudios con un mayor número de participantes a fin de corroborar todos estos datos, ya que en su mayoría tienen una muestra pequeña.

Conclusiones

Los fenotipos asociados a la premutación del gen FMR1 contemplan mecanismos fisiopatológicos diferentes al SXF, a pesar de estar íntimamente relacionados. Mientras que el SXF es causado por disminución de la proteína FMRP, FXTAS y FXPOI son causadas por toxicidad mediada por ARNm.

El SXF está asociado a un fenotipo similar al síndrome Prader-Willi, trastorno del espectro autista, discapacidad intelectual, trastorno de déficit de atención con hiperactividad y depresión, entre otros, lo que brinda la oportunidad de comprender mejor estas condiciones a través del estudio de este síndrome.

Los medicamentos de primera línea para el tratamiento de SXF incluyen: metformina, que contribuye a la mejora del lenguaje y la reducción de la hiperactividad; minociclina, involucrada en la mejoría del estado de ánimo; y la sertralina, capaz de mejorar el lenguaje, la interacción social, la percepción visual y las habilidades motoras.

El FXTAS es un trastorno ligado a la disfunción del gen FMR1. A diferencia del síndrome de X frágil y otras entidades relacionadas, esta se debe a una neurotoxicidad inducida por sobreexpresión del gen premutado (a diferencia del silenciamiento y mutación completa del X frágil). Esta toxicidad, además, es acumulativa, por lo que las manifestaciones clínicas tienen un inicio más tardío.

Las características distintivas de FXTAS incluyen temblor, ataxia e hiperintensidad radiológica en el pedúnculo cerebelar medio, mientras que para el diagnóstico clínico de FXPOI se debe tomar en cuenta el nivel de gonadotropina, la fecundidad reducida y las menstruaciones irregulares o ausentes, las cuales varían en cada subtipo en el que se presenta.

El tratamiento para el FXTAS aún está en discusión, pero se ha registrado la utilidad de fármacos aprobados para otros trastornos del movimiento y trastornos psiquiátricos tales cómo antidepresivos, neuroprotectores, benzodiacepinas, precursores dopaminérgicos, anticonvulsivos y neuromoduladores. Por tanto, las indicaciones particulares y la combinación de fármacos adecuada para el tratamiento no son absolutas ni están estudiadas para emitir recomendaciones universales.

Existe una alta sospecha clínica de insuficiencia ovárica primaria asociada al SXF en pacientes que presenten síntomas menopáusicos antes de los cuarenta años, especialmente cuando están presentes antecedentes familiares de algún tipo de retraso mental o trastorno del espectro autista en el lado paterno.

El pilar del tratamiento para FXPOI consiste en la administración de estrógenos y progestina hasta la menopausia, a fin de llegar a niveles séricos fisiológicos. Está indicada la suspensión de este tratamiento luego de la menopausia debido a los potenciales efectos cardiovasculares adversos que están asociados al mismo.

Agradecimientos

Al Dr. Alberto García y a la Dra. Elisa Hernández por sus recomendaciones.

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* Artículo de revisión.

Cómo citar: Castillo Juárez JC, Zapparoli de León MJ, Sánchez Díaz DJ, Blanco Alvarado CG, Sierra García DA, Silva Arévalo G. Síndrome Xfrágil y otras patologías asociadas al gen FMRI. Rev. Med. [Internet]. 31 de diciembre de 2021 [citado 31 de diciembre de 2021];29(1):37-55. Disponible en: https://revistas.unimilitar.edu.co/index.php/rmed/article/view/5262

Financiamiento El financiamiento no fue necesario para la elaboración de este artículo.

Recibido: 18 de Septiembre de 2020; Aprobado: 22 de Mayo de 2021

Conflicto de intereses

Ninguno de los autores presenta conflicto de intereses.

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