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Introducción
Las fisuras labiopalatinas son malformaciones congénitas del sistema estomatognático que se presentan por alteración de las estructuras anatómicas y funcionales del cráneo, la cara y la cavidad bucal, debido a una falla en la fusión de tejidos durante la formación de la cara entre la cuarta y duodécima semanas de embriogénesis 1, manifestándose en las deformaciones y malformaciones que pueden ser unilaterales o bilaterales, completas o incompletas ya sea del labio, el paladar duro, el paladar blando, la mucosa palatina, el velo del paladar y en algunos casos la cavidad nasal 2, que afectan directamente las estructuras que participan en las funciones del lenguaje, el habla y la audición. Por esta razón se presentan problemas de articulación, fonación, succión, deglución 3, voz, audición, respiración. Las malformaciones se clasifican en sindrómicas y no sindrómicas 4 asociadas a factores ambientales como el consumo de alcohol, tabaco, deficiencia de ácido fólico, medicamentos como benzodiacepinas, corticoesteroides como prednisona, anticonvulsivos, exposición a situaciones de estrés fisiológico materno 5, exposición a productos químicos en casa o en el trabajo, beber agua contaminada o vivir en un área contaminada 6,7.
Dentro de la clasificación de las anomalías congénitas se encuentran las anomalías congénitas aisladas de grado de severidad mayor no sindrómicas, que se caracterizan porque ponen en riesgo y afectan la calidad de vida 4, puesto que funciones como la alimentación, la respiración, el lenguaje, la comunicación, la voz, el desarrollo dentario, entre otras, se ven afectados en distintos grados según el tipo y grado de compromiso de la fisura labiopalatina; y su evolución va a depender de los distintos tratamientos quirúrgicos y terapéuticos que el sujeto reciba 8.
Materiales y métodos: la revisión bibliográfica se realizó en bases de datos académicas PubMed, LILACS, OVID-MEDLINE usando lenguaje normalizado con términos DECS-LILACS: exposición a riesgos ambientales, fisura del paladar, labio leporino, genética, medicina de precisión y síndrome; luego se aplicaron filtros de búsqueda propios de las bases de datos de título, tipos de artículos: estudios de casos, revisiones sistemáticas, estudios comparativos, revisión de alcance y metaanálisis en inglés, español y portugués publicados desde 1991 hasta 2021. Luego se revisaron los títulos y resúmenes de los artículos para evaluar si los resultados de la búsqueda fueron relevantes para el objetivo de la investigación; además, se dio prioridad a las investigaciones publicadas en los últimos cinco años.
Resultados: del total de los artículos publicados desde 1991 hasta 2021 se enfatizó en la información de los últimos diez años en las revistas nacionales e internacionales. Los hallazgos permitieron presentar la información conceptual de la etiología y los factores genético-ambientales asociados a las fisuras labiopalatinas.
Etiología de fisuras labiopalatinas
De las malformaciones craneofaciales, las fisuras labiopalatinas forman parte de las malformaciones congénitas más frecuentes 9. La etiología de las fisuras labiopalatinas es multifactorial y se presume que el 80 % 10 de la prevalencia se debe a una interacción compleja entre factores genéticos y ambientales 5. Esta malformación congénita ocurre específicamente en dos puntos del desarrollo embrionario: entre las semanas cinco y siete de gestación por la ausencia de fusión de los procesos frontales y entre las semanas seis y nueve 11 por la ausencia de fusión de los procesos palatinos; o por formación inadecuada de tejido estructural, ya sea tejidos óseos o blandos, de estructuras como labio, paladar o reborde alveolar 12.
Los estudios epidemiológicos han demostrado cómo los factores ambientales (alcohol, tabaco, medicamentos anticonvulsivos, corticoesteroides, estrés fisiológico materno) 5 y las posibles interacciones genético-ambientales, desempeñan un papel importante en el inicio de la malformación. Por el contrario, la ingesta de ácido fólico parece tener un efecto protector 5; además, se atribuye al déficit de vitaminas y algunos medicamentos asociados a factores genéticos. Algunos estudios demuestran que el tabaquismo materno durante el embarazo se ha relacionado con un mayor riesgo de presencia de labio leporino con o sin paladar hendido y el paladar hendido aislado, con un riesgo atribuible al 20 % 1,4
Genética de las fisuras labiopalatinas
Las fisuras labiopalatinas son defectos de nacimiento comunes y pueden ocurrir como eventos aislados, no sindrómicos o como parte de síndromes mendelianos. Existe una diversidad fenotípica sustancial en los individuos con estos defectos de nacimiento y sus familiares: desde fenotipos subclínicos hasta características sindrómicas asociadas que se reflejan en los muchos genes que contribuyen a la etiología de estos trastornos 13.
Embriológicamente para la formación de las estructuras anatómicas y musculares de la cavidad oral y del paladar se requieren de vías de señalización y factores de transcripción específicas, que por alguna alteración mínima que se presente en estos procesos ya se ve afectado el desarrollo y formación de las estructuras. Por ejemplo, para el desarrollo de la cavidad oral se requiere de los factores de crecimiento FGF, FGF8-FGFR1, HH Hedgehog, proteínas WNT, TGFB (TGFB3-TGFα) y factores de crecimiento MSX1, TBX22, IRFG 5. Para el desarrollo de labio y paladar fisurado se han identificado fallas en algunas vías de señalización y componentes como la mutación SHH (Sonic Hedgehog) evidenciado en el síndrome de Gorlin-Colts, mutación del gen Wnt3 que implica presencia de fisura del labio con o sin paladar fisurado, como resultado de investigaciones en seres humanos 14.
El IV Estudio Nacional de Salud Bucal (ENSAB IV) 14 reportó una prevalencia de fisura labial de 0,04 % y hendidura de paladar de 0,02, en tanto que la prevalencia de labio y paladar hendido asociados es de 0,07 % en el total de personas examinadas 15,16. La prevalencia es 1:500 nacidos vivos en Europa y de 1:1000 en Estados Unidos y Colombia.
Las fisuras labiopalatinas se clasifican en formas sindrómicas y no sindrómicas teniendo en cuenta la aparición de la malformación acompañada o no de otras alteraciones congénitas. Aproximadamente el 70 % de las fisuras labiopalatinas es no sindrómica, con una contribución genética de 20 a 30 %, por lo que el estudio de su etiología y patogénesis es complejo y pobremente entendido. Por otro lado, se han reportado más de 300 síndromes genéticos acompañados de fisuras labiopalatinas, mientras que otros se deben a rearreglos cromosómicos o a la agresión con teratógenos 17.
Los genes definitivamente juegan un papel determinante en el desarrollo normal y patológico de las diferentes estructuras craneofaciales y su conocimiento se ha incrementado significativamente en los últimos años, lo que ha llevado a un mejor entendimiento de los mecanismos involucrados en su neoformación y proporcionado herramientas para estudiar y dilucidar las vías genéticas que ellos modulan y cómo ellas se regulan entre sí, para facilitar el control de las complejas redes genéticas causantes de este tipo de patologías y acercarse a una medicina de precisión.
Fisuras labiopalatinas sindrómicas
La designación de las fisuras labiopalatinas como sindrómicas generalmente se basa en la presencia de anomalías físicas o cognitivas adicionales. Se han identificado al menos 300 síndromes, en los que la fisuración es una característica principal causada como parte de un desorden mendeliano, es decir, derivado de anormalidades estructurales de los cromosomas, síndromes relacionados a teratógenos conocidos o aquellos cuyas causas aún no han sido identificadas ni caracterizadas. De los síndromes descritos, el 75 % tiene una causa genética conocida, incluidos cientos de síndromes debidos a la herencia mendeliana en un solo locus genético 13 (Tabla 1).
Tabla 1. Síndromes con fisuras labiopalatinas más frecuente: detalle de genes
| Síndrome | Tipo de hendidura observado | Gen | Referencia |
|---|---|---|---|
| Agenesia dentaria con o sin hendidura | LF/PH | MSX1 | [Phan et al., 2016] 32 |
| Apert | PH | FGFR2 | [Ramírez et al.,2010] 33 |
| Bamforth-Lazarus | PH | FOXE 1 | [Carré et al., 2014] 34 |
| Bartsocas-Papas | LF/PH | RIPK4 | [Ercoli et al.,2017] 35 |
| Branquio-óculo-facial | LF/PH | TFAP2A | [Milunsky et al., 2008] 36 |
| CHARGE | PH | CHD7 | [Vissers et al., 2004 37, Zentner et al., 2010] 38 |
| Displasia ectodermal | LF/PH | PVRL1 | [Avila et al.,2006] 39 |
| Cornelia de Lange | PH | NIPBL | [Krantz et al., 2004 40; Tonkin et al., 2004 41; Luna-Peláez et al.,2019] 42 |
| Crouzon | CP | FGFR2 | [Gorry et al., 1995 45; Lin et al. 2017] 43 |
| DiGeorge | CP | TBX1 | [Packham et al., 2003] 44 |
| Displasia compomélica | PH | SOX9 | [Foster et al., 1994 45; Wagner et al., 1994 46; Unger et al., 2008] 47 |
| Gorlin | CL/P | PTCH1 | [Murata et al., 2019] 48 |
| Hay-Wells o displasia ectodérmica | LF/PH | TP63 | [McGrath et al., 2001] 49 |
| Holoprosencefalia | LF/PH | GLI2; SHH; SIX3; TGIF | [Roessler et al.,1996 50; Roesslerefo/., 2003 51 Wallis et al.,1999] 52 |
| Kabuki | LF/PH | MLL2 KDM6A | [Lederer et al., 2012 53; Ng et al., 2010] 54 |
| Kallmann | CL/P | FGFR1 | [Sarfati et al.,2015] 55 |
| Loeys-Dietz | PH | TGFBR1, TGFBR2 | [Loeys et al., 2005 56; Acosta et al., 2017] 57 |
| Oculofaciocardiodental | PH | BCOR | [Ng et al., 2004 58; Tiol et al., 2017] 59 |
| Opitz G/BBB | LF/PH | MID1 | [Fontanella et al., 2008] 60 |
| Oro-facial-digital | LF/PH | GLI3 | [AIKattan et al., 2015] 61 |
| Paladar hendido ligado al cromosoma X y anquiloglosia | PH | TBX22 | [Braybrook et al., 2001] 62 |
| Pierre Robin | PH | SOX9 | [Selvi et al., 2013] 63 |
| Van der Woude | LF/PH | IRF6 | [Kondo et al., 2002] 64 |
LF- labio fisurado PH- paladar fisurado LF / PH- labio fisurado con o sin paladar fisurado
Fisura labiopalatina no sindrómica
La mayoría de los casos de fisuras labiopalatinas carece de características adicionales y se clasifica como “no sindrómicos”, es decir, que el defecto se presenta sin otras anormalidades. La prevalencia de labio fisurado no sindrómico con o sin paladar hendido varía según la ascendencia. Afecta con mayor frecuencia a los de ascendencia asiática o amerindia (1/500 nacidos vivos) y con menor frecuencia a los de ascendencia africana (1/2500) 17. Las poblaciones caucásicas tienen una tasa de prevalencia intermedia de aproximadamente 1/1000 13. Las posibles explicaciones de las diferencias en la prevalencia entre los orígenes geográficos y los estados socioeconómicos incluyen factores ambientales como el uso de vitaminas, la nutrición, el acceso a la atención médica y los factores de riesgo del estilo de vida, como el tabaquismo.
Las fisuras labiopalatinas no sindrómicas son trastornos genéticamente complejos causados por la interacción de múltiples factores de riesgo genéticos y ambientales. Fogh-Anderson (1942) propuso que los factores genéticos contribuyen a las fisuras labiopalatinas no sindrómicas después de observar una mayor frecuencia de hendiduras en familiares de un paciente con fisuras 18. El análisis de segregación 19 y los estudios de gemelos 20 apoyaron posteriormente un componente genético de labio paladar Asurado de origen no sindrómico.
Los estudios genéticos familiares en pacientes con fisuras labiopalatinas no sindrómicas han mostrado que no hay un solo locus implicado en este tipo de alteraciones, lo que ha favorecido el desarrollo de un modelo multifactorial que se propone explicar el componente genético de este desorden, utilizando una variedad de enfoques como el análisis de ligamiento, reordenamientos genómicos, genes candidatos y estudios de asociación de todo el genoma. Así mismo, los estudios realizados en ratones han mostrado que la función anormal de un gen particular puede tener un papel importante en la etiología de las fisuras orales. Por medio de herramientas moleculares de generación de ratones knock-out se han definido genes que pueden estar relacionados con la formación de fisuras labiopalatinas no sindrómicas 13 (Tabla 2).
Tabla 2. Fisuras labiopalatinas no sindrómicas
| Gen | Función | Referencia |
|---|---|---|
| GAD67 | Enzima productora de ácido amino butírico | [Kanno et al.,2004] 65 |
| GABRB3 | Receptor de ácido y-aminobutírico | [Inoue et al., 2008] 66 |
| TGFB3 | Péptido de señalización | [Suazo et al., 2010] 67 |
| ET1 | Péptidovasoactivo | [Escobar et al.,2013] 68 |
| HOXA2 | Factor de transcripción | [Piceci et al., 2017] 69 |
| DLX2 | Factor de transcripción | [Saleem et al., 2019] 70 |
| LHX8 | Factor de transcripción | [Cesarlo et al.,2015] 71 |
| MSX1 | Factor de transcripción | [Jezewski et al., 2003] 72 |
| TBX1 | Factor de transcripción | [Funato et al.,2012] 73 |
| P63 | Factor de transcripción | [Maili et al., 2019] 74 |
| PAX9 | Factor de transcripción | [Lee et al.,2012] 75 |
| PITX1 | Factor de transcripción | [Stanier et al., 2004] 76 |
Factores ambientales
Tabaquismo
El tabaquismo materno es un factor de riesgo establecido para las fisuras labiopalatinas. Un metaanálisis realizado por Little et al. en 24 estudios estimó que las madres que fumaban durante el embarazo tenían un riesgo 1,3 veces mayor de tener un bebé con labio fisurado con o sin paladar hendido, y un riesgo 1,2 veces mayor de paladar hendido solo 21. Van Rooij et al. encontraron que un genotipo de glutatión s-transferasa materna (GSTT1), cuando se combina con el tabaquismo, puede aumentar significativamente el riesgo de labio o paladar fisurado (razón de posibilidades = 4,9) 22. Beaty et al. informaron que el tabaquismo materno y los genotipos de MSX1 infantil actuaron juntos para aumentar el riesgo de labio paladar fisurado en 7,16 veces. Se desconocen los mecanismos biológicos que podrían subyacer a esta asociación 23. El humo del tabaco contiene una gran cantidad de sustancias químicas tóxicas. Los estudios de cánceres relacionados con el tabaquismo han encontrado modificaciones en el riesgo de cáncer asociadas con variantes de genes que regulan las vías de desintoxicación. Los mismos genes de desintoxicación también pueden afectar el riesgo de hendiduras orales y alterar el efecto del tabaquismo sobre las hendiduras para crear una interacción entre el tabaquismo y las variantes alélicas 13.
Consumo de alcohol
El consumo de alcohol durante el embarazo es una causa conocida de defectos congénitos asociados con el síndrome de alcoholismo fetal, que además aumenta el riesgo de sufrir defectos congénitos craneofaciales. Munger et al. demostraron que cuando la madre consume alcohol aumenta el riesgo de labio paladar fisurado entre 1,5 y 4,7 veces en función de la dosis 24. DeRoo et al. examinaron la relación entre el consumo materno de alcohol y las hendiduras orales en un estudio nacional de casos y controles basado en la población de bebés nacidos entre 1996 y 2001 en Noruega 25. Los participantes fueron 377 lactantes con labio leporino con o sin paladar hendido, 196 con paladar hendido solamente y 763 controles. Las madres informaron sobre el consumo de alcohol en el primer trimestre en cuestionarios autoadministrados que se completaron unos meses después del parto. En comparación con las no bebedoras, las mujeres que informaron consumo excesivo de alcohol (≥5 tragos por sesión) tenían más probabilidades de tener un bebé con labio leporino con o sin paladar hendido (razón de posibilidades = 2,2, intervalo de confianza del 95 %: 1,1, 4,2) y hendidura palatina solamente (razón de posibilidades = 2,6, intervalo de confianza del 95 %: 1,2,5,6). Con lo anterior, concluyeron que el consumo excesivo de alcohol de la madre puede aumentar el riesgo de hendiduras infantiles. Shaw y Lammer et al. mostraron que las madres que consumían más de cinco bebidas en una reunión tenían un riesgo 3,4 veces mayor de dar a luz a un bebé con labio paladar fisurado 26. Sin embargo, el consumo bajo de alcohol no pareció aumentar el riesgo de hendiduras orofaciales. De esta manera, el vínculo entre el consumo de alcohol y los genotipos sobre el riesgo de labio paladar fisurado aún no se ha demostrado del todo por lo que se necesitan más estudios para esclarecer estas relaciones.
Uso de ácido fólico y multivitamínicos
Existe una fuerte evidencia de que el uso periconcepcional de ácido fólico puede prevenir los defectos del tubo neural, pero su efecto sobre las hendiduras orales ha generado un debate. Estudios de Kelly et al. registraron las características de las madres que tomaron o no ácido fólico antes y durante el embarazo, así como el efecto del uso de ácido fólico en la prevalencia de labio leporino y paladar hendido 27. Encontraron que la prevalencia de labio leporino y paladar hendido fue de 1,98 (intervalo de confianza [IC] del 95 % = 1,31 a 2,99) por 1000 niños de nueve meses. La razón de posibilidades para el labio leporino fue 4,36 veces mayor (IC del 95% = 1,55 a 12,30, P = 0,005) para los bebés de madres que no tomaron ácido fólico durante los primeros tres meses de embarazo, en comparación con los que sí tuvieron una ingesta de folato durante el primer trimestre. Estos hallazgos apoyan la hipótesis de que la ingesta de ácido fólico puede prevenir parcialmente el labio leporino y el paladar hendido. Shaw et al. informaron que si no se tomaban suplementos vitamínicos, a saber, ácido fólico y cobalaminas durante el embarazo temprano, el riesgo de fisuras labiales podría triplicarse 28. También se encontró que la deficiencia de ácido fólico con un genotipo TGFA TaqI C2 preexistente aumenta el riesgo de fisuras labiopalatinas. Además, el metabolismo de la homocisteína dependiente de las vitaminas de la madre es un factor de riesgo de labio paladar fisurado en la descendencia 29. En un estudio de casos y controles, las madres de pacientes con fisuras labiopalatinas tenían niveles de homocisteína significativamente más altos, niveles más bajos de vitamina B6 en sangre total y una tasa más alta de hiperhomocisteinemia 27,29.
Anticonvulsivos
Desde 1968 se observó una asociación entre la aparición de anomalías congénitas en el hombre, en particular el labio fisurado con o sin paladar hendido, y el uso de fármacos anticonvulsivos durante el embarazo. Desde entonces, varias encuestas sobre el resultado del embarazo en mujeres epilépticas han demostrado que existe una mayor incidencia de malformaciones en los niños 13.
Los anticonvulsivos (fenitoína/hidantoína, oxazolidinonas y ácido valproico) se relacionan con un aumento claramente demostrado del riesgo de defectos congénitos. Las tres clases terapéuticas pueden producir CLP, aunque de manera inconsistente, como parte de embriopatías graves y significativamente superpuestas.
Los estudios realizados por Safra y Oakley dieron cuenta de la asociación de CLP con la exposición al diazepam durante el primer trimestre del embarazo 30. Así mismo, los trabajos presentados por Czeizel et al., abordaron la cuestión de la teratogenicidad de las benzodiazepinas en su conjunto 31. Aunque el diazepam en dosis altas es un teratógeno débil en ratones susceptibles, su interferencia con el desarrollo de la cara fetal es probablemente modesta o inexistente. Es bien sabido que las mujeres con epilepsia tienen un mayor riesgo de tener descendencia con hendiduras oro- faciales. Este riesgo se ha atribuido principalmente a los efectos teratogénicos de los fármacos antiepilépticos, pero también se han sugerido otros factores de riesgo, incluida la epilepsia per se o algunos defectos genéticos subyacentes asociados con la epilepsia.
Estrés fisiológico
El estrés fisiológico materno podría facilitar el desarrollo de fisuras orofaciales. Un estudio realizado en Chile posterior a un terremoto de gran magnitud (8.9 en la escala de Richter), ocurrido en 1985, en el que tres hospitales públicos chilenos registraron las características de más de 22.000 nacimientos ocurridos ese año, se encontró un aumento significativo en la tasa de fisuras orofaciales de 2,01 por cada 1000 nacimientos en contraste con 1,6 por 1000 nacidos en los años anteriores. A partir de esta información se desarrolló un protocolo en ratones grupo A (genéticamente sensibles a la generación de PF inducido por cortisona) y grupo B, exponiéndolos a condiciones similares al terremoto, mediante una caja vibratoria. Los resultados mostraron un 19,8 % de paladar fisurado en crías de ratones del grupo A, sin presencia de paladar fisurado en grupo B 5.
Conclusiones
El estudio y el conocimiento acerca de los mecanismos moleculares que se encuentran involucrados en la formación de las fisuras labiopalatinas ha tomado fuerza gracias al entendimiento del genoma humano y al desarrollo de herramientas modernas de biología molecular que permiten identificar una gran cantidad de datos de secuencia, haciendo que los genes candidatos aumenten constantemente. Estos datos de secuencia no solo permiten identificar más mutaciones asociadas a fisuras labiopalatinas, sino atribuir una correlación funcional a algunas de estas variaciones, prediciendo las posibles vías de señalización que los mismos están modulando y cuya alteración se ve reflejada en la inducción de estas patologías.
El hallazgo futuro de genes cuya alteración en la expresión o en la función estén directamente relacionadas con la inducción de fisuras labiopalatinas permitirá realizar un diagnóstico oportuno. Cabe destacar la importancia de una comunicación efectiva y eficaz entre el equipo interdisciplinario de salud que atiende a esta población, para que haya una correcta consejería genética, actividades de promoción y prevención y brindar un tratamiento específico, personalizado e integral que reduzca la morbimortalidad que se puede presentar en diversos casos.
En la parte fonoaudiológica es importante tener claro el proceso embriológico y los procesos de transcripción y señalización durante el desarrollo de las estructuras óseas y formación de tejidos blandos en las cavidades oral y nasal que se pueden ver afectadas cuando se presenta una mutación o alteración de las vías o genes de este proceso. Tener un panel de genes directamente relacionados con la presencia de fisuras labiopalatinas brinda apoyo teórico al rol del fonoaudiólogo en el equipo interdisciplinario que trabaja con esta población. Este equipo incluye a diferentes profesionales de la salud como el cirujano plástico, el odontopediatra, el genetista, el ortodoncista, el cirujano maxilofacial, el pediatra, el otorrinolaringólogo, el enfermero, el trabajador social y el psicólogo. Además, el reto como profesionales de la salud es tener claras las características de una fisura palatina que puede estar asociada a un síndrome para remitirla al área de genética después de la valoración fonoaudiológica. Todo esto favorece la atención integral que un usuario debe recibir.
