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Revista Colombiana de Reumatología

versão impressa ISSN 0121-8123

Rev.Colomb.Reumatol. v.13 n.2 Bogotá jun. 2006

 

 

Síndrome Antifosfolípido: morbilidad y evolución de una cohorte de pacientes del Hospital Pablo Tobón Uribe de Medellín-Colombia

 

Antiphospholipid syndrome: Morbidity and evolution of a cohort of patients of Hospital Pablo Tobón Uribe of Medellín-Colombia

 

Francisco Vargas Grajales1, Luis Fernando Pinto Peñaranda2, José Fernando Molina Restrepo2, Jorge Hernando Donado Gómez3, Ruth Eraso4, Andrés Tobón Ramírez5, Paola Ramírez6

1 Residente de la Especialización en Medicina Interna. Facultad de Medicina, UPB, 2004.
2 Médicos internistas Reumatólogos. Hospital Pablo Tobón Uribe.
3 Médico Internista. Magíster Epidemiología Clínica, Universidad de Antioquia. Jefe de Investigación, Hospital Pablo Tobón Uribe.
4 Médica Pediatra Reumatóloga. Hospital Pablo Tobón Uribe.
5 Residente de la Especialización en Medicina Interna. Facultad de Medicina, UPB, 2004.
6 Estudiante medicina, décimo semestre, UPB.

 


Resumen

Objetivo: describir las manifestaciones clínicas y de laboratorio del síndrome antifosfolípido (SAF) en una cohorte de pacientes, y explorar asociaciones entre el perfil de autoanticuerpos y el desarrollo de complicaciones del SAF.
Métodos: se realizó un estudio analítico de corte transversal en pacientes con criterios de Sapporo para SAF.
Resultados: un total de 62 pacientes se incluyeron, con una distribución por sexo del 83,9% mujeres y 16,1% hombres con una mediana de la edad al inicio del estudio de 28 años. De los criterios de SAF la trombosis venosa fue el criterio clínico más frecuente y los anticuerpos anticardiolipina fueron la manifestación inmunológica más común. El SAF primario (SAFP) se presentó en 32,3% de los pacientes y el SAF secundario (SAFS) se presentó en el 67,7% de ellos. Los pacientes con SAFP tenían una enfermedad de inicio más tardío y mayor número de pérdidas fetales que pacientes con SAFS. La recurencia de los eventos trombóticos fue mayor para los venosos que para los arteriales.
Conclusiones: el SAF puede presentarse con un amplio espectro de manifestaciones clínicas y comprometer cualquier órgano de la economía. La asociación con otras enfermedades autoinmunes puede crear subgrupos de la enfermedad. Se encontraron algunas diferencias clínicas y pronósticas entreSAPS y PAPS.

Palabras clave: síndrome antifosfolípido primario, síndrome antifosfolípido secundario, anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico.


Summary

Objetive: describe the clinical and laboratory characteristics in a cohort of patient with SAF and explore possible association between autoantibodies and clinical complications.
Methods: this assay have been based in analytic study of transversal cohort in patients with a criterion of Sapporo of SAF.
Results: a total of 62 patients are described, with a 83.9% of women and 16.1% of men. The patients were 28 years old at inclusion. The primary anthiphospholipid syndrome (PAPS) was observed in 32.3% of patients and the secondary anthiphospholipid syndrome (SAPS) were found in the 67.7% of patients. The patients with PAPS were older and have more fetal looses than SAPS. The risk of recurrence venous thrombosis was major than arterial thrombosis.
Conclusions: anthiphospholipid syndrome have a big spectrum of clinicals manifestation afecting any organ. The association with autoinmune disease can create subgroups of this disease. Some differences were found between SAPS and PAPS in prognosis and clinical compromise.

Key words: anthiphospholipid syndrome, antibodies anticardiolipin, lupus coagulation inhibitor.


 

Introducción

El síndrome antifosfolípido (SAF) es una condición autoinmune sistémica caracterizada por la combinación de trombosis arterial o venosa, pérdidas fetales recurrentes, y la presencia de anticuerpos antifosfolípidos (AFL) como anticoagulante lúpico (AL) y anticuerpos anticardiolipina (aCL) (1). El SAF puede presentarse como una enfermedad primaria en pacientes sin enfermedad de base (síndrome antifosfolípido primario –SAFP)(2) o como un desorden secundario (síndrome antifosfolípido secundario –SAFS) asociado principalmente a otros desórdenes autoinmunes, más frecuentemente lupus eritematoso sistémico (LES)(3). La acción pleiotrópica de los anticuerpos antifosfolípidos en las diferentes vías de la coagulación y en las membranas celulares explica la amplia variedad de presentaciones de este síndrome que incluyen trombosis venosa superficial y profunda, trombosis arteriales en múltiples localizaciones, lesiones valvulares ardiacas, trombocitopenia y anemia hemolítica entre otros(4).

Existe un subgrupo de este síndrome caracterizado por múltiples oclusiones microvasculares, falla multiorgánica y frecuentemente la muerte. Asherson ha propuesto el nombre de “Síndrome Antifosfolípido Catastrófico” para definir a este subgrupo de pacientes(5).

Aunque una gran variedad de presentaciones clínicas han sido descritas en pacientes con síndrome antifosfolípido, la prevalencia de muchas de estas manifestaciones continúa siendo desconocida(6). Varios investigadores han publicado resultados distintos probablemente por diferencias en el número de pacientes, en los criterios de selección de los mismos, o en la definición de variables(7, 8, 9). En nuestro medio no hay estudios que evalúen el comportamiento clínico del SAF y el pronóstico de los pacientes o que exploren la asociación entre los diferentas autoanticuerpos y las manifestaciones clínicas del SAF.

El objetivo principal del presente estudio fue analizar la prevalencia y características de las principales manifestaciones clínicas e inmunológicas del SAF al comienzo de la enfermedad y durante su evolución en una serie de pacientes de la ciudad de Medellín, evaluar el pronóstico de los pacientes y detectar posibles asociaciones entre los APL y subgrupos clínicos.

 

Materiales y Métodos

Pacientes

Un estudio analítico de corte transversal fue conducido entre los meses de junio y agosto del 2004.

Sesenta y dos pacientes fueron identificados en el Hospital Pablo Tobón Uribe, Medellín – Colombia, Institución universitaria de cuarto nivel de atención.

Se incluyeron los pacientes con diagnóstico de síndrome antifosfolípido primario o secundario (deacuerdo con los criterios de Sapporo)(10). Los pacientes fueron definidos como síndrome antifosfolípido secundario si cumplían los criterios del American College of Rheumatology (ACR) para lupus eritematoso sistémico o para otras enfermedades del tejido conectivo (Artritis Reumatoide, Polimiositis, Dermatomiositis y Esclerosis Sistémica). Adicionalmente se incluyeron en el grupo de SAPS, los pacientes clasificados como “Lupus-Like” (pacientes que cumplían con dos o tres criterios de ACR para Lupus).

Las manifestaciones clínicas de la enfermedad fueron confirmadas por laboratorio, imaginología, Doppler, y anatomía patológica cuando se contó con las biopsias. Todos los datos fueron revisados y registrados por uno de los autores (FVG, LFP, AT, PR).

Análisis estadístico

Las variables cualitativas se describieron como frecuencias absolutas y relativas. A las variables cuantitativas se les realizó la prueba de Kolmogorov-Smirnov con corrección de Lillienfors con el fin de determinar el supuesto de normalidad y se describió como media y desviación estándar o mediana y rango intercuartílico según correspondieran.

Para el análisis bi-variado, las proporciones se exploraron con la prueba de Chi cuadrado de independencia o exacta de Fisher y para las variables cuantitativas con la prueba de t student o U de Mann - Whitney según estén distribuidas normalmente o no.

Para el ajuste de las variables independientes sobre el desenlace (presencia de complicaciones) se realizó,en forma exploratoria, una regresión logística binaria, usando el modelo Forward Stepwise, incluyendo en dicho modelo sólo las variables estadísticamente significativas del análisis bivariado con un valor de p < 0,05. Todas las pruebas fueron de dos colas y con un error tipo 1 de 0,05.

 

Resultados

La población (n. 62) incluye 52 mujeres (83,9%) y 10 hombres (16,1%). La mediana de la edad al inicio de la enfermedad y el diagnóstico fue 28 años (ver tabla 1). La manifestación clínica inicial más frecuente fue la trombosis que se presentó en 34 pacientes (54,8%) (ver tabla 1).

Entre los criterios de Sapporo, la manifestación clínica más frecuente fue trombosis venosa que se presentó en 31 pacientes (50%) y la manifestación inmunológica más frecuente fue la presencia de anticuerpos anticardiolipina (ACL) en 58 pacientes (93,4%) (ver tabla 2).

La tabla 3 resume las manifestaciones clínicas durante la evolución posterior al diagnóstico de SAF. La manifestación clínica no obstétrica más frecuente durante la evolución de la enfermedad fue la trombosis venosa en 28 pacientes (45,2%), siendo el territorio más comprometido los miembros inferiores con 24 pacientes (38,7%) y la segunda manifestación el tromboembolismo pulmonar con 15 pacientes (24,2%). Los eventos vaso-oclusivosarteriales comprometieron principalmente el SNC y fueron mucho menos frecuentes en la circulación periférica.

El 29,1% de los pacientes con historia de trombosis presentaron recurrencia de estos eventos. La recurrencia de la trombosis venosa fue más frecuente que la arterial: 14 pacientes (22,6%) frente a cuatro pacientes (6,5%) p< 0,05.

La manifestación hematológica más frecuente fue la trombocitopenia se presentó en 15 pacientes (24,2%) y en la mayoría de ellos (46,7%) hubo recuentos de menos de 50 mil plaquetas por mm3 al menos una vez durante el seguimiento.

Una gran variedad de manifestaciones neurológicas fueron encontradas, siendo la enfermedad cerebro-vascular la más común [13 pacientes (21,0%], seguida por la corea, mielopatía y neuritis óptica. No quedaron incluidos pacientes con síndrome de sneddon y convulsiones.

Las principales características inmunológicas son presentadas en la tabla 4. La presencia de anticuerpos anticardiolipina IgG fue detectada en 54 pacientes (88,1%) y anticardiolipina Ig M, en 57 pacientes (95,0%). En 17 pacientes (42,5%) se encontró falso positivo para VDRL.

De los 62 pacientes, el 32,3% (n: 20) tenían SAFP y el 67,7% (n: 42), SAFS asociado a Les, “Lupus like y otras enfermedades del tejido conectivo (ver tabla 5).

Las manifestaciones clínicas durante la evolución fueron similares en ambos grupos. Los pacientes con SAF primario tenían mayor edad al inicio de la enfermedad (35,25 años frente a 27,21 años, p = 0,01) y al momento del diagnóstico (36,3 años frente a 27,9 años, p = 0,01). Las pérdidas fetales fueron más frecuentes en las pacientes con SAFP (OR 3,98 IC. 95% 1,07-14,76. Valor p = 0,04) (ver tabla 6).

Aunque en ambos grupos hubo predominio de las mujeres, este fue más marcado en el grupo de SAFS (93% frente a 65%, p = 0,001).

Las características inmunológicas de los pacientes con SAFP y SAFS son presentadas en la tabla 7. No se encontraron diferencias entre ambos grupos en lo referente a la presencia de anticuerpos anticardiolipina y anticoagulante lúpico. Se encontraron diferencias entre SAFP y SAFS en la presencia de ANAS (OR 0,09 IC. 95% 0,02 - 0,31 p = 0,0001), anti DNA (OR 0,12 IC 95 % 0,02 - 0,5 p = 0,006), Smith (OR 0,18 IC 95% 0,03 - 0,88. p = 0,04) los cuales fueron más frecuentes en SAFS, como era de esperarse.

Los factores de riesgo para trombosis son presentados en la tabla 8. El único factor de riesgo identificado para eventos trombóticos arteriales en pacientes con SAF fue la Diabetes Mellitus (OR 5,45 IC 95% 3,19 - 9,30. p = 0,041). Ninguno de los factores de riesgo tradicionales se asoció a mayor incidenciade trombosis venosa. El número de eventos no fue suficiente para hacer análisis multivariado de los factores de riesgo para trombosis.

Las características del tratamiento en pacientes con síndrome antifosfolípido son presentadas en la tabla 9. Los tratamientos más frecuentemente encontrados fueron la aspirina en 29 pacientes (46,77%) y la warfarina en 23 pacientes (37,09%).

Discusión

En el presente estudio, analizamos la prevalencia y características más relevantes de la presentación clínica e inmunológica de un grupo de pacientes con síndrome antifosfolípido. Basados en los criterios de clasificación de Sapporo(10) para síndrome antifosfolípido, realizamos un estudio de corte transversal en 62 pacientes con anticuerpos antifosfolípidos en la ciudad de Medellín.

La edad promedio de nuestro grupo de pacientes difiere de la edad de otros grupos reportados (28 años frente a 42,1 ± 15,4 años)(8, 11). Diferencias que son explicables por ser un grupo que tomó pacientes tanto pediátricos como adultos. La enfermedad fue más frecuente en mujeres que en hombres, lo cual está de acuerdo con los informes de otros investigadores(12). La manifestación inicial más frecuente fueron los eventos trombóticos. La baja incidencia de morbilidad obstétrica reportada es explicable por el hecho de que nuestro servicio de reumatología está en un centro donde no hay atención de pacientes obstétricas.

Algunos pacientes presentaron, como manifestación inicial del SAF, manifestaciones “menores”, no incluidas en los criterios de Sapporo, tales como livedo reticularis (5 pacientes) y trombocitopenia (15 pacientes).

Dentro de los criterios de Sapporo, la manifestación clínica más frecuente fue la trombosis venosa, y el criterio inmunológico más común fue la presencia de anticuerpos anticardiolipina, lo cual concuerda con otros reportes(8).

Este estudio permitió, además, estimar la prevalencia de la gran variedad de manifestaciones clínicas de los pacientes con SAF, lo cual ha sido informado en otros estudios(13). Dentro de las manifestaciones trombóticas, la trombosis venosa profunda de miembros inferiores fue la manifestación más frecuente al igual que en tras series publicadas(2-4, 6, 8, 9); sin embargo, los eventos oclusivos vasculares se presentaron en múltiples territorios como miembros superiores, lecho pulmonar y diferentes territorios cerebrales. Cabe mencionar que en dos pacientes se documentó síndrome de Budd Chiari (SBC) como manifestación trombótica venosa. El SAF es una causa importante de este síndrome y es considerada la segunda causa no tumoral del mismo(14). En ninguno de los pacientes con SBC se documentó un segundo estado trombofílico, lo cual ya ha sido reportado hasta el 33% de los pacientes con SBC(15).

De las manifestaciones obstétricas encontradas, la pérdida fetal fue la más frecuente. La rombocitopenia fue la manifestación hematológica más frecuente encontrada en el 22,4% de los pacientes, lo cual es similar a estudios ya publicados (23,4%)(16). En la mayoría de series publicadas, la trombocitopenia asociada a SAF es leve a moderada(2,-4,6,8). En el grupo del hospital Saint Thomas (Londres-Inglaterra)(16) solo el 17,6% de los pacientes tuvo trombocitopenia severa a diferencia de nuestros pacientes en los cuales esta complicación se observó en el 46,7% de los casos. Este fenómeno se puede explicar por el hecho de que nuestro grupo de pacientes tenían en su mayoría SAF asociado a LES. Uno de nuestros pacientes tenía trombocitopenia como única manifestación de SAF asociado a anticoagulante lúpico persistentemente positivo sin presencia de LES u otra enfermedad del tejido conectivo. Aunque este paciente no cumplía con los criterios de Sapporo, varios autores sugieren incluir como SAF a pacientes con anticoagulante lúpico y/o anticuerpos anticardiolipina si estos se acompañan de manifestaciones menores como trombocitopenia, corea, livedo reticularis y úlceras en los miembros inferiores. Algunas publicaciones han interpretado este fenómeno como un incremento en la activación plaquetaria en pacientes con anticuerpos antifosfolípidos(17). El síndrome de Evans se presentó en cuatro pacientes (dos hombres y dos mujeres). En tres de los pacientes el síndrome de Evans se presentó en el contexto de SAFS y solo uno como SAFP. La presentación de este síndrome se asoció a la presencia de anticuerpos anticardiolipina Ig M en los cuatro pacientes, lo cual ya se ha descrito en otros estudios(18).

Las manifestaciones neurológicas del síndrome antifosfolípido son principalmente, pero no exclusivamente, asociadas a eventos oclusivos trombóticos(19). La manifestación más frecuentemente encontrada fue la enfermedad cerebro-vascular. La corea, otra manifestación neurológica frecuentemente reportada(20), se encontró en el 8,1% de nuestros pacientes tanto en pacientes con SAFP como en pacientes con SAFS. En dos de los pacientes, ambos con SAFS a LES, la corea fue la manifestación inicial de la enfermedad. Tres pacientes presentaron mielitis transversa o mielopatía, siendo los tres pacientes con SAFS, lo cual ya ha sido reportado en pacientes con LES y denominado por algunos autores como “esclerosis lupoide”(21).

La presentación inmunológica encontrada fue similar a la reportada en otros estudios. Los anticuerpos antifosfolípidos más frecuentes fueron anticuerpos anticardiolipina (93,4% frente a 87,9%) y la presencia de anticoagulante lúpico se presentó en 50% frente a 53,6%8. De manera interesante nuestro grupo mostró mayor presencia de ANAS (70,4% frente a 59,7%), Anti DNA (41,5 frente a 29,2) Anti Ro/ SSA (31,3% frente a 14,0%) Anti La /SSB (27,1 frente a 5,7) Anti Smith (36,7 frente a 5,5%), lo cual es explicable por el número de pacientes de nuestro grupo con SAFS principalmente asociado a LES. En este estudio se encontraron diferencias en la presencia de ANAS anti DNA y anti Smith entre pacientes con SAFP y pacientes con SAFS. Estas diferencias ya han sido informadas en otros estudios8, 9 y son producto de la presencia de pacientes con LES en el grupo de SAFS.

La mayoría de nuestro grupo estaba constituido por pacientes con SAFS (67,7%) principalmente asociado a LES (69%); sin embargo, dos de nuestros pacientes tenían otras enfermedades del tejido conectivo (artritis reumatoide y esclerosis sistémica), lo cual ha sido iformado(22). Esta distribución ha sido informada en otros estudios: en el grupo de Soltesz, el 65,7% de los pacientes presentaron SAFS dentro de los cuales 45,21% presentaban LES(9). Sin embargo, el “Euro-Phospholipid project” halló que el SAFP era más común que el SAFS(8). Esta diferencia puede ser consecuencia de la composición de la población de estudio con una alta prevalencia de LES.

Muchos estudios han mostrado diferencias entre los pacientes con síndrome antifosfolípido primario al compararlos con pacientes con síndrome antifosfolípido secundario(7). La presencia de enfermedad autoinmune sociada ha sido considerada importante no sólo por el diagnóstico sino también por su papel en el enfoque terapéutico y pronóstico. Nosotros encontramos diferencia en las características generales de los pacientes con SAFP y SAFS en términos de edad al inicio de la enfermedad (35,25 frente a 27,21), edad al diagnóstico de la enfermedad (36,3 frente a 27,79) y distribución en el predominio del sexo femenino (relación 1:1.8 frente a 1:13). En términos clínicos, los pacientes con SAFP presentaron más pérdidas fetales que los pacientes con SAFS.

No encontramos diferencias en la presentación clínica en lo referente a livedo reticularis, trombocitopenia, como lo informó el “Euro-Phospholipid Project”(8) ni diferencias en la presencia de enfermedad cerebro-vascular como lo informó Soltesz(9). No se encontró diferencia en la incidencia de trombosis arterial o venosa ni de trombocitopenia entre los pacientes con SAFP y pacientes con SAFS. Se han descrito factores de riesgo para la ocurrencia de eventos trombóticos en pacientes con síndrome antifosfolípido(23). Nosotros encontramos recurrencia tanto arterial y venosa en pacientes con SAF. El 6,5% de los pacientes tuvieron recurrencia de trombosis arterial y el 22,6% recurrencia de trombosis venosa (p < 0,05). Esta complicación es similar a lo descrito por otros estudios. En nuestro estudio sólo encontramos la diabetes como factor de riesgo para eventos oclusivos de tipo arterial. No encontramos que otros factores de riesgo (hipertensión arterial, tabaquismo, uso de anticonceptivos orales o dislipidemia) afectaran la tasa de recurrencia para eventos trombóticos arteriales o venosos.

En conclusión, este estudio identificó la prevalencia y características principales en las manifestaciones clínicas y de laboratorio en pacientes con síndrome antifosfolípido tanto al inicio como durante la evolución de la enfermedad; esto evidencia la heterogeneidad del síndrome.

Demostramos que en nuestro medio los pacientes con SAFP se manifiestan y se diagnostican a mayor edad que los pacientes con SAFS y tienen mayor riesgo de sufrir pérdidas fetales recurrentes; mientras que el grupo de SAFS tiene una mayor representación del sexo femenino.

Los pacientes con historia de trombosis venosa tienen mayor riesgo de recurrencia que aquellos que han sufrido trombosis arterial. Entre los factores de riesgo tradicionales para trombosis, sólo se encontró asociación entre diabetes mellitus y trombosis arterial.

Agradecimientos Los autores expresan su agradecimiento al Hospital Pablo Tobón Uribe y su grupo de registro hospitalario.

 

Referencias

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