Con respecto a estudios realizados en chinos^4,9,16 sus características demográficas fueron similares a las encontradas en estudios hechos en países occidentales. Por otra parte, en 21 pacientes colombianos con LES de inicio tardío, las mujeres fueron el género predominante con una relación de 2:1; sin embargo, el intervalo entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico fue de tres meses, menor que el intervalo promedio publicado en otras series²⁰ Tabla 1.

Respuesta inmune en el LES de inicio tardío

A través de los años, el sistema inmune sufre continuamente una serie de cambios tanto funcionales como morfológicos. La respuesta inmune celular y la mediada por anticuerpos alcanzan una mayor efectividad durante la pubertad. Sin embargo, con el envejecimiento la respuesta inmune disminuye progresivamente, proceso conocido como senescencia inmunológica²⁷. Alteraciones en la proliferación celular y en la muerte celular, dos fenómenos fisiológicos estrechamente relacionados, llevan a alteraciones en la homeostasis celular y como consecuencia a cambios en el funcionamiento inmune, lo cual predispone al desarrollo de enfermedades autoinmunes y neoplasias en el adulto mayor²⁸. En general, a medida que avanzan los años, la capacidad del sistema inmune para defender el organismo contra patógenos exógenos disminuye, mientras que la respuesta a autoantígenos aumenta. En la Tabla 2

Alteraciones en las células T

La disminución en la respuesta proliferativa de la célula T a un estímulo antigénico es uno de los fenómenos inmunológicos más importantes que se presentan con el envejecimiento³⁰. Varios mecanismos pueden explicar este fenómeno. En primer lugar, hay una disminución con el envejecimiento de la expresión de receptores coestimuladores CD28, necesarios para la interacción entre la célula T y las células presentadoras de antígeno³¹; como consecuencia, la célula T llega a ser más anérgica y más susceptible a la apoptosis, lo cual resulta en una inadecuada respuesta a los antígenos inductores²⁸. En segundo lugar, en el adulto mayor existe una alta proporción de células de memoria con telómeros de corta longitud. Los telómeros son una gama de repeticiones hexaméricas (TTAGGG) en los extremos de los cromosomas eucarióticos, los cuales

presentan un acortamiento progresivo con la división celular. Cuando la longitud del telómero alcanza cierto límite, se interrumpe la mitosis, a tal punto que las células no sólo son incapaces de duplicarse sino que dejan de ser viables y se activan los procesos de apoptosis o muerte celular programada²⁹. Tal fenómeno se denomina senescencia replicativa o fenómeno de Hayflick³². La longitud de los telómeros disminuye con la edad en las células B, células T y, como se mencionó, en las células de memoria. Dentro de la población de células T CD8, aquellas que son CD28- tienen una menor longitud telomérica que aquellas que son CD28+, lo cual indica que las primeras han sufrido más ciclos de división celular que las segundas³³. En tercer lugar, en el adulto mayor la producción de células “naive” por el timo es insuficiente para compensar a aquellas células que son incapaces de duplicarse³⁴, lo cual explica una mayor proporción de células T de memoria frente a células “naive”; por lo tanto, el adulto mayor tiene un predominio en sangre periférica de células CD4 y CD8 con fenotipo CD45R0+ y una menor proporción de aquellas con fenotipo CD45RA+35, independiente de su estado de salud y nutricional36. Además, las células CD45RO- tienen una mayor susceptibilidad a la apoptosis³⁷. En cuarto lugar, con el envejecimiento hay un menor porcentaje de células T con receptores para la interleuquina 2 (IL-2) así como una menor producción de IL-2 en respuesta a antígenos específicos por parte de las células T38. Finalmente, otros mecanismos responsables de una baja respuesta proliferativa tienen que ver con alteraciones en la señalización intracelular luego de la estimulación del receptor de la célula T, la cual se debe a una baja producción de segundos mensajeros, a una baja entrada de calcio a la célula, así como a una baja activación de tirosina kinasa^28,39.Otro mecanismo responsable de una baja respuesta proliferativa es la disminución en el número de células T; sin embargo, el porcentaje de células T en sangre periférica no cambia significativamente con el envejecimiento; así mismo, no parece haber un cambio significativo en el número absoluto de células T CD4 y CD840.

Como se mencionó anteriormente, otro de los eventos que caracterizan la senescencia inmunológica es la excesiva muerte celular apoptótica. La alta expresión de receptores Fas (FasR) en los linfocitos T del adulto mayor los hace susceptibles a la apoptosis. El FasR es una molécula de la superficie celular capaz de trasducir señales apoptóticas cuando se une a Fas ligando purificado o a células que expresan Fas ligando²⁸. Sin embargo, células T seniles pueden presentar defectos en la apoptosis, predisponiendo a esta población al desarrollo de enfermedades autoinmunes⁴¹. El aumento de la apoptosis durante la senescencia es útil para eliminar aquellas células que han sufrido daño; sólo aquellas células con capacidad de sufrir apoptosis funcional serían eliminadas mediante este mecanismo, mientras que ciertas células mutantes no sufren apoptosis y pueden proliferar a un fenotipo tumoral o autoinmune²⁸.

Con respecto a los efectos del envejecimiento sobre la actividad citotóxica de la célula T, la información disponible es limitada; sin embargo, la mayoría de esos estudios concluyen que la actividad citotóxica disminuye en el adulto mayor^42,43, lo cual puede predisponer el desarrollo de neoplasias debido a un deficiente reconocimiento de antígenos tumorales⁴⁴.

Alteraciones en las células B

Durante el envejecimiento hay una disminución en la respuesta inmune humoral, lo cual se refleja en una baja capacidad para producir anticuerpos específicos (contra antígenos nuevos o conocidos) y de alta afinidad^29,43,45. Esta baja respuesta inmune humoral se presenta a pesar de altos niveles de algunas citoquinas que estimulan las células B (IL-4 y la IL-5), lo cual sugiere un defecto intrínseco en la función de las células B⁴⁶.

Durante el envejecimiento, se presentan cambios modestos en los niveles de inmunoglobulinas, los cuales se mantienen en el rango de lo que se considera inmunocompetencia⁴⁷. Los niveles séricos de IgG e IgA aumentan con la edad mientras que las concentraciones séricas de IgM disminuyen a valores cercanos a los hallados en etapas tempranas de la vida^48,49.

Bajos títulos de diversos anticuerpos como los anticuerpos antinucleares (ANAs), anticuerpos antifosfolípidos y factor reumatoide se encuentran entre un 15% y un 20% de los adultos mayores. Una mayor y prolongada exposición a factores exógenos como infecciones virales frecuentes así como un mayor consumo de medicamentos pueden ser razones que expliquen esta alta prevalencia de anticuerpos en esta población^27,50,51. Estos anticuerpos son de baja afinidad y especificidad y por lo tanto tienen un bajo potencial patogénico²⁹.

Alteraciones en las células accesorias

Las células accesorias, tales como los macrófagos y las células dentríticas, actúan como presentadoras de antígenos e inducen la respuesta inmune dependiente de la célula T. La función de estas células disminuye con la edad. Por ejemplo, en ratones envejecidos la capacidad de las células dentríticas en los ganglios linfáticos para procesar antígenos es defectuosa; de igual manera, se ha descrito una disminución en la capacidad para atrapar complejos inmunes así como una disminución en la densidad de células dentríticas en los folículos primarios^52,53.

Cambios en la producción de citoquinas

En la literatura se han descrito cambios en la producción de citoquinas, relacionados con la edad. Por ejemplo, han sido descritos incrementos en los niveles séricos de IL-6, una citoquina inflamatoria que participa en la activación de células T y B⁵⁴ así como aumento en la producción de IL-4 por parte de células T⁵⁵. Por el contrario, se ha documentado una disminución en la producción de citoquinas Th1 tales como IL-2, IL-12 e interferón ^38,56,57.

Presentación clínica del LES de inicio tardío

El diagnóstico oportuno del LES de inicio tardío es difícil por diferentes razones. La edad al inicio de la enfermedad tiene un efecto modificador sobre la expresión y evolución de la enfermedad. Como se mencionó anteriormente, cuando se compara con el lupus de inicio temprano, quienes desarrollan lupus de inicio tardío, tienen una enfermedad de comienzo insidioso, más manifestaciones atípicas e inespecíficas, una menor frecuencia de manifestaciones clásicas. Por lo tanto, el diagnóstico correcto puede tardar varios meses o años^4-21 Tabla 1.

Frecuentemente la presentación inicial del LES de inicio tardío se caracteriza por manifestaciones clínicas inespecíficas como artralgias, síntomas constitucionales (fiebre, pérdida de peso, malestar y fatiga), mialgias y linfadenopatías^{5,8,10,13,14,16,59}, las cuales pueden hacer parte del cuadro clínico de otras entidades reumatológicas (polimialgia reumática, artritis reumatoide de inicio tardío, síndrome de Sjögren) y no reumatológicas (neoplasias, endocrinopatías) que deben descartarse Tabla 5. De acuerdo con la literatura las manifestaciones clínicas más frecuentes durante la evolución del LES de inicio tardío son la enfermedad pulmonar intersticial^{7,8,10,20,21,58,60}, serositis^4,5,18,21 y síndrome de Sjögren^7,8,12,14,21 mientras que eritema malar^{4,5,10,12,14,16,20} fotosensibilidad^4,13,14,20, alopecia^{8,10,16,20,21}, manifestaciones neuropsiquiátricas^5,6,10,21 y nefritis^{5,9,11,13,14,16,20} se presentan con menor frecuencia que en pacientes con LES de inicio temprano. Por otra parte, la presencia de artralgias y artritis son frecuentes tanto en LES de inicio tardío como en LES de inicio temprano^{4-9,11,13,14,58}. Sin embargo, puede existir cierta dificultad al interpretar la causa de las artralgias ya que éstas pueden ser un síntoma de otras enfermedades observadas con frecuencia en el adulto mayor, tales como osteoartrosis o artropatías por microcristales. Las manifestaciones clínicas del LES de inicio tardío en 16 estudios se resumen en las Tabla 3, Tabla 4

En un extenso análisis de datos obtenidos de la literatura, Boddaert y cols.⁵ compararon la incidencia de manifestaciones clínicas y autoanticuerpos en 714 pacientes con LES de inicio tardío y 4700 pacientes con LES de inicio temprano. Serositis, compromiso pulmonar y positividad para factor reumatoide se presentaron con mayor frecuencia en LES de inicio tardío, mientras que eritema malar, fotosensibilidad, alopecia, vasculitis cutánea, fenómeno de Raynaud, linfadenopatía, síndrome de Sjögren, manifestaciones neuropsiquiátricas, síndrome nefrótico y nefritis se presentaron con menor frecuencia en LES de inicio tardío; en cuanto a parámetros de laboratorio, la positividad para anti-RNP, anti-Sm e hipocomplementemia fue menor en LES de inicio tardío.

En un metaanálisis publicado por Ward²¹, hallazgos como serositis, enfermedad pulmonar intersticial, síndrome de Sjögren y anti-La fueron más frecuentes en LES de inicio tardío, mientras que alopecia, fenómeno de Raynaud, fiebre, linfadenopatía, manifestaciones neuropsiquiátricas e hipocomplementemia fueron menos frecuentes en este grupo.

En nuestro servicio de Reumatología de la Universidad de Antioquia, los resultados obtenidos en un estudio retrospectivo de pacientes con LES de inicio tardío mostraron una mayor frecuencia de mialgias, neumopatía intersticial y osteoporosis y una menor frecuencia de eritema malar, fotosensibilidad, úlceras orales, caída de cabello y nefritis con respecto a pacientes con LES de inicio temprano. La actividad de la enfermedad, evaluada por el Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI) no mostró diferencias entre ambos grupos²⁰.

Como se anotó anteriormente, dos estudios que compararon dos subgrupos de pacientes con LES de inicio tardío (mayores o iguales a 65 años, y entre 50 y 64 años) no encontraron diferencias estadísticamente significativas con respecto a manifestaciones clínicas, inmunológicas y de laboratorio^19,22. Por lo tanto, una edad de corte de 50 años puede ser aplicada para definir LES de inicio tardío. Por lo anterior, y teniendo en cuenta que los 65 años son la edad de corte para considerar una población como anciana61, nosotros preferimos utilizar el término de LES de inicio tardío y no LES del anciano. Similar situación se presentó en nuestro servicio de Reumatología al comparar estos dos grupos poblacionales, solo diferenciándose por linfopenia que fue significativamente más frecuente en los mayores de 65 años²³.

Hallazgos serológicos

A la hora de establecer un diagnóstico de LES de inicio tardío, el médico debe interpretar cuidadosamente la positividad de los ANAs. En primer lugar, la presencia de ANAs ha sido reportada en un 14% de los adultos mayores sin enfermedad autoinmune²⁷. Asimismo, los ANAs pueden ser positivos en otras enfermedades como artritis reumatoide, hepatitis autoinmune,

neoplasias, entre otras³. Finalmente, la polimedicación es frecuente en el adulto mayor y algunos medicamentos pueden inducir ANAs positivos⁶².

La presencia de ANAs ha sido reportada entre un 67% y un 100% de los pacientes con LES de inicio tardío. Diversos autores han encontrado una alta frecuencia de otros autoanticuerpos así como de hipocomplementemia en pacientes con LES de inicio tardío^{4-14,16,17,20}. Distintos estudios han encontrado una alta frecuencia de anti-Ro/ SSA, anti-La/SSB y de factor reumatoide en pacientes con LES tardío^7,8,69. Por ejemplo, Catoggio y cols. encontraron una positividad del 92% para anti-SSA/Ro, 61% para anti SSB/La y 85% para factor reumatoide⁸; Maddison y cols. encontraron una positividad del 84% para anti-SSA/Ro, 63% para anti SSB/La y factor reumatoide cada uno⁷. Igualmente, la positividad para anti-DNA de cadena doble ha sido alta en diferentes series, con frecuencias hasta de un 85%^5,9,16. Sin embargo, la prevalencia en todos los estudios para estos autoanticuerpos tiene un amplio rango de variación (anti- SSA/Ro: 10-92%; anti SSB/La: 5-63%; factor reumatoide: 20-85% y anti-DNA de cadena doble: 7- 85%)^{4-14,16,17,20}. Diferencias inmunogenéticas en las diferentes poblaciones estudiadas, en el número de pacientes y diferentes técnicas de laboratorio utilizadas pueden explicar el amplio rango de variación en la frecuencia de los autoanticuerpos. En la Tabla 5 se resumen los hallazgos serológicos del LES de inicio tardío en 13 estudios.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico de LES en todos los grupos de edad se basa en la presencia de cuatro o más criterios de clasificación para LES según el American College of Rheumatology (ACR)⁶³. Sin embargo, el diagnóstico de LES de inicio tardío puede tardar debido a la presencia de manifestaciones inespecíficas al comienzo de la enfermedad y a un cuadro clínico parecido al de otras enfermedades reumatológicas y no reumatológicas Tabla 6.

Debido a que después de los 50 años aumentan las comorbilidades y hay un mayor requerimiento de terapia farmacológica, en el diagnóstico diferencial también se debe incluir el lupus inducido por drogas. Esta entidad se caracteriza por síntomas constitucionales (fiebre, pérdida de peso, fatiga), compromiso de serosas, artralgias, artritis, mialgias, brote cutáneo. El compromiso neurológico y el renal rara vez se presentan. Altos títulos de anticuerpos anti-histonas son sugestivos de lupus inducido por drogas, aunque los pacientes con LES pueden tener estos anticuerpos. Pacientes con lupus inducido por drogas rara vez tienen anticuerpos anti-DNA de cadena doble. La procainamida y la hidralazina son las drogas que con mayor frecuencia causan lupus. Otras drogas que pueden inducir lupus son los antagonistas del factor de necrosis tumoral a, penicilamina, isoniazida, metildopa, acebutalol, sulfasalazina, anticonvulsivantes entre otras⁶⁴.

Pacientes con LES de inicio tardío también pueden presentar un síndrome de Sjögren. Síntomas secos, anti- SSA/Ro y anti SSB/La son frecuentes en el LES de inicio tardío^7,8,12,14,21. García-Carrasco y cols. describieron las características clínicas e inmunológicas del síndrome de Sjögren del adulto mayor (edad de inicio mayor de 70 años). Las manifestaciones extraglandulares más comunes fueron compromiso articular, compromiso hepático, neuropatía periférica y neumopatía intersticial. Los hallazgos inmunológicos más frecuentes fueron los ANAs, factor reumatoide, anti-SSA/Ro y anti SSB/La. Ninguno de los pacientes tuvo anti-Sm ni anti-DNA de cadena doble positivos⁶⁵. Debido a que tanto marcadores serológicos como manifestaciones clínicas pueden presentarse tanto en el LES de inicio tardío como en el síndrome de Sjögren, la diferenciación entre estas dos entidades puede ser difícil. Igualmente, es importante tener en cuenta que la prevalencia de xerostomía aumenta con la edad y puede presentarse hasta en un 30% de la población mayor de 65 años⁶⁶. La presencia de otras enfermedades sistémicas como diabetes mellitus e hipotiroidismo, radioterapia, deshidratación y el uso de ciertos medicamentos (diuréticos, anticolinérgicos, antidepresivos y antihistamínicos) son también causa de xerostomía²⁷. El envejecimiento como tal puede ser responsable de síntomas secos al igual que condiciones ambientales tal como el aire acondicionado y el uso continuo de computador.

La polimialgia reumática es otra enfermedad reumatológica que por definición afecta a personas mayores de 50 años^67,68. Además, la polimialgia reumática ha sido descrita como la presentación inicial del LES de inicio tardío⁶⁹. Sin embargo, pacientes con polimialgia reumática no tienen hallazgos serológicos ni compromiso de otros órganos como ocurre en el LES; sin embargo, estos pacientes pueden desarrollar arteritis de células gigantes⁷⁰.

La osteoartritis es común en el adulto mayor; sin embargo, el compromiso sistémico no pertenece al cuadro clínico de esta entidad. Algunos pacientes de este grupo de edad pueden presentar ANAs positivos, los cuales deben ser interpretados con cuidado antes de hacer un diagnóstico de LES²⁷. El diagnóstico de osteoartritis usualmente se confirma mediante estudio radiológico de las articulaciones afectadas.

Las artropatías por microcristales en la senectud pueden presentarse como poliartritis y en ocasiones con compromiso sistémico por lo que es importante tenerlas en mente.

Pacientes con neoplasias pueden desarrollar manifestaciones reumatológicas y autoanticuerpos^71,72. Síndromes “lupus-like” han sido descritos en carcinoma ovárico^73,74, en leucemia de células peludas⁷⁵, enfermedad de Hodgkin, carcinoma pulmonar⁷⁶, entre otras; se ha reportado lupus cutáneo subagudo en cáncer de mama⁷⁷. Anticuerpos antinucleares, anti-DNA, anti-Ro, anti-La, antifosfolípidos y factor reumatoide se han encontrado en el suero de pacientes con neoplasias^78,79. Además, se han descrito síndromes paraneoplásicos autoinmunes como miopatía inflamatoria⁸⁰, vasculitis⁸¹, anemia hemolítica autoinmune⁸², trombocitopenia⁸³ y neuropatía periférica⁸⁴. Otras manifestaciones como serositis, neumonitis, fenómeno de Raynaud, artritis inflamatoria, fiebre, pérdida de peso son parte del cuadro clínico de un síndrome paraneoplásico⁷⁶. Igualmente, pacientes con LES tienen un alto riesgo de neoplasias hematológicas⁸⁵.

Tratamiento

El tratamiento del LES es el mismo sin importar la edad del paciente. El objetivo terapéutico es el control de la respuesta inflamatoria autoinmune. El médico debe tener en cuenta las comorbilidades y el alto riesgo de efectos secundarios asociados con el uso de glucocorticoides e inmunosupresores en los mayores de 50 años. Además, esta población recibe una mayor cantidad de medicamentos por sus diversas comorbilidades y por lo tanto hay una mayor probabilidad de errores en el consumo de medicamentos. Asimismo, las interacciones medicamentosas siempre deben ser tenidas en cuenta.

Cambios fisiológicos en la farmacocinética y farmacodinamia en el adulto mayor

Debido a los cambios relacionados con el envejecimiento en diferentes órganos que afectan la farmacocinética Tabla 7

La tasa de distribución de un medicamento depende del gasto cardíaco y del flujo sanguíneo de los diferentes órganos. órganos con una alta perfusión (corazón, cerebro, riñón e hígado) reciben el medicamento poco después luego de su absorción, mientras que órganos como el músculo y el tejido adiposo tienen una rata de distribución más lenta. En comparación con un paciente de 25 años, en un paciente de 75 años la grasa corporal aumenta desde un 25% a un 41% del peso corporal, la masa tisular disminuye desde un 17% a un 12% y el agua intracelular disminuye desde un 42% a un 33%⁸⁸. Estos cambios, tanto en la composición corporal como en la polaridad de las drogas determinan el volumen de distribución de las drogas hidrosolubles y de las drogas liposolubles. Por ejemplo, las drogas hidrosolubles tienen un volumen de distribución menor en comparación con las drogas liposolubles en esta población⁸⁶. Otro factor que altera la distribución de una droga es su unión a las proteínas plasmáticas. Los niveles de albúmina pueden permanecer constantes o disminuir en un 15% a un 20% en el adulto mayor en comparación con una persona de 20 años⁸⁶; por ejemplo, los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) se unen a la albúmina en más de un 90%, de tal manera que una disminución en las concentraciones séricas de albúmina puede llevar a altas concentraciones plasmáticas de la fracción libre disponible para un efecto farmacológico, ya sea tóxico o terapéutico. Resumiendo, el adulto mayor en comparación con una persona joven tiene un menor gasto cardíaco, un menor flujo sanguíneo renal y hepático, una disminución del agua corporal total, un aumento en la grasa corporal y una reducción en los niveles séricos de albúmina. Estos cambios afectan la distribución de los medicamentos, especialmente en quienes reciben varios medicamentos, lo cual causa niveles tóxicos transitorios o niveles subterapéuticos^86-88.

El metabolismo hepático de las drogas depende del flujo sanguíneo hepático, de la actividad y afinidad enzimática, así como de la inducción e inhibición enzimática86. El adulto mayor tiene disminuido el flujo sanguíneo hepático en un 35% a un 40% y el tamaño del hígado en un 25% a un 35%⁸⁹. En humanos no se ha demostrado una disminución significativa con el envejecimiento de la actividad del sistema enzimático de la citocromo p450⁹⁰. La depuración de las drogas disminuye por la disminución en el tamaño del hígado, la cual se da con el envejecimiento91, ya que el hígado contiene entre el 25% y el 60% de la concentración total de enzimas citocromo p450.

Un importante cambio farmacocinético en el adulto mayor es una disminución en la excreción renal de los medicamentos. Después de los 40 años hay desarrollo progresivo de glomeruloesclerosis en los riñones, de manera que el número de glomérulos funcionales disminuye. El flujo sanguíneo renal disminuye aproximadamente un 1% por año. Niveles elevados de angiotensina II y endotelina y bajas concentraciones de prostaglandinas contribuyen a este efecto⁸⁷. A los 70 años, la tasa de filtración glomerular es un 60% de la tasa de filtración glomerular a los 20 años, el flujo sanguíneo renal está disminuido en un 40% y la masa renal en un 30% con una significativa pérdida de nefronas funcionales⁹². Además, la función renal también está disminuida en el adulto mayor debido a ciertas comorbilidades como hipertensión arterial, diabetes mellitus y aterosclerosis. Medicamentos y metabolitos que se eliminan especialmente por vía renal pueden acumularse y producir toxicidad particularmente en quienes tienen una baja función renal. Cuando la rata de filtración glomerular cae por debajo de 30 ml/minuto, las drogas eliminadas principalmente por vía renal se acumulan y llevan a efectos tóxicos⁸⁶.

Tratamiento de las manifestaciones específicas

Síntomas constitucionales

Fiebre de bajo grado, mialgias, malestar y fatiga son frecuentes en el LES; sin embargo, siempre se debe tener presente otras patologías (infección, neoplasia, hipotiroidismo y fibromialgia) como posibles causas. Los antimaláricos y el acetaminofén son agentes de primera línea para el manejo de los síntomas constitucionales^2,3. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) también se utilizan en el manejo de los síntomas constitucionales; sin embargo, se deben utilizar con precaución en esta población debido a las comorbilidades presentes y a los efectos adversos que éstos pueden tener (sangrado gastrointestinal, deterioro de la función hepática y renal, hipertensión arterial, eventos cardiovasculares, meningitis aséptica y disfunción cognitiva)^93-94. El uso de los inhibidores específicos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) se asocia con menos complicaciones gastrointestinales, pero con un relativo aumento en el riesgo de eventos cardiovasculares95. Bajas dosis de glucocorticoides (< 7,5 mg/día) también son útiles en el manejo de los síntomas constitucionales leves con pobre respuesta a los analgésicos, AINES o antimaláricos o si los AINES se encuentran contraindicados⁹⁶. El uso de AINES que inhiben la COX-1 incrementa el riesgo de sangrado gastrointestinal, lo cual puede disminuirse con la adición de gastroprotectores como los inhibidores de la bomba de protones (omeprazol) o los análogos de las prostaglandinas (misoprostol)⁹⁷.

Manifestaciones cutáneas

El uso de antisolares con un factor de protección solar mayor o igual a 15 se recomienda en los pacientes lúpicos, particularmente en quienes son fotosensibles, con el fin de evitar exacerbaciones de la enfermedad⁹⁷. Los glucocorticoides tópicos o intralesionales para casos severos son útiles en el manejo de las lesiones cutáneas⁹⁷. Los antimaláricos por sus propiedades antiinflamatorias, inmunomoduladoras y antisolares también son útiles en el manejo de las manifestaciones cutáneas, en el lupus cutáneo subagudo, en el lupus discoide y también en formas refractarias a los glucocorticoides tópicos o intralesionales^96,98. En casos refractarios también son útiles los glucocorticoides sistémicos, la talidomida, la dapsona y el metotrexate^96,98-100.

Manifestaciones músculo-esqueléticas

En pacientes con síntomas leves los analgésicos y AINES son útiles, pero con frecuencia, se requiere de dosis bajas de glucocorticoides^93,97,98. Los antimaláricos también son de elección en el manejo de los síntomas músculo-esqueléticos crónicos⁹⁸; la complicación más seria de los antimaláricos es la retinopatía, especialmente en mayores de 60 años y en quienes presentan enfermedad hepática y renal, por lo cual se recomienda que quienes reciban antimaláricos sean evaluados por el oftalmólogo antes de iniciar el tratamiento y posteriormente cada seis meses¹⁰¹. El metotrexate puede ser efectivo en casos de artritis refractaria¹⁰². En pacientes con miopatía inflamatoria se recomienda el uso de prednisona a 1 mg/kg/día¹⁰³. Otros inmunosupresores (azatioprina, metotrexate) se pueden utilizar con el fin de disminuir los requerimientos de glucocorticoides.

Cuando no se logra un adecuado control del dolor, los analgésicos opioides como tramadol a bajas dosis son una alternativa. Este debe utilizarse con precaución debido a sus efectos adversos (intolerancia gastrointestinal, la depresión respiratoria y circulatoria)¹⁰⁴ y en quienes reciben antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (fluoxetina, sertralina, citalopram y escitalopram) debido al riesgo de síndrome serotoninérgico ya que el tramadol es un leve inhibidor de la recaptación de norepinefrina y serotonina¹⁰⁵.

Serositis

Analgésicos, AINES se utilizan en casos leves. Si no hay respuesta al tratamiento o en casos severos, los glucocorticoides sistémicos (30 a 60 mg diarios de prednisona) son por lo general efectivos. Los antimaláricos también son efectivos especialmente en el manejo a largo plazo y como ahorradores de glucocorticoides. En casos refractarios o graves o en presencia de compromiso sistémico severo (por ejemplo, nefritis), pulsos de metilprednisolona y los inmunosupresores como azatioprina o ciclofosfamida estarían indicados^96-98.

Manifestaciones hematológicas

Citopenias leves no requieren tratamiento específico; sin embargo, en casos severos se requieren dosis moderadas o altas de glucocorticoides. Por el contrario, la trombocitopenia moderada o severa (< 50000/mm3) y la anemia hemolítica autoinmune requieren dosis altas de glucocorticoides (prednisona 1 mg/kg/día). Casos graves que representan un alto riesgo para la vida (por ejemplo, trombocitopenias con menos de 10000/mm3) requieren pulsos venosos de metilprednisolona. La neutropenia grave (< 1000/mm3), por lo general, responde a los glucocorticoides sistémicos^96,97. Como se mencionó anteriormente, se debe tener en cuenta los efectos secundarios asociados al uso de glucocorticoides en el adulto mayor tales como las fracturas vertebrales osteoporóticas, necrosis ósea avascular, mayor riesgo de infecciones, hipertensión arterial, diabetes, glaucoma, cataratas, trastornos de los electrolitos, dislipidemia, insomnio, entre otros¹⁰⁶.

Pacientes tratados con prednisona 5 mg/día o su equivalente por más de tres meses, deben recibir suplementos de calcio y vitamina D y terapia con bisfosfonatos si no hay contraindicaciones¹⁰⁷. La medición de la densidad mineral ósea se debe realizar al inicio en quienes recibirán terapias prolongadas (> 6 meses) con glucocorticoides mediante DEXA y posteriormente cada uno a dos años¹⁰⁷. Otras medidas utilizadas para disminuir los efectos adversos de la terapia con glucocorticoides incluyen una evaluación al comienzo y periódica por el oftalmólogo con el fin de hacer un diagnóstico temprano de glaucoma y cataratas. Igualmente, el uso de antimaláricos e inmunosupresores como azatioprina o ciclofosfamida permiten no sólo el control de la enfermedad sino que sirven como agentes ahorradores de los glucocorticoides^2,96.

En casos de trombocitopenia refractaria a los glucocorticoides y citotóxicos, el danazol (400-800mg/ día) es una alternativa efectiva^108,109. Los pulsos intravenosos de ciclofosfamida también han sido efectivos en trombocitopenia lúpica refractaria a la esplenectomía o a los glucocorticoides o en pacientes que requieren altas dosis de glucocorticoides^110,111. La azatioprina, el micofenolato mofetil y la ciclosporina también se han utilizado con éxito en algunos casos refractarios^112,113, . La gammaglobulina intravenosa es útil en trombocitopenia grave con hemorragias, en pacientes que requieren cirugía urgente o en quienes presentan un proceso infeccioso y la inmunosupresión no es recomendable⁹⁶. La terapia con anticuerpos monoclonales contra el receptor CD 20 de la célula B, rituximab, es una alternativa en pacientes con trombocitopenia autoinmune o anemia hemolítica autoinmune refractaria a la terapia convencional incluyendo la esplenectomía¹¹⁴. La esplenectomía se recomienda en pacientes con trombocitopenia refractaria a los glucocorticoides, inmunosupresores mencionados, gammaglobulina intravenosa o cuando se requieren dosis moderadas o altas de glucocorticoides para mantener niveles de plaquetas¹¹⁵ mayores de 50000/mm3.

Enfermedad pulmonar intersticial

Pacientes con inflamación activa presentan un patrón de vidrio esmerilado en la tomografía axial de alta resolución de tórax; en ellos están indicadas las dosis altas de glucocorticoides (prednisona 1 mg/kg/día) asociadas con azatioprina o pulsos venosos mensuales de ciclofosfamida para un total de seis a nueve pulsos¹¹⁶.

Nefritis

La prevalencia de glomerulonefritis durante el curso de la enfermedad es menor en el LES de inicio tardío (22%) que en el LES de inicio temprano (40%)¹⁴. Hasta el momento, no hay estudios prospectivos sobre el manejo de la nefritis lúpica en el LES de inicio tardío. Sin embargo, formas severas (glomerulonefritis proliferativa o membranoproliferativa) se manejan de manera similar en el adulto joven y en el adulto mayor con altas dosis de glucocorticoides (1 mg/kg/día de prednisona) y pulsos mensuales de ciclofosfamida intravenosa durante la fase de inducción. Los pulsos de metilprednisolona 1 g/día por tres días al comienzo del tratamiento están indicados en casos severos que se presentan como una glomerulonefritis rápidamente progresiva^117,118. Regímenes de inducción con dosis bajas de pulsos de ciclofosfamida intravenosa (seis pulsos de 500 mg cada 15 días) seguidos con azatioprina como terapia de mantenimiento¹¹⁹ y el uso de micofenolato mofetil¹²⁰ han surgido como alternativas efectivas en la terapia de inducción. Con respecto a la terapia de mantenimiento, los estudios controlados del NIH establecieron que los pulsos de ciclofosfamida cada tres meses hasta un año después de lograr remisión de la nefritis lúpica, eran efectivos para la nefritis lúpica proliferativa^121-123. Sin embargo, debido a la alta toxicidad asociada con una terapia prolongada con pulsos de ciclofosfamida, han surgido otras terapias que limitan la exposición a la ciclofosfamida, en las cuales se utilizan la azatioprina y el micofenolato mofetil como parte de la terapia de mantenimiento^119,124,125.

Los efectos adversos de la terapia inmunosupresora con ciclofosfamida y azatioprina siempre deben tenerse presentes ya que aumentan la morbilidad y la mortalidad en el paciente lúpico. Entre ellos están las náuseas y el vómito que llevan a hipovolemia y deshidratación, y la mielosupresión que desencadena citopenias y una mayor susceptibilidad a infecciones por gérmenes comunes y oportunistas¹²⁶. La terapia inmunosupresora con ciclofosfamida o azatioprina es un factor de riesgo para herpes zoster¹²⁷. La toxicidad vesical (cistitis hemorrágica y cáncer de vejiga) es una complicación relacionada con la ruta de administración, la dosis acumulada y la duración del tratamiento con ciclofosfamida¹²⁸. La toxicidad por azatioprina se aumenta en quienes reciben simultáneamente este inmunosupresor y alopurinol; por lo tanto, en estos casos se recomienda disminuir la dosis de azatioprina por lo menos en dos tercios¹²⁸.

Manifestaciones neurológicas

Las manifestaciones neurológicas durante la evolución de la enfermedad son menos frecuentes en LES de inicio tardío (16%) que en el LES de inicio temprano14. Otras causas de disfunción neurológica (trastornos metabólicos, toxicidad por drogas, depresión primaria, infecciones) deben ser descartadas, así como suspender medicamentos que no sean necesarios y no retrasar el tratamiento en espera de los resultados de laboratorio. En pacientes con manifestaciones leves y difusas como cefalea, depresión y ansiedad el uso de analgésicos y medicamentos psicotrópicos puede ser suficiente. Manifestaciones severas y difusas, como los estados confusionales agudos, psicosis, depresión severa, vasculitis del sistema nervioso central y mielitis transversa, requieren altas dosis de glucocorticoides y pulsos de ciclofosfamida intravenosa cada tres o cuatro semanas^129-131.

El déficit motor y el déficit cognitivo son manifestaciones de la enfermedad cerebrovascular. En el adulto mayor la enfermedad cerebrovascular se debe a diferentes causas, como la hipertensión arterial, la enfermedad cardioembólica, la enfermedad aterosclerótica y el síndrome antifosfolípido. En presencia de anticuerpos antifosfolípidos positivos se debe considerar la terapia anticoagulante o antiplaquetaria. La selección de la terapia depende de la presencia o ausencia de episodios de isquemia cerebral transitoria, la historia de hipertensión arterial, la historia de múltiples episodios de enfermedad cerebrovascular, la presencia de anticuerpos antifosfolípidos y trombocitopenia^2,129,130. Los anticuerpos antifosfolípidos también pueden presentarse en patologías frecuentes en el adulto mayor como las neoplasias y la gamopatía monoclonal¹³².

Síntomas secos

Los síntomas secos pueden llevar a diversas complicaciones como úlceras de la córnea, caries y pérdida de los dientes. Se deben evitar en lo posible medicamentos que exacerben los síntomas secos, asimismo una adecuada higiene oral y el cuidado dental son esenciales. Igualmente se recomienda la evaluación por el oftalmólogo y el odontólogo. El uso de lágrimas y saliva artificial así como la ingesta de agua ayudan al alivio de los síntomas secos¹³³. Secretagogos como los agonistas muscarínicos, pilocarpina (Salagen) y cevimelina (Evoxac) estimulan el flujo de saliva; sin embargo, estos agentes deben utilizarse con precaución en pacientes con asma, glaucoma de ángulo cerrado, enfermedad cardiovascular severa, diarrea, úlcera péptica y reflujo gastroesofágico. En pacientes que presentan candidiasis oral se utiliza la micostatina en suspensión oral¹³⁴.

Pronóstico

El LES de inicio tardío ha sido considerado por diferentes autores como una entidad de curso más benigno que el LES de inicio temprano debido a su inicio insidioso, a una menor frecuencia de manifestaciones severas como nefritis y compromiso neurológico, a un menor requerimiento de dosis altas de glucocorticoides y de inmunosupresores y a menores niveles de actividad^6,9,10,14-16. Sin embargo, a pesar de que los pacientes con LES de inicio tardío presentan menos actividad, ellos acumulan más daño y presentan una mayor mortalidad que los pacientes con LES de inicio temprano; por lo tanto el LES de inicio tardío no debe considerarse como una entidad de comportamiento benigno^11,135; por el contrario, el pronóstico del LES de inicio tardío es tan severo como el del LES de inicio temprano⁵⁹. Además de la actividad de la enfermedad, otros factores como las comorbilidades y el proceso de envejecimiento, el cual lleva a una disminución en la reserva funcional, pueden explicar un mayor daño acumulado y una mayor mortalidad en pacientes con LES de inicio tardío11,⁵⁹.

Comorbilidades como eventos trombóticos arteriales, hipertensión arterial, hipotiroidismo, osteoporosis e hipertrigliceridemia son más comunes en lupus de inicio tardío que en lupus de inicio temprano11. Con respecto al patrón de daño, Madisson et al.¹³⁵ encontraron que los pacientes con LES de inicio tardío desarrollan significativamente más daño cardiovascular, ocular y musculoesquelético y malignidad que los pacientes con LES de inicio temprano. El daño cardiovascular se debe principalmente a enfermedad arterial coronaria, el daño musculoesquelético se da especialmente por artritis deformante y osteoporosis con fractura, y el daño ocular ocurre característicamente por la formación de cataratas¹³⁵. De manera similar, Bertoli y cols.¹¹ hallaron mayor daño cardiovascular y ocular en los pacientes con LES de inicio tardío, mientras que la enfermedad cardiovascular fue la principal causa de muerte. Por su parte, Boddaert y cols.⁵ encontraron una mayor mortalidad en pacientes con LES de inicio tardío, siendo la infección y las neoplasias las principales causas de muerte.

Conclusión

El lupus de inicio tardío se presenta entre un 6% y un 18% de los pacientes lúpicos. Debido a su inicio insidioso y la presencia de manifestaciones atípicas e inespecíficas su diagnóstico puede retrasarse y otras enfermedades con un cuadro clínico similar como síndrome de Sjögren, lupus inducido por drogas, polimialgia reumática y neoplasias deben descartarse. A pesar de que se caracterizan por un menor compromiso renal y neurológico y menores niveles de actividad, estos pacientes desarrollan más daño y tienen una mayor mortalidad que los pacientes con LES de inicio temprano; por lo tanto, esta entidad no debe considerarse como una enfermedad de comportamiento benigno. Finalmente, la edad límite del LES de inicio tardío debe ser definida como igual o mayor de 50 años.

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