Introducción

La historia de la autoinmunidad órgano-específica se remonta a las descripciones de la miastenia gravis cuando John Maplet de Bath en 1658, en una carta enviada al doctor Thomas Browne de Norwich (Inglaterra), relata un caso clínico de un niño de siete años con fatiga muscular de las extremidades con posible miastenia gravis. Catorce años después, en 1672, Thomas Willis describe con bastante precisión en su libro De Anima Brutorum los síntomas característicos. Thomas Addison, médico inglés, presentó en una reunión once pacientes, uno de ellos con anemia idiopática (posteriormente se demostró que era una deficiencia de la vitamina B12). Algunos de estos casos pudiesen ser de etiología autoinmune, con anticuerpos contra la suprarrenal y contra las células parietales del estómago^1-8.

Los primeros estudios experimentales serios sobre autoinmunidad los inició Karl Landsteiner a finales del siglo XIX e inicios del siglo XX⁹. Los estudios previos a los de Landsteiner los realizó en 1895 Jules Bordet¹⁰, en el Instituto Pasteur de París, donde logró demostrar la aparición de hemolisinas, cuando se inyectaban eritrocitos de un animal a otro de una especie diferente, lo cual fue confirmado en 1898 por Serafino Belfanti y Tito Carbone en Milán, y también en 1900 por Paul Ehrlich y Julius Morgenroth en Berlín, quienes además demostraron la presencia de hemolisinas en el suero de cabras normales, es decir no inmunizadas^11-15. En 1898 Landsteiner⁹ experimentó la inmunización de animales contra bacterias saprofíticas (no dañinas), observó "que tales reacciones dirigidas contra sustancias aparentemente indiferentes, no pueden ser llamadas con propiedad inmunización, sino deben ser consideradas más bien como casos especiales de una ley general". Estas observaciones, las de Bordet¹⁰ y las de Landsteiner⁹, inician el lento proceso de cambio de la idea, de que la inmunidad no era solo una reacción protectora o defensiva, sino también una reacción orgánica mucho más general de respuesta a la introducción de sustancias ajenas al organismo. Estas percepciones de Bordet¹⁰ y Landsteiner⁹ fueron el inicio de las primeras observaciones experimentales sobre autoinmunidad.

Simultáneamente, en los años 1900 aparecieron los primeros artículos sobre aglutininas contra eritrocitos en varias especies de animales incluyendo al hombre. Se resaltan los trabajos de Paul Ehrlich y Julius Morgenroth^16-17, quienes inmunizaron cabras con sangre de otras cabras y observaron la aparición de aglutininas anti-eritrocitos. Ellos no profundizaron en estas observaciones, pero Philip Eisenberg de Viena en 1901 y también Landsteiner observaron que "el suero de individuos sanos no solo aglutina los glóbulos rojos de animales, sino a menudo también glóbulos rojos humanos de otros individuos"⁹. Landsteiner demostró que la aglutinación de eritrocitos inducida por el suero es un fenómeno frecuente en sujetos normales¹⁰. Esto generó el descubrimiento de los grupos sanguíneos y por consiguiente el logro del uso racional de la transfusión. Es importante recalcar a la memoria colectiva de los médicos e investigadores el descubrimiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna por Doniath y Landsteiner y la explicación de las enfermedades por complejos inmunes por Clemens von Pirquet (ya analizada en la primera parte de la historia de la autoinmunidad). Por ello hemos decidido que estas historias deben ser conocidas por todas las generaciones médicas, para evitar la amnesia colectiva de la historia. La descripción de las diferentes enfermedades órgano-específicas genera un nuevo concepto la inmunopatología, ya que en todas ellas se logró demostrar el papel de los anticuerpos contra los diferentes antígenos tisulares.

Ehrlich y Landsteiner

Ehrlich explicaba la inmunidad y la citólisis con una teoría según la cual el protoplasma de los cuerpos celulares contiene moléculas orgánicas de gran complejidad, constituidas por un grupo estable en el que se fijan grupos atómicos menos estables o cadenas laterales, por medio de las cuales se efectúan las transformaciones químicas ordinarias del protoplasma¹³. Pero estos procesos "químicos" se realizaban como reacción a la presencia de estructuras ajenas al propio organismo. Contra las propias células, propuso el concepto de Horror autotoxicus, que establecía que el sistema inmune carecía de la capacidad de reaccionar ante "antígenos" propios o autoantígenos. Tenía algo de razón en cuanto a que el organismo desplega una serie de mecanismos para evitar un ataque inmune contra lo propio ("self"). Pero -tan respetado como en su momento lo fue Galeno, y haciendo un paralelo con el médico greco-romano- Ehrlich llevó a que se considerase la respuesta inmune como una ciencia química, no médica, y este período de oscuridad tardó medio siglo en resolverse¹⁸.

Dos años después, en 1904, los austríacos Julius Donath y Karl Landsteiner (patólogo, cofundador de la inmuno-histoquímica y premio Nóbel) demostraron lo contrario al encontrar que en una rara enfermedad, la hemoglobinuria paroxística nocturna, se destruían los eritrocitos en frío a causa de los anticuerpos producidos por el mismo paciente: su sistema inmune generaba una respuesta en contra de sus propias células¹⁹. Se sabe ahora que el autoanticuerpo frío de Donath-Landsteiner es una inmunoglobulina G dirigida contra el antígeno del grupo P sanguíneo. Con este revolucionario descubrimiento, Landsteiner demostró que el concepto de Horror autotoxicus debía replantearse y que había casos en que las respuestas autoinmunes podían ocasionar enfermedades¹¹. Por muchos años se evitó el concepto de autoinmunidad acudiendo a la semántica, pues los autoanticuerpos en los hematíes -presentes en la anemia hemolítica autoinmune- se denominaban "sustancias que cubren los eritrocitos"; se hablaba de los factores antinucleares del lupus, y de las "así llamadas enfermedades autoinmunes"^12,20. Infortunadamente, los hallazgos de Landsteiner no tuvieron en su día el impacto apropiado.

Sin embargo, este extraordinario investigador recibió el grado de médico de la Universidad de Viena en 1891, una de las mejores del mundo de su época, obtuvo un entrenamiento en química con científicos de la talla de Emil Fisher (premio Nóbel en 1902 por su trabajo sobre las purinas) y por Eugene von Bamberger; en serología y bacteriología con Max von Gruber⁹. En 1887 ingresó al Instituto de Anatomía Patológica de la Universidad de Viena donde investigó las propiedades del suero sanguíneo y la de los grupos sanguíneos. A partir de 1904, Landsteiner centró su interés en otros aspectos básicos de la inmunología como la reacción entre antígenos y anticuerpos, la purificación de los anticuerpos, la sífilis y la poliomielitis⁹. Con Julius Donath en la revista Muenchener Medizinische Wochenschrift en 1904 describieron la hemoglobinuria paroxística nocturna, donde identifican un factor sérico que destruía los eritrocitos con el frío y al recalentarse las células, también participa el complemento para incrementar la lisis. Fue claro que Landsteiner entendió las implicaciones de su descubrimiento y lo que significaba el horror autotóxico de Ehrlich; esta descripción de Landsteiner generó la envidia de Hans Sachs en 1909, quien no aceptó este fenómeno y su interpretación²³. Donath, el mismo año, había informado acerca de tres pacientes con hemoglobinuria y utilizó la terminología de Ehrlich como "Komplement" y "Ambozeptor", pero Landsteiner los ignoró en el artículo con Donath. Estos fueron los primeros anticuerpos descritos con una implicación patogénica. Estas observaciones las pudo comprobar William Damesthek en las décadas de los años 1940 y 1960.

En 1926 con Philip Levine descubren el sistema MNP y con Albert Wiener en 1940 el sistema Rh de los grupos sanguíneos. Fue el primero en demostrar que la poliomielitis y la sífilis se podían producir en primates no humanos. En el Rockefeller Institute en Nueva York contribuyó en forma importante al entendimiento de la base química para la interacción antígeno-anticuerpo que lo publicó en su famoso libro The Specificity of Serological Reactions. Al ganar el premio Nóbel de medicina en 1930, Landsteiner dijo "que este premio Nóbel se lo dieron por su trabajo de la interacción anticuerpo-hapteno" que lo describe muy bien en su libro. Queremos resaltar que en los comienzos del siglo XX el lenguaje de la inmunología que trató de implementar Ehrlich en sus investigaciones no era aceptado por otros investigadores como Landsteiner. Queremos resaltar que Karl Landsteiner fue uno de los primeros investigadores que se caracterizó por ser muy cuidadoso en la ejecución de sus estudios de laboratorio y por la precisión en la que escribía sus artículos^9,21.

Miastenia gravis

La miastenia gravis (MG) se define como un desorden autoinmune crónico en la transmisión neuromuscular caracterizado por debilidad de la musculatura esquelética y fatiga fácil la cual empeora con el ejercicio pero que recupera con reposo. El término "Myasthenia" deriva del griego (Mys: músculo - Astheneia: debilidad) y "Gravis" del latín que significa grave o serio.

Los primeros escritos sobre esta enfermedad se remontan hacia la segunda mitad del siglo XVII, donde se describe con bastante precisión sus síntomas característicos. Como vimos, el primero en describirla fue Thomas Willis en 1672. Thomas Willis egresado de la Universidad de Oxford describe con gran precisión en su libro De anima Brutorum los síntomas típicos de una miastenia gravis¹, incluyendo la disartria, disfagia, diplopía y la dificultad respiratoria, anotando el hecho característico de recuperación de la fuerza muscular tras un reposo no muy prolongado. El siguiente es un aparte del texto escrito por Willis:

"En estos momentos tengo bajo mi cargo una mujer honesta y prudente que desde hace muchos años sufre una parálisis espuria, que no solo afecta sus extremidades sino también su lengua, de tal manera que durante un rato puede hablar sin molestias y con una intensidad aceptables, pero después de hablar durante un tiempo, de manera apresurada o con ansiedad y se vuelve muda como un pez , para después recuperar su voz en una hora o dos ... este tipo de parálisis espuria que parece originarse de un defecto, o más bien, de una debilidad de los espíritus animales que de una obstrucción, puede sospecharse que no solamente los espíritus en sí mismos muestran un error sino que en ocasiones la impotencia del movimiento local depende de un fallo en la unión que existe entre la sangre y las fibras motrices..."

Thomas Willis¹ hace una descripción de la debilidad progresiva de la enfermedad con tendencia a agravarse cuando aumenta el ejercicio y una resolución del proceso cuando entra en reposo, todo esto típico de la miastenia gravis, con acompañamiento de distribución de los grupos musculares de las extremidades y de los músculos bulbares. Willis denominó a este comportamiento observado en los pacientes "parálisis espuria". El significado clínico de estas observaciones fue reconocido 200 años después cuando Guthrie resaltó el trabajo de Willis en la revista The Lancet en 1903 otorgándole el crédito por la descripción original de la miastenia gravis³.

Los primeros comentarios sobre MG fueron publicados en latín por Willis y posteriormente pasados al inglés por Samuel Pordage² en el año 1683 en su libro titulado The London Practice of Physic².

En 1877, el inglés Sir Samuel Wilks del "Guy's Hospital" de Londres hace la descripción de una paciente con miastenia gravis generalizada; la definición del síndrome miasténico se le atribuye a Wilks. Dentro del diagnóstico de la paciente señala que en el examen posmorten de la médula oblongada no hay ningún signo patológico, pero incluía síntomas bulbares y oculares (disartria y disfagia); la paciente fallece al mes de insuficiencia respiratoria⁴.

En 1879 el médico alemán Wilhelm Heinrich Erb⁵, de la Clínica Friederich's de Heidelberg realiza un análisis exhaustivo del síndrome miasténico en tres pacientes definiendo la enfermedad como una entidad sindrómica nueva, describiéndola con un origen neurológico central; además señala un evento importante que es el de la muerte súbita. Erb⁵ observa en los pacientes dificultad para masticar y deglutir así como debilidad en el cuello.

Por la misma época Oppenheim de la Clínica Westphal de Berlín describe en una paciente de 29 años un caso de ptosis cerebral con dificultad para masticar y dificultad de la musculatur cervical la cual fallece de insuficiencia respiratoria⁶.

En 1887 Eisenlorh⁷ evalúa un caso de una paciente de 19 años con un cuadro similar al descrito por Oppenheim⁶ con oftalmoplejía y parálisis bulbar. En el mismo año Shaw⁸ diagnostica una paciente con insuficiencia respiratoria terminal con un aumento en las secreciones mucosas traqueobronquiales como causa de la alteración en la ventilación pulmonar; es el primer caso informado en donde se utiliza respiración artificial como tratamiento en esta patología⁸. En este mismo año Bernhard describe los trastornos de la musculatura ocular en un enfermo con un periodo de remisión ocular de tres años que aparece luego de diez años de haberse iniciado los síntomas.

En el año de 1892 Herman Hoppe, médico norteamericano compañero de Oppenheim en la clínica Westphal, recopila todos los casos de miastenia publicados hasta el momento, haciendo hincapié en la negatividad de los estudios necrópsicos; además, cuestionó la posibilidad de que la debilidad fuera resultado de una toxina⁹.

En 1893 Goldflam de Varsovia publica el artículo de mayor relevancia en la historia de la miastenia gravis, describiendo la sintomatología completa de la MG. La enfermedad de Erb- Goldflam se ha mantenido hasta nuestros días como epónimo de la miastenia gravis¹⁰.

La transmisión neuromuscular

En 1904 Elliot propone la liberación de algún tipo de sustancia química descargada en las terminales nerviosas como desencadenante de la contracción muscular¹¹.

En 1932 el farmacólogo alemán Otto Loewi ayuda a establecer las bases fisiológicas de la MG demostrando la acción de la acetilcolina (Ach) en la contracción muscular; en estudios realizados con músculo cardiaco logran establecer que la acetilcolina es la responsable de la contracción miocárdica. En los años siguientes los estudios de Felberg y Dale permiten dilucidar la acción de la acetilcolina, la cual es liberada por las terminales motoras siendo inhibida por acción de la acetilcolinesterasa. Felberg y Dale¹⁰ demostraron definitivamente la acción de esta sustancia como mediador químico a nivel de la placa neuromuscular y el efecto de la acetilcolinesterasa, siendo galardonados con el premio Nóbel en el año 1936^9,10.

En 1935 Lindsley, utilizando electromiografía en pacientes con MG, demuestra cambios anormales en la amplitud de los potenciales motores voluntarios con un rango y ritmo normales; estos hallazgos le permiten deducir que la enfermedad se produce por una alteración o bloqueo de la transmisión neuromuscular a nivel de la placa motora.

En 1941 Harvey y Masland trabajando en el Hospital de John Hopkins aportaron un estudio objetivo para validar el diagnóstico de MG¹².

Inmunología de la miastenia gravis

Los primeros estudios que establecen una asociación entre la MG y el timo fueron realizados en el año 1899 por Hermann Oppenheim⁶ quien observó la presencia de un tumor del tamaño de una mandarina en un paciente miasténico; dos años más tarde Carl Weigert describe un caso de un paciente joven que falleció de insuficiencia respiratoria y neumonía observando durante la autopsia un aumento exagerado del timo.

En 1960 John Simpson¹³ propone asociación entre la respuesta inmune y el desarrollo de la MG como consecuencia de las anormalidades observadas en el timo.

En 1973 Jim Patrick y Jon Lindstrom del Instituto Salk de California en un estudio experimental con modelos animales en los que inocularon receptores de acetilcolina purificados observaron debilidad generalizada con disminución de la respuesta a la estimulación repetida y con altos niveles de anticuerpos contra receptores de acetilcolina. La utilización de anticolinérgicos en estos animales corregía la parálisis y la fatiga observada en el electromiograma.

Una confirmación de los hallazgos obtenidos por Patrick y Lindstrom fue realizada por Andrew Angel demostrando la presencia de Anticuerpos IgG y proteínas del complemento en la placa motora de pacientes con MG¹⁴.

Enfermedades autoinmunes oculares

En 1903, Paul Uhlenhuth^22-23 demostró la existencia de antígenos órgano-específicos en las proteínas de otros tejidos. De esta manera los oftalmólogos pensaban que la respuesta inmunitaria contra el cristalino desarrollaba la catarata- senil como lo reconocía Rômer en 1905^22-23. Posteriormente Krusius, en 1910, podría inducir una ruptura a nivel experimental en el cristalino en animales de experimentación y generar la inflamación del cristalino y, en forma paralela, la oftalmía simpática. Así, los oftalmólogos fueron los primeros en diseñar los primeros experimentos para explicar la autoinmunidad órganoespecífica.

Stephano Santucci, en 1906, planteó por primera vez que la oftalmia simpática pudiese ser secundaria a la presencia de anticuerpos citotóxicos y que pudiese comprometer el ojo contra-lateral. Santucci logró demostrar la endoftalmitis en conejos y en cobayos^22-24. Al parecer S. Golowin en Rusia había planteado esta misma idea en 1904, en una revista que no se leía en occidente, donde demostraba la presencia de anticuerpos ciclo-tóxicos contra el iris y el aparato ciliar^22,23. Tres oftalmólogos de tres escuelas extraordinarias, como Anton Elschnig²⁵ oftalmólogo vienés, quien estudió en Graz y Viena y fue profesor en Praga desde 1907 hasta 1933 donde realizó sus trabajos como director de la clínica ocular de la universidad de Praga, Alan Woods en el Johns Hopkins en 1916 y la dinastía de los Friedenwald en Baltimore, demostraron lo mismo que Santucci y Golowin^22,23. El primer Friedenwald fue Aaron Friedenwald, el primer oftalmólogo en Baltimore y uno de los primeros americanos que estudió en Europa. Trabajó en la clínica de von Graefe en Berlín y Arlt en Viena; retornó a Baltimore en 1862, donde empezó su trabajo oftalmológico. Posteriormente surge Harry, quien estudió en Berlín, bajo la dirección de Hirshberg y luego retornó a Baltimore en 1890, para practicar oftalmología y otología. Finalmente Jonas Friedenwald nieto de Aaron. Estos tres grupos desarrollaron sus estudios para entender la oftalmología simpática, como de origen autoinmune. Jonas escribió más de 140 artículos científicos sobre oftalmología y uno de los primeros textos clásicos sobre oftalmología, titulado Pathology of the Eye^26,27.

La conexión endocrina

Las teorías auto-inmunitarias modernas comenzaron a tener visibilidad en 1957 con los trabajos de Rose y Witebsky^28,29 y de Roitt y Doniach^30-32 sobre autoinmunidad tiroidea. No era la primera vez que el tema se tocaba, pero sí la documentación de que la teoría de Paul Ehrlich sobre el "Horror autotoxicus" había dejado de tener validez, al menos según interpretaciones de la primera mitad del siglo XX¹⁴. Aunque Rose³³ hizo mención de que sus experimentos eran una clara violación del paradigma de Ehrlich, otros consideraron que se había interpretado mal la apreciación teórica acerca de las "balas mágicas". Hace un siglo -dicen Fehervari y Sakaguchi³⁴- "el alemán acuñó con acierto esa expresión para describir un ataque del sistema inmunitario contra los propios tejidos del sujeto", ya que el descubridor de fármacos para la sífilis no pudo encontrar anticuerpos cuando inmunizó cabras con sus propios glóbulos rojos. Este precursor de la inmunología introdujo -y bautizó- el concepto de autoinmunidad; en su opinión, "se trataba de un mecanismo potencialmente activo que en condiciones normales se mantenía bajo control" ¹⁴. Al parecer la comunidad médica no aceptó esa hipótesis que encerraba cierta ambigüedad, pues para 1956, cuando se realizaron los experimentos pioneros de Witebsky y Rose, era ampliamente aceptado que la autoinmunidad tenía que ser intrínsecamente imposible³⁴. Después de todo -dice Fehervari- "¿ qué oscura senda de la evolución permitiría siquiera la posibilidad de hallarse sometido a una horrenda autodestrucción?" Sin embargo, en 1900, el también Nóbel Mechnikoff -descubridor de la fagocitosis- había observado autoanticuerpos (ahora llamados auto-anticuerpos naturales o NAA) que son inespecíficos^15,35.

La anemia addisoniana y la enfermedad de Addison

A veces se menciona que algunos pacientes entre los originalmente descritos por Thomas Addison pudieran haber padecido la asociación autoinmune de insuficiencia suprarrenal crónica y anemia perniciosa. En 1849, el médico inglés presentó en una reunión, un número de casos poco comprendidos de anemia, entre ellos de uno notable del que dijo que tenía una "anemia primitiva". Seis años más tarde publicó la monografía sobre "Los efectos locales y sistémicos de la enfermedad de las glándulas suprarrenales"³⁶ donde se describen once pacientes con la enfermedad que lleva su nombre, haciendo la distinción entre la "anemia idiopática" en la que no puede descubrirse una lesión orgánica (más tarde se comprobaría que era debida a una deficiencia de la vitamina B12), y otra, en la que la anemia se asocia a una piel bronceada y a una enfermedad de las suprarrenales (dato curioso, pues es sabido que la anemia NO hace parte del cuadro clínico de la enfermedad de Addison). El diagnóstico original de la anemia addisoniana estaba basado en hallazgos clínicos y de patología, que puede encontrarse asociada a insuficiencia suprarrenal crónica, pues en ambas se observa una etiología autoinmune, con anticuerpos contra la suprarrenal y contra las células parietales del estómago. Una serie de descripciones en el siglo XIX contribuyeron a delinear la clínica de la anemia perniciosa.

Combe publicó varios casos clínicos y sugirió alguna relación con el aparato digestivo; Austin Flint (epónimo del soplo de Flint), clínico neoyorquino, la asoció con una severa atrofia de la mucosa gástrica. La imperfecta descripción de "anemia idiopática" hecha por Addison, fue llamada al fin "perniciosa" en 1872 por el médico alemán Antón Biermer, quien describió mucho mejor este cuadro. La cura se encontró posteriormente con los estudios de George H. Wipple (suministrando hígado como alimento) y por George R. Minot y W. P. Murphy, que recibieron el premio Nóbel en 1934 por sus investigaciones sobre esta enfermedad³⁷.

Thomás Addison nació en Longbenton, Northumberland, describió la enfermedad que lleva su nombre y la relacionó con una patología de las glándulas suprarrenales; también hizo públicos unos casos de anemia primitiva, más tarde llamada perniciosa; se basó en la clínica y en hallazgos externos como la palidez anémica de la piel y falla cardiaca, o la marcada pigmentación que convertía a sus pacientes anglo-sajones en verdaderos mulatos; complementó su casuística con los hallazgos de autopsia denominados "Sectio Cadaveris". A partir de 1837, ejerció como médico en el Guy's Hospital de Londres, asociándose con Richard Bright, con quien escribió un tratado sobre la práctica médica. En 1849 realizó las primeras descripciones de las dos enfermedades que posteriormente recibirían su nombre y en 1855 escribió la monografía "On the Constitutional and Local Effects of Disease of the Suprarenal Capsules". Con John Morgan, otro célebre médico de la época, escribió en 1829 un libro sobre efectos de los agentes tóxicos, el primero escrito sobre este tema en lengua inglesa. La insuficiencia suprarrenal fue cuestionada por varios coterráneos suyos de la época, pero en París, el distinguido clínico y miembro de la academia francesa Armand Trousseau respaldó el hallazgo y le puso el nombre del inglés, al tiempo que otros colegas aumentaron la casuística. Addison padecía de depresiones, y murió en un hospicio, habiéndose suicidado según algunas hipótesis¹².

La struma linfomatosa de Hashimoto

Hakaru Hashimoto nació el 5 de mayo de 1881 en Iga-Veno durante el periodo Meiji y Taisho. Se graduó como médico en la Universidad imperial de Kyushu en 1907. Estudió medicina bajo la dirección del profesor Hayari Miyake (1867-1945), el primer neurocirujano japonés. Estudió tres años en Berlín, Gôttingen y en Londres. En 1912 publicó su artículo clásico Koiyosen rinpa-setu sho-tekihenka ni kansuri kenkyu houkoku or Zur kenntnisder limphomatôsen Verânderung der Schilddrûse Strumal y limphomatosa ó Report Lymphomatous goiter in Archiu fûr klinische Chirurgie, Berlin 1912;97:219-248. Este artículo fue revisado por investigadores americanos e ingleses y se reconoció como una enfermedad independiente. Los libros americanos empezaron a denominarla como tiroiditis de Hashimoto, quien murió el 9 de enero de 1934 por una fiebre tifoidea. Solo escribió un artículo que lo hizo inmortal. El trabajo de Hashimoto apareció en una revista de origen alemán por la influencia de Josef Jacob von Plenck (1738?- 1807) y de su discípulo Batei quien viajó a Nagasaki y allí fue maestro de Nimiya Ryotei, uno de los pioneros de la medicina japonés que fundó la escuela médica de Kyoto y para la enseñanza utilizó los libros de Plenck^30,38-40.

En 1912, el médico japonés Hakaru Hashimoto (1881-1934) -que trabajaba en la facultad de medicina de la Universidad de Kyushu- describió cuatro mujeres mayores de cuarenta años quienes presentaban un bocio difuso de consistencia firme, proclive a causar mixedema, que mostraban aspecto inflamatorio en la patología debido a la infiltración linfoide, por lo que denominó este hallazgo struma lymphomatosa³⁹. Hashimoto describió la enfermedad como la característica especial de un nuevo tipo de tumor tiroideo linfomatoso presente en el Japón. Publicó su artículo en alemán debido a que era el idioma que usaban los científicos en aquel tiempo, por lo que pensó que así sería más conocido en el planeta^38,39. Años después empezó a observarse que una serie de enfermedades -endocrinas o no- estaban asociadas a auto-anticuerpos, y se podían asociar entre sí en relación con un trastorno genético e inmunitario, denominándose a este grupo de enfermedades como el síndrome pluriglandular autoinmune (SPGA). Las primeras descripciones eran simples informes de casos de asociaciones, a veces presentes en dos o más miembros de una misma familia^40-43.

Estudios pioneros sobre autoinmunidad tiroidea

En 1951, Boyden había observado que al exponer glóbulos rojos de cordero al ácido tánico, era posible cubrirlos con una proteína (como la tiroglobulina) y causar una hemaglutinación en presencia de suero anti-proteínico⁴⁴. El grupo de Witebsky y Rose en Búfalo fue el primero en experimentar con anticuerpos anti-tiroideos en animales en 1956, para luego aplicar la prueba (mil veces más sensible que la de precipitinas, originalmente disponible en humanos enfermos)¹. Casi al mismo tiempo, Doniach y Roitt obtuvieron en Londres resultados similares³ y otros grupos confirmaron y ampliaron las investigaciones^30,31,45. Cuando las completaron, lograron rebatir la teoría de Paul Ehrlich sobre el "autotoxicus", en la que sostenía que en un paciente no podían existir anticuerpos elaborados por un organismo de un mamífero normal que fueran a reaccionar contra sustancias que pertenecían al mismo organismo. Sí podían en cambio existir iso-anticuerpos, es decir, anticuerpos a sustancias que normalmente se encuentran en una especie determinada pero que entran al individuo provenientes de un ser homólogo, como las aglutininas contra los aglutinógenos de la sangre de un donante. Ambos grupos de investigación confirmaron separadamente la especificidad de órgano de los auto-anticuerpos tiroideos.

Posteriormente se descubriría que los fenómenos de autoinmunidad (producción de autoanticuerpos y/o presencia de linfocitos T que reconocen antígenos propios) se detectan en todos los individuos sanos y que la autoinmunidad es un fenómeno normal; Dighiero lo denominó "amor autocognitus" ¹⁵. Bajo ciertas condiciones, sin embargo, puede dar lugar a enfermedades. Este hallazgo puso de manifiesto la enorme complejidad del sistema inmune.

Los inmunólogos británicos³ encontraron que en el suero de los pacientes con enfermedad de Hashimoto había anticuerpos a la tiroglobulina -que eran órgano-específicos- y que no había reacciones cruzadas con extractos tiroideos de seis diferentes especies de mamíferos con los cuales investigaron. Precipitinas positivas se encontraron también en seis pacientes con mixedema espontáneo sin bocio y en cuatro de tiroiditis sub-aguda, aunque los sueros de otros doscientos treinta y ocho pacientes con diferentes tiroidopatías fueron negativos. Al inyectar extractos tiroideos a treinta y cinco conejos, Witebsky y Rose²⁹ observaron que treinta y dos de los animales presentaron anticuerpos a la tiroglobulina, detectables por el método de glóbulos rojos tanificados de cordero; también logró la detección de dichos anticuerpos por medio de pruebas como las precipitinas y la fijación del complemento. Proporcionalmente a los títulos de anticuerpos se observaron lesiones glandulares compatibles con un cuadro de tiroiditis linfoidea. Los extractos tiroideos de los mismos animales de investigación fueron también capaces de generar anticuerpos; iguales resultados se encontraron en curíes y perros en quienes se aplicaron iguales métodos de experimentación; sin embargo, no fue posible la producción de lesiones al inyectar extractos de otros órganos que pertenecían al sistema retículo-endotelial.

Ernest Witebsky

Nació en Frankfurt (Alemania) en 1901. Estudió medicina en las universidades de Frankfurt y Heidelberg. Durante sus estudios médicos y después de graduado se interesó por la incipiente inmunología y especialmente por la investigación a la que le dedicó toda su vida. En la Universidad de Heidelberg tuvo un extraordinario patrocinador, el profesor Hans Sachs (alumno de Ehrlich), a quien le interesaba el estudio de las estructuras antigénicas específicas de varios tejidos, como tiroides, cerebro, glándula adrenal y la hipófisis. Este investigador y el profesor Sachs se interesaron en las especificidades tisulares, incluyendo los antígenos ABO en tejidos diferentes a los eritrocitos⁴⁶.

Expulsado de Alemania bajo el régimen nazi, Witebsky encontró su nuevo hogar en Buffalo (Nueva York), donde en 1936 se incorporó a la escuela médica de la Universidad de Buffalo. A partir de 1941 hasta el año de 1967 fue profesor y finalmente jefe del departamento de bacteriología e inmunología. Continuó sus estudios sobre los antígenos A y B especialmente en lo relacionado con la utilización de los grupos sanguíneos para la neutralización de los anticuerpos y en la producción de antisueros, de acuerdo a la teoría de la plantilla de los anticuerpos, elaborada por Linus Pauling en 1940^46,47.

Estos trabajos previos le permitieron a Witebsty analizar la incipiente autoinmunidad y especialmente dirigido a la tiroides. Witebsky desde su época de estudiante se interesó por la órganoespecificidad. Él había sugerido que los tejidos normales y los tejidos neoplásicos tenían algunas estructuras solubles en alcohol denominadas "lipoides"^46,47. Witebsty y su asistente Ann Heide trabajando en estas estructuras, en extractos de cerebro y de la tiroglobulina como principal antígeno de la tiroides, advirtieron que al caracterizarlas, se podía comprender el tejido normal del neoplásico. Witebsky planteaba que la tiroglobulina era una proteína órgano-específica, y había realizado varios estudios utilizando la tiroglobulina en varias especies de animales y observó algunas reacciones cruzadas. Pero los estudios de precipitación no los realizó Witebsty y la estructura de la tiroglobulina no era pura, por ello los resultados no eran buenos; esto vino a cambiar con la llegada de Noel R. Rose a Buffalo que era, en ese momento, uno de los dos centros de Estados Unidos en donde se podían realizar estudios experimentales en inmunología⁴⁴. Con la llegada de Rose, se pudo clarificar la tiroiditis autoinmune de Hashimoto y se empezó a generar el concepto de enfermedad órganoespecífica. De acuerdo a los endocrinólogos de la época esta enfermedad era muy rara y solo en tres años este grupo solo puede colectar 12 sueros. Un acontecimiento importante ocurre para clarificar lo que pasaba⁴⁸.

Este grupo visitó a Robin Coombs y a su esposa Ann. Coombs era veterinario inmunólogo del Departamento de Patología de la Universidad de Cambridge, quien concibió la idea de la antiglobulina, entre 1944 y 1945, quienes estaban trabajando un método para distinguir o separar los anticuerpos anti-Rh completos e incompletos⁴⁸. Coombs refiere que la idea se le ocurrió mientras viajaba de Londres a Cambridge en un tren no confortable, en el último año de la segunda guerra mundial en 1945; al llegar a Cambridge ideó la técnica en sus dos formas, directa e indirecta, lo que fue demostrado exitosamente en numerosas pruebas con anticuerpos incompletos⁴⁸. Los resultados se publicaron en una comunicación rápida en Lancet y posteriormente en la Revista Británica de Patología Experimental. Al parecer, ya a C. Moreschi, en la primera década del siglo XX, se le había ocurrido la idea. La técnica era sensibilizar previamente los eritrocitos pero sin producir aglutinación, pero en la segunda fase con la adición del suero anti-globulina se producía una rápida aglutinación. Rose también visitó a Jules Freund al Public Health Research Institute en Nueva York, donde aprendió la técnica de emulsificar el antígeno tiroideo con el adyuvante de Freund. Así se les administraron a los conejos, mezcla de antígenos con el adyuvante en conejos tiroidectomizados, hemitiroidectomizados y lograron demostrar la lesión tiroidea (tiroiditis). Estas dos técnicas, la precipitación y la prueba de hemaglutinación, lograron demostrar en los 12 sueros, la presencia de anticuerpos específicos contra la tiroglobulina y se logró demostrar experimentalmente y en humanos la enfermedad descrita por Hakaru Hashimoto en 1912^47,48,50.

Witebsky fue de los primeros investigadores en estimular la importancia del trabajo en equipo. Formó en Buffalo una de las escuelas importantes de inmunología de EUA, y el estado de Nueva York en 1967 creó el Center for Immunology en Buffalo, y Witebsky fue su primer director. Los trabajos clásicos en 1956 en el Journal of Inmunology y el Journal of the American Medical Association (JAMA) de 1957 fueron considerados por E. Garfield en el volumen 257 del JAMA, como artículos clásicos de la literatura médica.

La explicación de la tiroiditis autoinmune por Rose y Witebsky, le permitió a este último autor describir los postulados de Witebsty sobre autoinmunidad^{28,29,33,47,48,51,52}.

Hasta finales de la década de 1950, no existían criterios para definir el concepto de enfermedad autoinmune para definir una enfermedad. Estos postulados se resumen a continuación y son de una extraordinaria trascendencia⁵:

1. Demostración de un anticuerpo circulante o fijo en las células humanas.
2. El reconocimiento de un antígeno específico contra el cual el anticuerpo está dirigido.
3. La producción de un anticuerpo contra el mismo antígeno en animales de experimentación.
4. La aparición de cambios patológicos similares a los que se observan en la enfermedad humana, en los tejidos correspondientes de un animal sensibilizado activamente.

Fue miembro de varias sociedades nacionales e internacionales en microbiología e inmunología. Fue distinguido con el premio Karl Landsteiner en 1959. Después de 45 años continuos investigando en inmunología, murió súbitamente el 7 de diciembre de 1969.

Noel R. Rose

En 1945 recibió su título de B. Sc. de la Universidad de Yale, A.M. y Ph. D. en 1949 y 1951 de la Uuniversidad de Pensilvania y el título de M.D. de la Universidad del Estado de Nueva York en Buffalo en 1964.

Pionero del estudio de la comprensión de la inmunología relacionada con la autoinmunidad órgano-específico. Ha escrito 600 artículos, es editor y co-editor de 21 libros, es miembro del Consejo Editorial de más de 12 revistas. Es experto en autoinmunidad de la OMS y del instituto de medicina de la Academia Nacional de Ciencia. Actualmente es el director del Centro de Investigación de Enfermedades Autoinmunes de la Escuela de Medicina del Johns Hopkins.

Este extraordinario inmunólogo, patólogo y microbiólogo molecular fue pionero con Witebsky, Ivan Roitt, Deborah Doniach, Peter Campbell y Ralph Vaughan Hudson en el estudio a nivel experimental y establecer la importancia de la tiroglobulina en el origen autoinmune de la tiroiditis de Hashimoto. El estudio de la tiroiditis de Hashimoto en su inicio se realizó casi simultáneamente en Buffalo y en Londres.

El grupo inglés describió en 1956 en el Lancet sus observaciones, posteriormente Roitt y Doniach visitaron a Rose y a Witebsky en Buffalo e intercambiaron las técnicas de precipitación y de hemaglutinación que generaron después de una serie de experimentos en animales una serie de publicaciones, en las que demostraron en forma experimental la tiroiditis de Hashimoto.

Tiroiditis autoinmune experimental

El doctor Noel R. Rose, actualmente director del Centro de Investigación sobre Patologías Autoinmunes de la Escuela de Higiene y Salud Pública de Johns Hopkins University en Baltimore, comentó el trabajo pionero que él mismo y el profesor Ernest Witebsky⁴⁶ realizaron en 1956 en Búfalo, dando comienzo a una nueva era de la inmunología. Acá incluimos apartes de su nota.

"Este trabajo²⁸ mostró que es posible inmunizar un animal con material antigénico de su propio organismo, de esta manera generando una enfermedad autoinmune. El artículo representó una clara violación del famoso paradigma de Ehrlich el -'Horror autotoxicus'- que para 1956 era universalmente aceptado con la interpretación de que la autoinmunidad era imposible. Había habido de hecho varios ejemplos anteriores de autoinmunidad, que comprometían al cristalino, al cerebro y al semen, pero estas excepciones a la regla se atribuyeron al aislamiento anatómico de estos tejidos. Era pues difícil extender el concepto de un antígeno inaccesible a un tejido bien vascularizado como la glándula tiroides. Estos estudios causaron un cambio profundo en el pensamiento inmunológico. Se ajustaron directamente al razonamiento de Burnet cuando él propuso su teoría selectiva de la formación de anticuerpos... y crearon una nueva área de la inmunología clínica".

"El marcado parecido de los cambios histológicos de los conejos autoinmunizados y los de pacientes con ciertas formas de tiroiditis crónica estimularon a Ernest Witebsky y a mí a estudiar pacientes con esa enfermedad. Pronto pudimos demostrar que los autoanticuerpos a la tiroglobulina estaban presentes en el suero de muchos pacientes con enfermedad inflamatoria crónica tiroidea. Los hallazgos se publicaron en un trabajo separado al año siguiente²⁹. Un grupo británico obtuvo resultados similares de manera independiente³⁰. Especulamos en nuestro artículo que muchas otras enfermedades del ser humano podían deberse a una autoinmunización, por lo que establecimos unos criterios -conocidos como postulados de Witebsky^* para establecer la etiología autoinmune de patologías en el hombre"⁵¹. "...entre los primeros descubrimientos a partir de este modelo, estuvo la asociación de la enfermedad autoinmune y el complejo mayor de histocompatibilidad (HLA), y de la supresión de la autoinmunidad por grandes dosis de antígeno soluble".

"Se preguntaría uno el porqué un artículo de inmunización experimental está incluido en una serie de trabajos titulados Estudios sobre Especificidad de Órganos (trabajos que sumaron una veintena). La investigación en esta área comenzó cuando yo me uní al Departamento de Bacteriología e Inmunología de la Universidad de Búfalo -dirigido por Witebsky- en el año 1951. Mi llegada fue la oportunidad para reiniciar la investigación, que Witebsky había empezado en Alemania, cuando él debió dejar este país en 1932 (por presión de los nazis); los estudios se centraron en antígenos específicos para determinados tejidos. Witebsky creía fuertemente que dichos antígenos tenían que estar relacionados con las funciones especializadas de células diferenciadas, y que ellos serían útiles para demostrar las diferencias entre células normales y malignas. Nos sucedió más tarde que los antígenos órgano-específicos (tan limitados en su distribución) fueron los constituyentes corporales que más probablemente generarían una respuesta autoinmune. Con un discurso más moderno, estos antígenos son mínimo capaces de inducir supresión clonal en el timo, o de evitar otros mecanismos homeostáticos que normalmente previenen la autodestrucción inmunológica". Current Contents, Febrero 11, 1991, No. 6, Sección "La investigación clásica de la semana"³³.

La base genética de la auto-inmunidad tiroidea fue demostrada por Irvine⁵³ al encontrar tiroiditis de Hashimoto -comprobada por parámetros clínicos, bioquímicos y serológicos- en los cuatro miembros de dos pares de gemelos univitelinos; Hall, Owen y Smart²⁶ identificaron auto-anticuerpos en veintidós de treinta y nueve parientes de pacientes con enfermedad de Hashimoto, en la mitad de los cuales no había enfermedad tiroidea a pesar de la seropositividad.

La homeostasis inmunológica se rompía entonces -según Mark McFarlane Burnet- por una falla en las clonas productoras de anticuerpos, que presentan mutaciones somáticas, por lo que responden anormalmente produciendo anticuerpos contra células del propio organismo⁵⁴. Dicha anormalidad genética podría manifestarse en un solo órgano blanco o en varios sistemas. Al estudiar quinientos seis pacientes con enfermedad de Hashimoto vistos en la Clínica Mayo, Becker y colaboradores⁵⁵ encontraron que un 23,5% tenían síntomas músculo-esqueléticos concomitantes (4% con artritis reumatoide, 7,9% algún síndrome fibrocítico y 10,7%, otras entidades como espondilitis anquilosante, lupus eritematoso sistémico, "lupus-like" por hidralazina, síndrome de Sjögren y esclerodermia). En un grupo similar de pacientes con tiroiditis sub-aguda granulomatosa, sólo el 1,2% de los casos presentaban desórdenes del tejido conectivo.

Doniach y Roitt, destacados pioneros de la auto-inmunología

Débora (Niswitzki) Doniach (1912-2004) fue la mayor de tres hermanas, hijas de un concertista ucraniano de piano y de una profesora bohemia noruega de danza terapéutica; fue persona cultivada, encantadora y música talentosa. En el Colegio Universitario de Londres hizo parte de un equipo pionero que demostró la autoinmunidad tiroidea (al igual que el grupo de Búfalo, N.Y.) Postuló que siendo la diabetes común a todas estas patologías como la enfermedad de Addison, tirotoxicosis, mixedema, anemia perniciosa, hipoparatiroidismo, podrían tener la misma etiología (autoinmune). También describió el origen autoinmune de la cirrosis biliar primaria y la diabetes tipo I. Casó (y tuvo una larga y bien avenida unión) con el patólogo inglés Israel Doniach -descubridor de la carcinogénesis por yodo radiactivo- y tuvo una asociación académica con el conocido inmunólogo Iván Roitt, autor de un popular texto de inmunología.

Un estudio de auto-anticuerpos en pacientes con Hashimoto, con otras patologías tiroideas y voluntarios sanos⁴⁵, mostró positividad de una o más pruebas en el 98% de los enfermos con tiroiditis crónica, y de éstos el 75% fueron positivos para la prueba de TRC recubiertos con tiroglobulina, precipitinas y fijación del complemento, y 10% sólo a fijación del complemento. Títulos menores de anticuerpos fueron observados en mixedema espontáneo (83%), tirotoxicosis (67%), bocio nodular eutiroideo (33%) y carcinoma de tiroides (29%). La mitad de los pacientes con Hashimoto tenían títulos de auto-anticuerpos superiores a 1:1.000.000, con un máximo de títulos hasta de 1:2.500.000. En otras patologías tiroideas con anticuerpos positivos, los títulos nunca alcanzaron tales cifras. El fondo genético de la tiroiditis crónica fue postulado por DeGroot y colaboradores⁴⁰.

Una experiencia colombiana

En 1964 Jácome y Mesa publicaron su tesis de grado, que trató de la investigación de títulos de anticuerpos a la tiroglobulina por medio de la técnica de glóbulos rojos tanificados, realizada en cuarenta casos con diversas tiroidopatías⁵⁶. Aunque en ninguna de las patologías estudiadas se presentaron títulos realmente altos (1:10.000 en un paciente con enfermedad de Graves y 1:100 en otro Graves, dos carcinomas tiroideos y una tiroiditis subaguda, del total de diez pacientes positivos), la falla del estudio estuvo en que realmente no se incluyeron pacientes con Hashimoto, aunque el Graves hace parte de la enfermedad tiroidea autoinmune. Debido a que en la década del sesenta no existían "kits" comerciales para medir anticuerpos, los investigadores acudieron al laboratorio del profesor César Mendoza, quien personalmente preparó el reactivo sobre la base de la técnica de Boyden, aunque se utilizaron glóbulos rojos humanos al no poder conseguir sangre de cordero, como decía la descripción original. La técnica que se utilizó era algo primitiva pues, además, la tiroglobulina se obtenía de un macerado de tiroides vacuno; no era, por supuesto, cromatográficamente purificada. Dicha experiencia resulta más de tipo anecdótico, ante eventuales deficiencias de carácter tecnológico y de diseño. Las primeras determinaciones de anticuerpos antimicrosomales se realizaron también con la misma tanificación de eritrocitos de cordero⁵⁷.

Por aquellos tiempos se creía que la tiroiditis crónica era esotérica en nuestro medio, pues un estudio de autopsias en hospitales universitarios colombianos -que incluyó gran cantidad de casos- así lo sugería. Años más tarde se comprobaría lo contrario, que -igual a como ocurre en otros países- la tiroiditis crónica (con anticuerpos positivos anti-peroxidasa tiroidea) es la causa más frecuente de hipotiroidismo, cuya incidencia es bastante alta, particularmente en mujeres menopáusicas.

Hepatitis autoinmune

E. Witebsky fue el primero en inmunizar en animales tejidos heterólogos como cerebro y cristalino en 1929⁵⁰. Estos experimentos generaban la presencia de anticuerpos, pero no tenían efectos patológicos. Cuatro años después, en 1933, Rivers y col.⁵⁸, al inyectar en forma repetitiva emulsiones de tejido cerebral, lograron inducir la encefalomielitis en los monos. Esto cambió con la introducción del adyuvante de Freund para potenciar la inmunización⁴⁹. Así, de esta forma, al utilizar el adyuvante de Freund, se logró la inducción de la encefalomielitis por Kabat^47,49. Estos descubrimientos y la introducción de nuevas tecnologías para la investigación, le permitieron a Witebsky y a Rose describir la tiroiditis autoinmune en conejos y en el humano. Simultáneamente, en el año de 1956, Deborah Doniach e Ivan Roitt, y Peter Campbell y Ralph Vaughan Hudson publicaron los estudios preliminares de la tiroiditis de Hashimoto. En este mismo año Ian R. Mackay, L.I. Taft y D. C. Cowling⁵⁹ describían la hepatitis lupoide como una enfermedad autoinmune.

Hepatitis lupoide o hepatitis autoinmune

Estos conceptos fueron introducidos en 1956 por Ian R. Mackay de la unidad de investigación clínica en el Walter y Eliza Hall Institute y colaboradores del Royal Melbourne Hospital y de la Universidad de Monash en Victoria (Australia) quienes describieron casos de hepatitis crónica activa asociada a células LE y ocasionalmente con manifestaciones menores de lupus eritematoso sistémico⁶⁰.

El origen histórico de la evolución de los conceptos es narrado por el mismo Mackay, quien informó que el término hepatitis crónica activa fue planteado inicialmente por Barker y cols.⁶¹ en 1943 en la revista JAMA al estudiar una epidemia de hepatitis viral que afectaba soldados en el Mediterráneo. En 1950, el término hepatitis crónica activa se aplicaba para describir un nuevo síndrome que comprometía a mujeres jóvenes que tenían un curso progresivo y a menudo con una hepatitis fatal asociada a alteraciones inmunológicas y endocrinas observado en varios centros del mundo, como en Australia por Wood y cols.⁶² en 1948, en los países escandinavos por Waldenstrom⁶³ en 1950, y en la fundación Rockefeller en Nueva York por Henry Kunkel⁶⁴ en 1951. Mackay y cols.^59,65, en su artículo de Lancet de 1956 titulado "Lupoid Hepatitis", acuñaron el término. Posteriormente en 1958, Mackay y Gajdusek⁶⁶ empezarían los estudios experimentales y plantearían el origen de la hepatitis lupoide como una reacción autoinmune al describir los anticuerpos anti-citoplásmicos. En 1955 Joske y King⁶⁷ informaron la asociación de la célula LE y las hepatitis virales crónicas. A su vez Mackay, Weiden y Hasken⁶⁸ reseñaron en 1965 la naturaleza autoinmune en la patogénesis de la hepatitis activa crónica, que en su artículo denominaron como "Hepatitis autoinmune". Desde la descripción de los primeros siete casos en 1956 se han incluido los siguientes criterios: rash malar, artritis no erosiva, serositis, compromiso renal, alteraciones hematológicas con citopenias y alteraciones inmunológicas en pruebas de laboratorio.

Casi simultáneamente Bearn, Kunkel y Slater⁶⁹ describieron 26 mujeres con sospecha de enfermedad del colágeno y hepatitis crónica activa. Krook⁷⁰ describió en 1961, nueve casos de pacientes con cirrosis y síntomas parecidos al del lupus, de los cuales cinco tenían un síndrome de Sjögren. A partir de estas descripciones anteriores, la asociación de enfermedad hepática crónica en pacientes jóvenes con criterios para lupus se informó en varios artículos, tales como los de Robson⁷¹ en 1959, Applebaum y cols.⁷² en 1961, Read y cols.⁷³ en 1963, Miescher y cols.⁷⁴ en 1966, Reynold y cols.⁷⁵ en 1964, Soloway y cols.⁷⁶ en 1975, en los que se confirmaban las descripciones de hepatitis autoinmune como una disglobulinemia que producía la inflamación hepatocelular.

Criterios para hepatitis autoinmune

La definición genérica de hepatitis crónica activa se hizo formal cuando se establecieron los criterios de la International Association for the Study of the Liver (IASL), en 1976⁷⁷. Los hepatólogos aceptaron que podía incluirse como hepatitis crónica activa, ya que el mismo Mackay había descrito la heterogeneidad de la enfermedad, además de la naturaleza autoinmune. La descripción del marcador para la hepatitis B o el HBsAg polarizó un poco los conceptos por el origen infeccioso que se empezó a plantear^78,79. En 1982 Hodges y cols.⁸⁰ escribieron en Lancet un artículo clásico sobre el "Spectrum of Disease" de la hepatitis crónica activa que incluye además del lupus, la hepatitis B, la sensibilidad a medicamentos, la deficiencia del alfa-1 antitripsina, la enfermedad de Wilson, el alcoholismo y la hepatitis C, es decir se definió la hepatitis crónica activa como un síndrome y se le atribuyeron diversos factores etiológicos como sus causales.

En 1980 Mackay^81,82 empezó a definir los criterios clínicos y de laboratorio para la enfermedad, a saber:

1. Frecuencia: mayor en mujeres.
2. Edad desde los 10 a los 30 años, y un segundo pico etario después de los 50 años.
3. Racial: es más frecuente en los eurocaucásicos.
4. Compromiso multisistémico.
5. Histopatología: necrosis periportal gradual y en parches (piecemeal).
6. Seronegatividad para hepatitis B y C y para otras etiologías.
7. Hipergamaglobulinemia durante las recaídas, más de 30 gr/L.
8. Autoanticuerpos (antinucleares, músculo liso y microsomales).
9. Asociación al HLA-B8, DR3.
10. Respuesta al tratamiento con esteroides.
11. Ausencia del carcinoma hepatocelular que se asocia más a las hepatitis virales.

No obstante, en la población japonesa esta patología se observa en pacientes mayores y se asocia al HLA-DR4⁸². En 1990 los comités de criterios y nomenclatura prefirieron denominarlo hepatitis autoinmune que hepatitis crónica activa, y así, en 1992, en Brighton, Reino Unido, en el International Autoinmune Hepatitis Group⁷⁹, tras revisar todas las características de la hepatitis autoinmune se determinaron por consenso y a través de criterios de Brighton para el diagnóstico probable y definido para la hepatitis autoinmune a través de criterios clínicos, bioquímicos, histológicos y serológicos; también se determinó un sistema de score, tras el estudio de 145 pacientes con hepatitis autoinmune y compararlo con 250 pacientes con otras patologías hepáticas. Posteriormente este sistema de score fue modificado por otro grupo de panelistas.

En efecto, en 1994, la IASL revisó los criterios de 1976 y los de Brighton y definió la hepatitis autoinmune crónica como un tipo de hepatitis crónica por la presencia de anticuerpos circulantes y la ausencia de otras causas de hepatitis crónica, como la secundaria a virus, medicamentos, toxinas y alteraciones metabólicas. Los títulos para los anticuerpos antinucleares y el músculo liso con especificidad para la actina deben ser mayores de 1:40; no se informó nada sobre el substrato, pero adicionaron a los criterios mencionados algunos datos en la histopatología como la plasmocitosis, la necrosis en puente, las rosetas seudoglandulares de las células hepáticas y la respuesta adecuada a los esteroides⁸³.

En 1995 el International Working Party estableció la terminología para la hepatitis crónica, recomendó el término de hepatitis autoinmune que definió como una hepatitis periportal predominantemente, generalmente con hipergamaglobulinemia, anticuerpos tisulares y respuesta adecuada a los inmunosupresores⁸⁴. En ella se encuentra un incremento de los niveles de inmunoglobulina G, títulos de anticuerpos antinucleares, anti-músculo liso, anticuerpos a LKM (o contra el antígeno microsomal de hígado y riñón -Liver, Kidney, Microsome-) con un título mayor a 1:40. Para los anticuerpos antinucleares los títulos deben ser superiores a 1:160 y con substrato de células Hep-2. Se asocia al HLA DR3 o DR4; si los pacientes tienen marcadores para hepatitis infecciosa, no se puede considerar como autoinmune. En la histopatología debe observarse plasmocitosis, necrosis en puentes y formación de rosetas en las células hepáticas⁶⁰.

Desde 1974, al caracterizar el antígeno microsomal, Rizzeto y cols.⁸⁵ habían planteado la posibilidad de subclases de hepatitis crónica. Posteriormente, al describir el marcador microsomal anti hígado-riñón tipo I, Homberg y cols.⁸⁶ establecieron que la hepatitis autoinmune se clasificaba en dos subgrupos: la hepatitis autoinmune tipo I, la clásica, descrita por Mackay⁸⁷, y que se asocia al lupus y la hepatitis autoinmune tipo II que se asocia al antígeno microsomal hígado- riñón (LKM) que se observa más en niños y que se asocia más a tiroiditis, gastritis, diabetes y vitíligo^88-91.

Ian Mackay y Sir Macfarlane Burnet, investigadores excelsos del Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research en Melbourne, Australia, escribieron en 1961 el primer libro sobre autoinmunidad. El texto se denominó: Autoimmune Diseases: Pathogenesis, Chemistry and Therapy y se publicó en diciembre de 1963. Mackay contribuyó en el año 2001 en el primer número de Autoinmunity Review, con Yehuda Shoenfeld. Así, el año de 1956 se constituye en el inicio del entendimiento de las enfermedades órgano-específicas^47,60.

Estas enfermedades son consecuencia de una respuesta inmune exagerada en contra de algún componente propio. Potencialmente, cualquier estructura del cuerpo puede desencadenar respuestas autoinmunes, pero hay unas que lo hacen con mayor frecuencia que otras. El daño al organismo, y por lo tanto las manifestaciones clínicas, depende del auto-antígeno en cuestión, que puede hallarse sólo en un tipo particular de tejido o bien ser una molécula que se localiza en diferentes órganos. En el primer caso, la enfermedad autoinmune es órgano-específica (como los casos endocrinos -Tabla 1- dermatológicos o hematológicos) o es sistémica (como en las colagenosis).

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