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Revista Colombiana de Reumatología

versión impresa ISSN 0121-8123

Rev.Colomb.Reumatol. v.17 n.2 Bogotá abr./jun. 2010

 

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Tratamiento farmacológico de la osteoporosis postmenopáusica

Pharmacological treatment of postmenopausal osteoporosis


Daniel G. Fernández Ávila1, Claudia Mora2, Elsa Reyes Sanmiguel2, John Darío Londoño2, Pedro Santos Moreno2, Rafael Valle-Oñate3


1 Médico Internista, Residente Reumatología, Universidad Militar Nueva Granada - Hospital Militar Central.
2 Médico Internista, Reumatólogo, Hospital Militar Central. Profesor Universidad de La Sabana.
3 Médico Internista, Reumatólogo, Jefe del Servicio de Reumatología, Hospital Militar Central. Profesor Universidad Militar Nueva Granada - Universidad de La Sabana.

Recibido: Noviembre 9 de 2009 Aceptado: Mayo 28 de 2010


Resumen

La osteoporosis es una enfermedad silenciosa hasta que se presenta su principal complicación: las fracturas; con un importante costo económico y social para el paciente y el sistema de salud, constituyéndose en un verdadero problema de salud pública. Las mujeres en la etapa postmenopáusica tienen un mayor riesgo de osteoporosis y por ende de fractura. Actualmente disponemos de un variado grupo de medicamentos que, a través de diferentes mecanismos de acción, mejoran la densidad mineral ósea y disminuyen el riesgo de fractura. En el presente artículo se presenta al lector información relevante de cada uno de los medicamentos empleados en el tratamiento de esta entidad desde el punto de vista farmacológico y de efectividad clínica.

Palabras clave: osteoporosis, fractura, menopausia, densidad mineral ósea.


Summary

Osteoporosis is a silent illness until fractures appears, with a very high economic and social cost for the patient and the health system, representing a true problem of public health. Postmenopausal women have a higher risk of osteoporosis and fracture. Actually are available different drugs that through a varied mechanism of action, increase bone mineral density and reduce fracture risk. In this article we present relevant information about the pharmacology and clinical effectiveness of each one of drugs used in the treatment of osteoporosis.

Key words: osteoporosis, fracture, menopause, bone mineral density.


Introducción

La osteoporosis (OP) es una enfermedad esquelética sistémica caracterizada por baja masa ósea y alteración de la microarquitectura del tejido óseo, lo cual lleva a un incremento en la fragilidad ósea y aumento en el riesgo de fractura1. Aproximadamente 8 millones de mujeres y 2 millones de hombres en los Estados Unidos tienen OP2. La más frecuente y seria complicación de esta entidad son las fracturas, las cuales pueden presentarse a nivel de la cadera y muñeca, usualmente por caídas desde la propia altura; también se pueden presentar fracturas a nivel de la columna (fracturas por compresión)3. La OP se constituye en un verdadero problema de salud pública a raíz de los efectos devastadores que pueden generarse por la presencia de fracturas osteoporóticas4, con significativo aumento de la morbimortalidad y alteración de la funcionalidad de los pacientes afectados (Tabla 1). La OP representa un problema significativo para el reumatólogo dado que el tejido óseo se afecta en forma negativa en las principales entidades reumatológicas (artritis reumatoide, espondiloartropatías, lupus eritematoso sistémico, entre otras) y adicionalmente se ve alterado por el uso de algunos medicamentos empleados en el tratamiento de estas entidades, como es el caso de los corticoides11.

La densitometría ósea (DXA) es reconocida como el método de referencia para medir la densidad mineral ósea con aceptable precisión y reproducibilidad12. La organización Mundial de la Salud (OMS) ha establecido a la DXA como el método de elección para el diagnóstico de OP en mujeres postmenopáusicas y basa en esta técnica la clasificación de esta entidad13 (Tabla 2).

La DXA va más allá de la posibilidad de hacer el diagnóstico de OP, pues es útil para determinar el riesgo de fractura y además es un parámetro de evaluación de respuesta al tratamiento médico14.

Tratamiento

El tratamiento de la OP incluye medidas farmacológicas y no farmacológicas. Éstas últimas incluyen cuatro componentes principales: dieta, ejercicio, suspender el tabaquismo y abolir el uso de medicamentos que incrementen la pérdida de hueso15-17. Las medidas farmacológicas, por su parte, incluyen un grupo variado de medicamentos que buscan disminuir la pérdida de hueso o promover la formación del mismo a través de diferentes mecanismos de acción. El objetivo principal de cualquier intervención terapéutica es reducir el riesgo de futuras fracturas18 y de esa forma impactar positivamente en la morbimortalidad del paciente con OP. Todos los medicamentos empleados para el tratamiento de la OP postmenopáusica deben ir acompañados de una adecuada ingesta de calcio (1500 mg/día) y vitamina D (800U/día). En general, podemos decir que existen dos grupos de medicamentos con efectos opuestos:

• Fármacos antirresortivos:

-Bifosfonatos: etidronato, alendronato, risedronato, ibandronato, ácido zoledrónico, pamidronato
-Calcitonina
-Raloxifeno
-Terapia de reemplazo hormonal (Estrógenos)

• Fármacos formadores de hueso

-Teriparatida

• Fármacos con efecto mixto (antirresortivo y formador de hueso)

-Ranelato de estroncio

La decisión de iniciar tratamiento farmacológico para pacientes con OP se debe basar en el riesgo de fractura del paciente19, el cual es, en últimas, el desenlace negativo de la enfermedad que se quiere evitar al instaurar un manejo médico específico. Las indicaciones de la National Osteoporosis Foundation20 para tratamiento de OP son las siguientes:

• Mujeres postmenopáusicas y hombres mayores de 50 años de edad, con la presencia de alguno de los siguientes aspectos:

-Fractura de cadera o vertebral (clínica o morfométrica).
-T-score = -2.5 en cuello o columna lumbar después de una adecuada evaluación para excluir causas secundarias de OP (
Tabla 3).

- Baja masa ósea (T-score entre -1 y -2.5 en cuello femoral o columna) y una probabilidad a 10 años de fractura de cadera = 3% o una probabilidad a 10 años de cualquier fractura relacionada con OP = 20% basado en el algoritmo de la OMS.

Bifosfonatos (BF)

La síntesis de los BF se dio por primera vez a comienzos del siglo XVII, pero su uso en la ciencia médica sólo se da hasta la década de 1960. Su primera aplicación como molécula fue en el campo industrial, como inhibidor de corrosión, siendo también empleado posteriormente en la industria textil, de fertilizantes y derivados del petróleo25.

Los BF son el grupo de medicamentos más usados para el tratamiento de la osteoporosis alrededor del mundo26. Son análogos sintéticos del pirofosfato que forman una estructura tridimensional capaz de quelar cationes divalentes como el calcio, razón por la cual tienen una mayor afinidad por el hueso y se orientan especialmente a superficies óseas que experimentan remodelado constante27. Por otro lado, reducen el recambio óseo gracias a la disminución del número de lugares de remodelado activo donde tiene lugar la resorción ósea excesiva. Adicionalmente, se ha encontrado que todos los BF aumentan la apoptosis de los osteoclastos; los aminobifosfonatos (alendronato, risedronato, ibandronato y ácido zoledrónico) interfieren con la función del osteoclasto (disminuyen el reclutamiento y actividad) bloqueando la sintasa farnesil pirofosfato, una enzima de la vía del mevalonato28,29. Se incorporan al hueso y allí permanecen por un periodo prolongado, con un tiempo de residencia ósea mayor para el zoledronato, intermedio para el alendronato y más corto para el risedronato.

La potencia de este grupo de medicamentos es usualmente medida por su capacidad para disminuir in vitro el recambio óseo (Tabla 4).

En cuanto a la farmacología de los BF, cabe resaltar que cuando se administran por vía oral tienen una pobre absorción, pues menos del 0.7% de la dosis administrada es absorbida al torrente sanguíneo31. Para optimizar su absorción desde el tracto gastrointestinal, el paciente que recibe BF debe ser instruido sobre la importancia de tomar el medicamento en ayunas, con agua (por lo menos 8 onzas para minimizar el riesgo de que la tableta quede pegada a las paredes del esófago), mínimo 1 hora antes del desayuno32. Adicionalmente, se debe indicar mantenerse de pie o sentado, por lo menos 30 minutos después de la toma del medicamento para disminuir la presencia de síntomas dispépticos posterior a la ingesta del fármaco33. Aproximadamente el 50% de la dosis absorbida del BF se une al hueso y la otra mitad es excretada por el riñón34. Los pacientes con alteración en la función renal, con depuración de creatinina menor a 30 ml/min, retienen un mayor porcentaje del medicamento en el esqueleto, lo cual puede llevar a una disminución en el recambio óseo tan alta que genere una menor capacidad de reparación de los microdaños en el hueso, con un subsecuente aumento en la fragilidad ósea35.

Los BF son en general bien tolerados y se consideran medicamentos seguros y efectivos para el tratamiento de la OP. Entre los principales efectos adversos de este grupo de medicamentos se incluyen: irritación en el tracto gastrointestinal superior, ulceración esofágica, vómito, dolor abdominal, estreñimiento y cefalea. En el año 2003 se describieron los primeros casos de osteonecrosis de la mandíbula en pacientes oncológicos que venían recibiendo BF endovenosos (ácido zolendrónico o pamidronato)36,37. Esta rara complicación está relacionada con factores predisponentes claros como enfermedad o cirugía dental previa, pobre higiene oral, enfermedad oncológica de base, quimioterapia y uso de corticoides38-41. Previamente se consideró al uso de BF como un factor de riesgo para el desarrollo de fibrilación auricular42. Más recientemente, un ensayo clínico no encontró diferencia en la frecuencia de presentación de esta arritmia supraventricular en pacientes en tratamiento con BF comparado con sujetos control43.

Etidronato

Etidronato fue el primer BF desarrollado y aprobado para el tratamiento de la OP. Los estudios han mostrado reducción de fracturas vertebrales en poblaciones de alto riesgo (mujeres postmenopáusicas con antecedente de fractura vertebral)44 e incremento en la densidad mineral ósea45. Un meta-análisis de los ensayos clínicos controlados de etidronato sugiere una reducción en el riesgo de fractura vertebral, con un riesgo relativo de 0.63 (IC 95% 0.44-0.92), sin encontrarse efecto sobre las fracturas no vertebrales46. Actualmente no cuenta con aprobación por parte de la FDA y no está recomendado dentro de las guías de tratamiento desarrolladas por la National Osteoporosis Foundation20 ni en las guías europeas para el diagnóstico y manejo de OP en mujeres postmenopáusicas1.

Alendronato

Alendronato fue aprobado para la prevención y el tratamiento de la OP desde el año 199547. Demostró un aumento en la densidad mineral ósea en mujeres postmenopáusicas sin osteoporosis48. En el estudio Fracture Intervention Trial (FIT 1) se incluyeron 2027 mujeres con antecedente de por lo menos una fractura vertebral, las cuales recibieron durante 36 meses tratamiento con alendronato vs. placebo. Se encontró una disminución en la incidencia de fracturas vertebrales morfométricas del 48% (p<0.001) y en fracturas de cadera del 51% (p=0.047)49. En el estudio FIT 2 se incluyeron 4432 mujeres con baja densidad ósea (Densidad mineral ósea = 0.68 gr/cm2 en cuello femoral) pero sin antecedente de fractura vertebral. Se encontró una disminución en la presencia de nuevas fracturas vertebrales del 44% (p=0.002), sin encontrarse una disminución significativa para las fracturas de cadera50. En los dos estudios FIT se encontró un aumento significativo en la densidad mineral ósea de columna y cadera en los pacientes que recibieron alendronato comparado con placebo (p<0.001)49,50. La reducción en el riesgo de fractura vertebral se documentó también en un meta-análisis en el que se encuentra un riesgo relativo de fractura vertebral de 0.53 (IC 95% 0.43-0.65)51. La dosis semanal de alendronato 70 mg tiene el mismo efecto que la dosis diaria de 10 mg52,53.

Risedronato

Risedronato fue aprobado para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis en el año 2000. En mujeres de 40 a 60 años de edad, en postmenopausia temprana y con densidad ósea normal, el tratamiento con risedronato 5 mg/ día durante dos años normalizó el recambio óseo e incrementó la densidad mineral ósea en columna lumbar y cadera comparado con placebo54. Este aumento en la densidad mineral ósea en columna lumbar y cadera también se demostró en un estudio realizado en mujeres con baja masa ósea, que recibieron risedronato 5 mg/día durante 24 meses55. En ensayos clínicos controlados en mujeres postmenopáusicas con fracturas vertebrales previas tratadas con risedronato 5 mg/día durante 3 años, las fracturas vertebrales fueron reducidas en 41% (p=0.003) y 49% (p<0.001) y las no vertebrales presentaron una reducción de 39% (p=0.02) y 33% (p=0.06) respectivamente; en los estudios VERT (Vertebral Efficacy with Rissedronate Therapy) en los cuales se estudiaron 2458 mujeres para el VERT NA, realizado en Norteamérica56 y 1226 para el VERT NM diseñado en forma multinacional57, respectivamente. Una extensión de este último estudio siguió a los pacientes durante 2 años más, para un total de 5 años de seguimiento, manteniendo el control con el grupo placebo y demostrando una reducción del 59% (p=0.01) en las fracturas vertebrales durante los años 3 a 5 y constituyéndose en el único estudio de un bifosfonato con seguimiento con placebo mas allá de 3 años58. La dosis semanal de risedronato 35 mg es equivalente a la dosis diaria de 5 mg59. Risedronato y alendronato son los dos medicamentos más frecuentemente utilizados en el tratamiento de la osteoporosis alrededor del mundo60,61. Su efectividad es similar, según se demostró en un estudio publicado recientemente62.

Ibandronato

El estudio BONE (The Oral Ibandronate Osteoporosis Vertebral Fracture Trial), llevado a cabo en Norteamérica y Europa, evaluó la eficacia del ibandronato sobre el riesgo de fractura vertebral en mujeres con osteoporosis. Este estudio comparó la dosis diaria de ibandronato (2.5 mg) con la dosis intermitente (20 mg cada 2 días durante 24 días, cada 3 meses) frente a placebo. En el estudio participaron 2946 mujeres postmenopáusicas con fractura vertebral previa. Después de 3 años de seguimiento se encontró una reducción estadísticamente significativa de nuevas fracturas vertebrales radiológicas, con reducción del riesgo de nueva fractura vertebral morfométrica de 62% para la dosis diaria (p=0.0001) y 50% para la dosis intermitente (p=0.0006). Ibandronato no demostró ser más eficaz que placebo en la reducción de las fracturas no vertebrales ni en fracturas de cadera63. El estudio MOBILE (Efficacy and Tolerability of Once Monthly Oral Ibandronate in Postmenopausal Osteoporosis), un estudio de no inferioridad aleatorizado fase III, mostró que la dosis mensual de ibandronato 150 mg vía oral era superior a la dosis oral de 2.5 mg/día en cuanto a incremento de la densidad mineral ósea en columna lumbar y cadera total (p<0.05) en mujeres con osteoporosis. Adicionalmente, se demostró que la dosis de 150 mg mensual produce una mayor supresión en el C-telopéptido de la cadena alfa del colágeno tipo I, en comparación con la dosis de 100 mg mensual y la de 2.5 mg/ día64. Con base en estos hallazgos, la dosis de 150 mg mensual de ibandronato fue aprobada para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica. La efectividad de la aplicación endovenosa de ibandronato fue evaluada en el estudio DIVA (Dosing Intravenous Administration Trial), un ensayo clínico fase III, aleatorizado, doble ciego en el que se compararon dos regímenes de administración intermitente intravenosa de ibandronato (2 mg cada 2 meses y 3 mg cada 3 meses) con un régimen de ibandronato 2.5 mg VO al día, en un total de 1395 mujeres entre 55 y 80 años de edad con por lo menos 5 años de postmenopausia y con osteoporosis en columna lumbar. Después de un año de seguimiento, el incremento en la densidad mineral ósea de columna lumbar fue de 5.1%, 4.8% y 3.8% para los esquemas de 2 mg IV cada 2 meses, 3 mg IV cada 3 meses y 2.5 mg VO día respectivamente. Los cambios en la densidad mineral ósea para ambos grupos de administración intravenosa fueron significativamente mayores (p<0.001) en comparación con el grupo de administración vía oral. Adicionalmente, ambos grupos de ibandronato intravenoso tuvieron un cambio significativamente mayor (p<0.05) en la densidad mineral ósea de cadera total y trocánter. Todos los grupos de tratamiento tuvieron reducción similar en los niveles de C-telopéptido del colágeno tipo I65. Basados en estos resultados fue aprobada la dosis de 3 mg IV cada 3 meses para pacientes con osteoporosis postmenopáusica. Un estudio observacional retrospectivo publicado recientemente, en el que se incluyeron 7345 mujeres tratadas con ibandronato (150 mg mensual) y 56837 pacientes con BF semanal (alendronato 70 mg o risedronato 35 mg) mostró que las tasas de fractura después de un periodo de 12 meses fueron menores al 2% sin encontrar diferencia significativa entre los pacientes que recibieron ibandronato mensual o BF semanal para fractura de cadera, fractura no vertebral o cualquier fractura clínica. Los pacientes con ibandronato mensual tuvieron un riesgo de fractura significativamente menor que los pacientes con BF semanal (riesgo relativo ajustado 0.36 con IC 95%: 0.18-0.7, p=0.006)66. Ibandronato es una opción efectiva y con diferentes vías de administración a diferencia de los otros BF, lo cual lo convierte en una opción útil en diferentes escenarios clínicos67,68 como es el caso del paciente que presenta intolerancia gastrointestinal a un BF vía oral69.

Acido zoledrónico (Zolendronato)

El ácido zolendrónico está aprobado para el tratamiento de la OP postmenopáusica, hipercalcemia secundaria a malignidad y Enfermedad de Paget del hueso. En un estudio de fase II, la infusión de AZ demostró una disminución en el recambio óseo y mejoría en la densidad mineral ósea en mujeres postmenopáusicas con baja densidad mineral ósea70. El estudio HORIZON (Once-Yearly Zoledronic Acid for Treatment of Postmenopausal Osteoporosis) es un ensayo clínico doble ciego controlado con placebo, en el que se incluyeron 7736 mujeres postmenopáusicas entre 65 y 89 años de edad, quienes tenían un T-score = 2.5 en cuello femoral, con o sin antecedente de fractura vertebral o mujeres con un T-score = -1.5 y antecedente de fractura vertebral. Se evaluó la eficacia de la infusión de AZ 5 mg cada 12 meses por 3 años, en la reducción de nuevas fracturas vertebrales y de cadera. Se documentó una reducción del 70% en la aparición de fracturas vertebrales morfométricas (p<0.001), así como una reducción del 41% en fracturas de cadera, (p<0.001) comparado con placebo. Los desenlaces secundarios dados por fracturas no vertebrales, todas las fracturas clínicas, fracturas vertebrales y fracturas vertebrales morfométricas múltiples también disminuyeron en forma significativa, (p<0.001) en los pacientes que recibieron AZ comparado con placebo. La densidad mineral ósea en cadera total, columna lumbar y cuello femoral aumentaron en comparación con placebo71. AZ también ha demostrado disminución del riesgo de fractura y de mortalidad secundaria a ésta, cuando se administra en forma temprana después de la primera fractura de cadera72.

Pamidronato

Al igual que etidronato, el pamidronato no está incluído dentro de las guías de tratamiento desarrolladas por la National Osteoporosis Foundation20 ni en las guías europeas para el diagnóstico y manejo de OP en mujeres postmenopáusicas1. Ha sido usado para pacientes que han presentado intolerancia gastrointestinal a BF administrados por vía oral, pero su eficacia en reducción de fracturas no ha sido bien establecida73 y ha sido desplazado actualmente por el ibandronato para uso en este tipo de pacientes. La efectividad de pamidronato ha sido estudiada en ensayos clínicos pequeños a dosis de 30 mg IV cada 3 meses demostrando estabilización o incremento de la densidad mineral ósea en columna lumbar y cuello femoral74,75.

Calcitonina

La calcitonina es una hormona polipeptídica de 32 aminoácidos secretada por las células C de la glándula tiroides que inhibe la resorción ósea por parte de los osteoclastos76. La calcitonina de salmón es aproximadamente 40 a 50 veces más potente que la calcitonina humana y ha sido usada en el tratamiento de la OP y la Enfermedad de Paget del hueso desde hace más de 30 años77. La calcitonina de salmón en spray nasal está aprobada para su uso en OP postmenopáusica en mujeres con 5 años de postmenopausia a dosis de 200 UI/dia. La calcitonina aumenta en forma modesta la densidad ósea en columna lumbar y antebrazo78. El estudio PROOF (Prevent Recurrence of Osteoporosis Fractures) fue conducido durante 5 años con un total de 1255 participantes (mujeres postmenopáusicas con osteoporosis establecida), las cuales fueron asignadas aleatoriamente a recibir calcitonina en spray nasal (100, 200 ó 400 UI al día) vs. placebo. Se encontró una disminución de nuevas fracturas vertebrales del 33% en los pacientes que recibieron calcitonina 200 UI/día en comparación con placebo (RR 0.67 con IC 95% 0.47-0,97, p=0.03). Las diferencias en los grupos de calcitonina 100 UI/día y 400 UI/ día en comparación con placebo no fueron estadísticamente significativas79. La Calcitonina ha sido desplazada por los BF para el tratamiento de la osteoporosis dado su relativamente modesto efecto sobre la densidad mineral ósea y débil eficacia antifractura a comparación de este grupo de medicamentos80.

Terapia de reemplazo hormonal (TRO)

Desde el punto de vista fisiopatológico es claro que la principal causa de OP es la deficiencia de estrógenos secundaria a la menopausia natural o inducida. Con la disminución de los niveles de estrógenos en la mujer postmenopáusica, se incrementa el recambio óseo con un consecuente desequilibrio entre las tasas de formación y resorción ósea, generando una disminución en la densidad mineral ósea81. En el estudio multicéntrico estadounidense Women‘s Health Initiative (WHI)-EPT se incluyeron 16608 mujeres postmenopáusicas, quienes recibieron TRO o placebo, con seguimiento por 5.6 años, documentándose una disminución de todas las fracturas de 24% y una reducción de fracturas de cadera del 33% comparado con placebo82. En un estudio posterior, también de la WHI, en el que se incluyeron 10739 mujeres histerectomizadas se demostró una reducción en el riesgo de fractura de cadera de 39% y de fractura vertebral del 38% comparado con placebo83. Como efectos positivos extra-esqueléticos de la TRO se encuentran la mejoría en los síntomas propios de la menopausia y una disminución en el riesgo de cáncer de colon de 8% - 33%84. Como efectos negativos de la TRO cabe mencionar los hallazgos del estudio WHI85, en los que se evidencia un incremento estadísticamente significativo de cáncer invasivo de seno (hazard ratio [HR] 1.26 con IC 95% 1.01-1.59), enfermedad coronaria (HR 1.29 con IC 95% 1.02-1.63), enfermedad cerebro vascular (HR 1.41 con IC 95% 1.07-1.85) y enfermedad tromboembólica (trombosis venosa profunda y tromboembolismo pulmonar) (HR 2.3 con IC 95% 1.39-3.25). En este orden de ideas, han sido más los efectos negativos de la TRO en diferentes aspectos de la salud de la mujer bajo este tipo de tratamiento, por lo que es considerada como una opción terapéutica de segunda línea en el tratamiento de la OP86.

Raloxifeno

Mientras que el tratamiento con estrógenos ha mostrado incrementar la densidad mineral ósea y disminuir el riesgo de futuras fracturas, la detección de los riesgos y efectos tóxicos de este tipo de terapia llevó a la investigación de compuestos que pueden actuar como agonistas o antagonistas de los estrógenos en diferentes órganos y tejidos. Los moduladores de los receptores selectivos de estrógenos (MRSE) se unen al receptor de estrógeno y dependiendo del órgano blanco pueden tener efectos agonistas (hueso y metabolismo lipídico) o antagonistas (mama y útero)87. El raloxifeno es el único MRSE disponible en el mercado y su uso está indicado en el tratamiento y prevención de la OP postmenopáusica y en la prevención del cáncer de mama88. Este medicamento fue especialmente desarrollado para tener un efecto antirresortivo en el hueso de la mujer postmenopáusica89. El estudio MORE (Multiple Outcome of Raloxifene Evaluation) fue un ensayo clínico multicéntrico, ciego, aleatorizado, controlado con placebo, que incluyó 7705 mujeres entre 31 y 80 años en postmenopausia por lo menos por dos años y con diagnóstico de OP según los criterios de la Organización Mundial de la Salud, con o sin fractura vertebral previa. En este estudio se encontró un aumento en la densidad mineral ósea de 2.6% en columna y 2.1% en cuello femoral a 3 años comparado con placebo (p<0.001). Adicionalmente, se encontró una reducción en el riesgo de fractura de columna en pacientes con fractura vertebral preexistente (reducción del 50%) y en pacientes sin antecedente de fractura vertebral (reducción del 30%), pero este efecto no se demostró para fracturas no vertebrales90. Un estudio de extensión de fase III llevado a cabo por 4 años más no encontró diferencias significativas en la tasa de presentación de fracturas no vertebrales91. Los datos de este último estudio sugieren que el raloxifeno no debe ser usado en pacientes con alto riesgo de fractura de cadera. Los efectos extra esqueléticos del raloxifeno también deben ser tenidos en cuenta a la hora de emplearlo en la práctica clínica, ya que el raloxifeno ha demostrado reducir el riesgo de cáncer de seno invasivo en 66% a los 8 años de seguimiento92, disminución del riesgo que también se demostró en el estudio MORE y otros ensayos clínicos93. Raloxifeno está recomendado en mujeres postmenopáusicas que no han tolerado los BF, sin antecedente de tromboembolismo venoso y sin síntomas vasomotores y que tengan alto riesgo de cáncer de seno. Raloxifeno aumenta el riesgo de trombosis venosa profunda en un grado similar al observado con los estrógenos. Este medicamento no reduce el riesgo de enfermedad coronaria.

Hormona paratiroidea

La hormona paratiroidea (PTH) es un polipéptido de 84 aminoácidos secretado por las glándulas paratiroides en respuesta a los cambios en la concentración de calcio sérico. La exposición crónica a altas cantidades de PTH sérica (como sucede en el hiperparatiroidismo primario o secundario) conlleva a un proceso de resorción ósea, lo cual haría pensar que la PTH exógena no es una buena opción para el tratamiento de la OP94. Sin embargo, la administración intermitente de la PTH (molécula completa 1-84 o su fragmento 1-34), ha mostrado estimular la formación ósea dado un incremento en el número y actividad de los osteoblastos, llevando a un aumento de la masa ósea y una mejoría en la arquitectura del hueso trabecular y cortical95-97. La molécula intacta (aminoácidos 1-84) y el fragmento 1-34 N-terminal son actualmente usados para el tratamiento de la osteoporosis. El primero es de mayor uso en Europa, mientras que el segundo (teriparatide) está autorizado por la FDA para el tratamiento de la OP en mujeres postmenopáusicas con alto riesgo de fractura y es el que está disponible en nuestro país. Teriparatide fue evaluado inicialmente en un ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo, en el que se incluyeron 1637 mujeres postmenopáusicas con antecedente de fractura vertebral y con T-score <-1.0, quienes fueron aleatorizadas a recibir 20 ó 40 mcg de teriparatide o placebo. El seguimiento se hizo a 19 meses, documentándose un aumento en la densidad mineral ósea de 9.7% y 13.7% en la columna lumbar y de 2.8% y 5.1% en el cuello femoral para los grupos de teriparatide 20 y 40 mcg respectivamente, comparado con placebo (p<0.001). La incidencia de fracturas vertebrales se redujo en 65% y 67% y la de fracturas no vertebrales se redujo en 35% y 40% para los grupos de teriparatide 20 y 40 mcg respectivamente, comparado con placebo. Se concluyó en este estudio que aunque la dosis de 40 mcg mostraba un mayor aumento en la densidad mineral ósea, el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales era similar para los dos grupos de intervención y la dosis de 40 mcg mostró más efectos adversos, por lo que se prefiere la dosis de 20 mcg/día, la cual es la dosificación estándar empleada actualmente para este medicamento98. El tratamiento con teriparatide ha sido estudiado por 18 a 24 meses y sus efectos benéficos sobre fracturas no vertebrales persisten por más de 30 meses después de descontinuar el medicamento99. Los efectos secundarios descritos con teriparatide son mínimos, incluyendo cefalea y náuseas. Este medicamento no debe ser usado en pacientes con hipercalcemia preexistente, insuficiencia renal, casos de elevación inexplicada de la fosfatasa alcalina y enfermedades óseas metabólicas distintas a la OP primaria. El tratamiento combinado de teriparatide y alendronato reduce el efecto anabólico de la PTH100, por lo que no está recomendado el uso conjunto de estos medicamentos. La opción terapéutica a seguir después del tratamiento con terapia anabólica para OP con PTH es el uso de un bifosfonato (terapia secuencial), lo cual lleva a un aumento de la densidad mineral ósea sostenido en el tiempo101.

Ranelato de Estroncio

El ranelato de estroncio (RE) es una molécula compuesta de una fracción orgánica (ácido ranélico) y dos átomos de estroncio102, la cual presenta un mecanismo de acción dual: inhibe la actividad osteoclástica disminuyendo la resorción ósea (como los BF) y estimula la actividad osteoclástica, incrementando, por tanto, la formación de hueso (como el teriparatide). Es usado en algunos países de Europa para el tratamiento de la OP postmenopáusica, reduciendo el riesgo de fracturas vertebrales y de cadera103. No está aprobado por la FDA para su uso en los Estados Unidos. El estudio SOTI (Spinal Osteoporotic Therapeutic Intervention) fue un estudio multicéntrico llevado a cabo en 11 países de Europa en el que participaron 1649 mujeres postmenopáusicas con OP y antecedente de fractura vertebral, aleatorizadas a recibir RE 2 gramos/día vs. placebo. Se encontró una reducción de fractura vertebral del 49% comparado con placebo en el primer año del estudio (p<0.001) y una reducción del 41% durante los 3 años de seguimiento (p<0.001), con lo cual se concluyó que el RE lleva a una disminución temprana y sostenida del riesgo de fractura vertebral. En el estudio TROPOS (The Treatment of Peripherical Osteoporosis) se evaluó la eficacia del RE para prevenir fracturas no vertebrales. Se incluyeron 5091 mujeres postmenopáusicas con OP en las que se demostró una disminución del 16% en el riesgo de fracturas no vertebrales (p=0.04), en el grupo tratado con RE comparado con placebo a los 3 años de seguimiento. También se documentó una reducción en las fracturas de cadera del 36% (p=0.046) con relación a placebo104. La dosis recomendada de RE es de 1 sobre de 2 gramos disuelto en agua cada día, preferentemente al acostarse. Los alimentos, los lácteos y los suplementos de calcio disminuyen su absorción, por lo que deberá administrarse al menos dos horas después de la cena. Los efectos adversos más comunes son náuseas y diarrea, los cuales son usualmente leves y desaparecen después del tercer mes de tratamiento105.

La Tabla 5 resume la presentación y dosis de los diferentes medicamentos usados en el tratamiento de la OP y sus respectivas indicaciones aprobadas por la Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicines Agency (EMEA). En la Tabla 6 se presenta el tipo de fractura en el que se ha mostrado impacto con el uso de cada uno de los medicamentos empleados en OP.

Conclusión

La OP es un problema de salud pública que requiere un diagnóstico oportuno y una intervención precoz para disminuir el riesgo de fractura y de esa forma lograr un impacto significativo sobre el principal desenlace de esta entidad. Los BF son la primera línea de tratamiento y dentro de éstos el alendronato y el risedronato son los más empleados alrededor del mundo. En general, son bien tolerados y están disponibles en nuestro medio. La intolerancia gastrointestinal es uno de los principales problemas de este tipo de fármacos. En caso de presentarse, está indicado el uso de una opción terapéutica intravenosa (ibandronato o ácido zoledrónico). En las pacientes con alto riesgo de fractura, el uso de teriparatide está indicado, seguido de terapia secuencial con bifosfonato (Figura 1).


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