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Introducción
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad multisistémica, de origen autoinmune y de etiología desconocida. Dentro de los principales mecanismos patogénicos se encuentra la producción de autoanticuerpos, la activación del complemento, la producción de citocinas y moléculas de coestimulación, la activación de células B y el depósito de complejos inmunes.
El medicamento belimumab es un anticuerpo monoclonal tipo IgG1 que se une e inhibe la forma soluble de Blys (estimulador de linfocitos B, también conocido como BAFF) que ha mostrado efectividad en el manejo del LES1,2. La seguridad y la utilidad del belimumab se han demostrado en estudios de fase II y III (BLISS-52 y BLISS-76)3,4. Varios beneficios en el grupo tratado con belimumab se demostraron en estos estudios aleatorizados, como un menor uso de esteroides, una menor actividad de la enfermedad (en varios puntajes de evaluación incluyendo la PGA, SF-36 y Selena-SLEDAI), y una mayor respuesta en pacientes con mayor actividad de la enfermedad (autoanticuerpos anti-ADN de doble cadena positivos y aquellos con SELENA-SLEDAI>8). Estos hallazgos se mantuvieron en el estudio de seguimiento (BLISS-76), durante 7 anos en 1.746 pacientes de todo el mundo4. Teniendo en cuenta el corto tiempo que se ha utilizado belimumab en pacientes con LES y los pocos estudios realizados en el contexto clínico real en diferentes poblaciones étnicas, describimos el efecto del belimumab en pacientes colombianos tratados durante 9 meses.
Métodos
Se realizó un estudio prospectivo observacional entre febrero de 2015 y febrero de 2016 en pacientes con LES, con enfermedad activa, a pesar del tratamiento estándar, quienes fueron tratados con belimumab (10 mg/kg/dosis, 0-2-4 y luego cada 4 semanas). Todos los pacientes cumplieron con los criterios de clasificación del LES5 y fueron evaluados en el Centro de Referencia de Enfermedades Autoinmunes de la Fundación Valle del Lili, Cali; se contó con autorización del comité de ética institucional y los pacientes que fueron incluidos firmaron el consentimiento informado. Se recogió información clínica e inmunológica al inicio y cada 3 meses. Las variables principales incluyeron dosis de prednisolona o equivalente, la presencia de exacerbaciones, necesidad de hospitalización, niveles de reactantes de fase aguda, niveles de complemento, títulos anti-ADN de doble cadena y niveles de actividad de la enfermedad determinados por Systemic Lupus Erythemato-sus Disease Activity Score (SLEDAI). Los resultados se compararon entre la línea de base y cada 3 meses utilizando la prueba de Wilcoxon para datos no apareados y la prueba T para datos apareados según la distribución de los datos (tabla 1).
Tabla 1 Seguimiento de los pacientes.
| Tiempo 0 | 3 meses | Valor p | |
| Número de pacientes | 8 | 8 | |
| C3a,c (mg/dL) | 82,5 ±25,14 | 89,02 ±22,07 | 0,4038 |
| C4a,c (mg/dL) | 13,54 ±14,92 | 17,67 ±14,21 | 0,072 |
| VSGa,c (mm/h) | 35 ±35,7 | 24,71 ±19,86 | 0,4301 |
| PCRa,c (mg/dL) | 0,69 ±0,96 | 0,52±0,39 | 0,5503 |
| Anti-ADNb,d | 180 (40-320) | 30 (0-320) | 0,159 |
| SLEDAIa,c | 7,37 ± 2,87 | 4,12 ± 2,74 | 0,0019 |
| Necesidad de hospitalización | 3,62 ± 2,32 | 1 ± 1,06 | 0,0031 |
| por cada periodo, númeroa,c | |||
| Dosis prednisolonaa,c (mg/día) | 15,31 ± 15,37 | 9,21 ± 6,15 | 0,265 |
| Tiempo 0 vs. 6 meses | |||
| Tiempo 0 | 6 meses | Valor p | |
| Número de pacientes | 8 | 7 | |
| C3b,d (mg/dL) | 79,5 (67,8-85) | 90 (84-127) | 0,625 |
| C4a,c (mg/dL) | 15,19 ± 15,31 | 23,67 ±17,54 | 0,0199 |
| VSGa,c (mm/h) | 48,6 ±34,28 | 22,2 ±10,89 | 0,114 |
| PCRb,d (mg/dL) | 0,58 (0,11-1,06) | 1,1 (0,029-1,4) | 0,1763 |
| Anti-ADNa,c | 250 ±140 | 125 ± 148,21 | 0,1912 |
| SLEDAIa,c | 7,85 ± 2,73 | 2,71 ± 1,70 | 0,002 |
| Necesidad de hospitalización | 3,57 ±2,50 | 0,71 ±0,75 | 0,0117 |
| por cada periodo, númeroa,c | |||
| Dosis prednisolonab,d (mg/día) | 10 (7,5-25) | 10 (5-12,5) | 0,1677 |
| Tiempo 0 vs. 9 meses | |||
| Tiempo 0 | 9 meses | Valor p | |
| Número de pacientes | 8 | 5 | |
| C3a,c (mg/dL) | 72,52 ± 13,17 | 94,99 ± 32,2 | 0,164 |
| C4b,d (mg/dL) | 10,3 (30,1,8-12) | 12,1 (8,7-14) | 0,568 |
| VSGa,c (mm/h) | 33,8 ±10,18 | 17,2 ±10,18 | 0,3293 |
| PCRb,d (mg/dL) | 0,11 (00,01-00,58) | 0,24 (0,024-0,45) | 0,6858 |
| Anti-ADNb,d | 320 (40-320) | 160 (20-320) | 0,5862 |
| SLEDAIa,c | 8,2 ± 3,19 | 2,2 ±1,78 | 0,0414 |
| Necesidad de hospitalización | 4 ±2,91 | 0,6 ±0,54 | 0,0388 |
| por cada periodo, númeroa,c | |||
| Dosis prednisolonab,d (mg/día) | 18,5 ±19,49 | 18,5 ± 19,49 | 0,2511 |
| a Promedio ± DE. b Mediana (RIC). | c Prueba T. | d Prueba Wilcoxon. |
Resultados
Después de un número medio de 7 ciclos, se evidenciaron resultados positivos. Ocho pacientes fueron incluidos en la línea de base, todas mujeres. La edad media de inclusión fue de 32,2 ± 3,2 anos y la duración media de la enfermedad fue de 11,25 anos. Dos pacientes tenían una asociación con síndrome antifosfolípido. La dosis media de base de prednisolona fue de 15,31 mg/día y el SLEDAI inicial fue alto (7,37). El tratamiento con belimumab fue indicado por la presencia de un compromiso articular refractario (n = 8), cutáneo (n = 7) y hematológico (n=3) dado por anemia hemolítica (un paciente) y leucocitos < 4.000/ μL (2 pacientes) a pesar de la terapia estándar incluyendo esteroides, antimaláricos, metotrexato, micofenolato mofetil, azatioprina o rituximab. La tabla 2 muestra los medicamentos inmunosupresores recibidos previamente y el tiempo de tratamiento de estos. Durante el tratamiento con belimumab, no se demostraron eventos adversos relacionados con la infusión. Dos pacientes presentaron complicaciones infecciosas (un caso de infección del tracto urinario y un caso de sinusitis). Tres pacientes suspendieron el belimumab, un caso debido a eventos adversos (paciente con cefalea durante 12 semanas que duró el tratamiento sin respuesta al manejo convencional de cefalea y mejoría completa al suspender el belimumab) y otros 2 casos por falta de efectividad (un paciente a las 24 semanas de tratamiento debido a presencia de nefritis lúpica y falla renal, y otro paciente a las 21 semanas debido a compromiso cutáneo que no mejoró con el medicamento).
En los 5 casos restantes, el belimumab mostró una mejoría significativa en los compromisos articular (esta mejoría se evaluó clínicamente y con el puntaje SLEDAI), cutáneo y hematológico, con aumento de los niveles de complemento, disminución de las exacerbaciones lúpicas y de las hospitalizaciones, además de una menor actividad calculada por SLEDAI (tabla 1) después de 3 meses y estable luego de 9 meses. Los títulos anti-ADN permanecieron estables durante el tratamiento con belimumab.
Discusión
Este estudio muestra los efectos del belimumab en un grupo étnicamente muy variable como lo es la población colombiana. Los resultados son consistentes con lo reportado en otras series de pacientes de la vida real. Un estudio brasilero de una cohorte de 48 pacientes con LES, que recibieron manejo con belimumab, evidenció una mejoría del SLEDAI de 12 ± 3 a 2,5 ± 2,5 con una disminución de la dosis de esteroides de 30 ±12,5 a 7,5±5mg/día, con valores de p significativos6. Nuestro estudio evidenció una disminución del SLEDAI de 8,2 ± 3,19 a 2,2 ± 1,78 con un valor de p < 0,05 a los 9 meses de seguimiento, sin embargo, la disminución en la dosis de esteroide no fue estadísticamente significativa en nuestra cohorte, esto debido probablemente al número reducido de pacientes, dado que, como se evidencia en la tabla 1, sí hubo una tendencia a la disminución de los esteroides especialmente entre el tiempo cero y la evaluación a los 3 meses. En el 2014 se publicó una cohorte italiana con 18 pacientes que fueron tratados con belimumab por 9 meses y, al igual que en la serie anteriormente reportada, los resultados fueron concordantes con nuestros hallazgos. Estos pacientes presentaron una reducción del SLEDAI de 9 a 6 con valor p < 0,05 y una reducción del uso de esteroides de 66,3 a 46,9mg/semana con valor de p < 0,057.
Nuestro estudio no evidenció aumento del complemento o disminución de la VSG, PCR, anti-ADN de manera significativa. Esto es concordante con lo reportado en ambas series, italiana y brasilera, donde no se encontraron cambios significativos en los reactantes de fase aguda. En nuestro estudio se evidenció, adicionalmente, una disminución estadísticamente significativa del número de hospitalizaciones, entre el tiempo cero comparado con los 9 meses, de 4 ±2,91 a 0,6 ± 0,54, siendo un resultado interesante y no reportado en las otras series, el cual puede tener un impacto significativo desde el punto de vista de utilización de recursos de salud. Un punto adicional de discusión tiene relación con el tiempo para alcanzar los cambios significativos. Los estudios anteriores mencionan que la mejoría de los parámetros SLEDAI y la disminución de dosis de esteroide se hicieron notorias a partir de los 6 meses de tratamiento. Sin embargo, en nuestra serie, estos hallazgos se presentaron desde el primer control realizado a los 3 meses y se mantuvieron hasta los 9 meses.
En cuanto a la falta de efectividad, en 2 de nuestros pacientes se tuvo que suspender el medicamento, esto representa el 25% de los pacientes, pero dado que la muestra es pequeña, no podemos concluir que esto se presentará en muestras más grandes.
Conclusiones
Se observó que el belimumab es útil en pacientes colombianos con LES que son refractarios a la terapia estándar, especialmente en manifestaciones articulares, hematológicas y cutáneas, en un entorno de pacientes de la vida real. Estos resultados no pueden ser ampliamente generalizables dado que la muestra de pacientes es pequeña y esa es la limitación mayor de nuestro estudio, pero son resultados valiosos, dado que muestra el comportamiento del medicamento en un contexto real, principalmente respecto al número de hospitalizaciones y son resultados similares a los observados en las otras series publicadas. Se requiere un estudio más grande para poder evaluar el efecto del medicamento a largo plazo.
