Introducción

La infección por el virus de chikungunya (CHIKV) produce un cuadro febril agudo exantemático de corta duración, con un impacto limitado en la mortalidad, sin embargo, con importantes secuelas en gran parte de los individuos afectados por el compromiso articular a corto y mediano plazos¹.

De acuerdo con estimaciones de la Organización Panamericana de la Salud, para el 2016 se reportaron 351.334 casos sospechosos y 152.769 casos confirmados, con una tasa de incidencia global de 50,51 casos por cada 1.000 habitantes y 172 fallecidos en toda la región de las Américas². Dentro de las complicaciones de la infección se encuentra la artropatía crónica por CHIKV definida como la persistencia de artritis o artralgia por más de 3 meses en un paciente con infección confirmada por clínica o por laboratorio^3,4. La artropatía crónica por CHIKV es informada frecuentemente por las distintas series a escala mundial, con reportes de hasta un 78% a los 2 años del episodio de infección aguda^5-7. Este compromiso articular que afecta a individuos de todas las edades, sin embargo, con tendencia a peor pronóstico a mayor edad, ha demostrado generar un impacto negativo en la calidad de vida, en la funcionalidad y en la esfera psicológica medido por escalas genéricas como el 36-item Short-Form Health Survey questionnaire (SF-36) y el General Health Questionnaire (GHQ-12) ⁷.

Otro aspecto de la enfermedad aún en estudio es el perfil inmunológico, identificándose ciertas moléculas predictoras de riesgo de cronicidad, como los altos títulos de factor de necrosis tumoral alfa, interleucina (IL)-8, IL-6 e IL-12^8-10 en la fase aguda, y en la fase crónica la persistencia de niveles elevados IL-6, IL-17, IL-1B, IL-8, proteína quimioatrayente de monocitos 1^10-12, sugiriendo vías de interacción entre la respuesta inmunológica inicial innata y la posterior respuesta adaptativa vía Th17 como mediadores del proceso de cronicidad. Todos estos procesos asociados al riesgo de generar erosiones plantean la posibilidad de la medición del factor reumatoide y de los anticuerpos antipéptido cíclico citrulinado como potenciales biomarcadores de severidad.

En Colombia, el pico de la epidemia se identificó entre los años 2014 y 2015, con un reporte de 19.566 casos acumulados al finalizar el 2016¹³ y 1.110 casos a la semana epidemiológica 50 en el 2017¹⁴, indicando un gran volumen de población en riesgo de presentar artropatía por CHIKV y sus secuelas funcionales. Es importante describir las características clínicas de la enfermedad en nuestra población e identificar predictores de pronóstico y poder generar directrices terapéuticas no solamente en el ámbito farmacológico, sino también en los campos de rehabilitación y de soporte social. El objetivo de nuestro estudio fue describir las características clínicas, la presencia de seropositividad para factor reumatoide, anticuerpos antipéptido cíclico citrulinado y los niveles de IL-6 e IL-17 como potenciales marcadores de cronicidad. También se midieron la discapacidad funcional y la afectación de la calidad de vida mediante escalas genéricas en una muestra de pacientes colombianos con artropatía crónica por CHIKV.

Materiales y métodos

Es un estudio con diseño observacional, transversal, con una muestra poblacional procedente de la ciudad y cabecera municipal del municipio de San Juan de Nepomuceno, Bolívar (Colombia), durante los meses de junio y julio del año 2015. Se consideró criterio de inclusión edad de 18 años o mayor, el cumplimiento de la definición de caso sospechoso o confirmado por clínica para infección por CHIKV y la presencia de síntomas articulares por más de 3 meses de duración, y como criterios de exclusión, el diagnóstico previo o sospecha clínica de enfermedades osteoarticulares inflamatorias o no inflamatorias de base y la sospecha o el diagnóstico clínico o de laboratorio de infección por otros virus artritogénicos. La muestra se basó en pacientes captados de casos hospitalarios y comunitarios, que cumplieron los criterios de inclusión y aceptaron participar en el estudio mediante la firma del consentimiento informado. A los participantes se les realizó toma de muestra de sangre venosa que se refrigeró a -70 °C para transporte y posterior estudio bioquímico. A cada participante, luego de la toma de la muestra, se le diligenciaron las escalas HAQ-DI, SF-36, DAS28 (examen osteoarticular realizado por un residente de reumatología), dada su estandarización y validación como herramientas para la evaluación de la severidad del grado de funcionalidad, calidad de vida y de actividad articular, respectivamente. Se realizó una encuesta para la toma de información clínica y sociodemográfica. Se procedió a realizar el procesamiento de las muestras en un laboratorio de referencia de la ciudad de Bogotá (Colombia) para la determinación de niveles de proteína C reactiva (PCR: turbidimetría, Spin react turbilatex, SPINREACT), factor reumatoide (FR: turbidimetría, Spin react turbilatex, SPINREACT), anticuerpos contra el péptido cíclico citrulinado (QUANTA LITE CCP3 IgG EIA, INOVA), IgG Chikungunya Virus (Human Anti-Chikungunya Virus IgG ELISA Kit, Abcam), IL-6 (Thermo Scientific™ Pierce™ Human IL-6 ELISA Kits, Thermo Fisher Scientific) e IL-17 (Thermo Scientific™ Pierce™ Human IL-17 ELISA Kits, casa comercial Thermo Fisher Scientific). El protocolo se sometió al comité de ética de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Colombia dando su aprobación para el desarrollo del mismo. Todos los pacientes firmaron consentimiento informado para el ingreso al estudio. El estudio cumple con los requisitos para la investigación en humanos según la resolución 8430 de 1993 del Ministerio de Salud de la República de Colombia y que son acordes con las normas y estándares éticos en investigación en humanos de la Declaración de Helsinki de 1964.

Se tuvieron en cuenta las siguientes definiciones⁴:

Análisis estadístico

Toda la información de cada variable recopilada en los formularios de recolección de datos fue codificada y transcrita en una base de datos del programa Excel 2010 (Microsoft office para Windows 10) para su posterior exportación y análisis en el paquete estadístico STATA 13 (Statacorp. 1985). Se verificó la información obtenida con el fin de eliminar errores en la información, evitar duplicados, errores de digitación o valores extremos. Para la descripción de las variables cuantitativas se utilizaron estadísticos de resumen de medidas de tendencia central según su distribución estadística. Para el caso de variables cualitativas se emplearon frecuencias absolutas y porcentajes. Los datos serán presentados mediante tablas y gráficos.

Resultados

Inicialmente, se identificaron 1.850 pacientes con cuadro clínico de fiebre de aparición aguda y artralgias, de los cuales se confirmaron clínicamente como infección por CHIKV y se asociaron a artropatía mayor de 3 meses 102 casos, obteniéndose información clínica, consentimiento informado y muestras de sangre para análisis en 94 pacientes. Del total, 72 pacientes (76%) pertenecen al sexo femenino. La edad media del grupo fue de 57 ± 14,9 años, con una duración media de la sintomatología de 278 ± 87,8 días; el 100% presentó por definición síntomas mayores a 90 días, con una duración mínima de 91 días hasta un máximo de 365 días. El 75,5% de la población afectada perteneció a estrato socioeconómico bajo y con un 45% de la población total sin ningún tipo de escolaridad (tablas 1 y 2).

Tabla 1 Características demográficas de la población con artropatía por CHIKV, San Juan Nepomuceno, Bolívar, Colombia, 2015 

Tabla 2 Características clínicas de la población con artropatía por CHIKV, San Juan Nepomuceno, Bolívar, Colombia, 2015 

En el 95% de los casos se documentó fiebre, erupción cutánea, mialgias, cefalea, fatiga, dolor abdominal y náuseas/emesis, lumbalgia en el 63,4% y en menos del 50% se identificaron conjuntivitis y adenopatías. Se identificó sinovitis, en el momento de la evaluación, en el 29,8%, con una media de 2,21 ± 1,26 articulaciones inflamadas. La distribución articular se representa en las figuras 1 y 2, identificándose un cuadro predominantemente simétrico, comprometiendo articulaciones grandes y pequeñas de miembros superiores, rodillas y tobillos.

Figura 1 Distribución de articulaciones dolorosas, San Juan Nepomuceno, Bolívar, Colombia, 2015. 

Figura 2 Distribución de articulaciones inflamadas detectadas por examen físico, San Juan Nepomuceno, Bolívar, Colombia 2015. 

En la escala de actividad DAS28 se observó que el 40,4% presentó una baja actividad (DAS28< 3,2), el 55,3% moderada (DAS28 3,2- ≥ 5,1) y solo el 4,2% (4 pacientes) alta (DAS28 > 5,1). En la escala funcional HAQ-DI, el 44,7% presentó compromiso leve (puntaje menor de 1), 45,7% moderado (puntaje entre 1 y < 2) y el 9,5% severo (puntaje de 2 o mayor). En la escala genérica de calidad de vida SF-36 se identificó mayor compromiso del rol físico, emocional y dolor (porcentajes menores al 50%); sin embargo, todos los dominios de esta prueba fueron afectados y ninguno logró una puntuación mayor al 65% (tabla 3 y figuras 3-5).

Tabla 3 Escalas de actividad (DAS28), funcionales (HAQ-DI) y de calidad de vida (SF-36), San Juan Nepomuceno, Bolívar, 2015 

Figura 3 Distribución de puntajes en escala HAQ-DI, San Juan Nepomuceno, Bolívar, Colombia 2015. 

Figura 4 Severidad del compromiso en la escala SF-36, San Juan Nepomuceno, Bolívar, Colombia, 2015. 

Figura 5 Severidad de la actividad articular por escala DAS28, San Juan Nepomuceno, Bolívar, Colombia, 2015. 

Inmunológicamente, se identificó que el 100% de los participantes presentó niveles detectables de IgG para CHIKV. La positividad para FR solo se identificó en un paciente (1,06%) y ninguno reportó positividad para anti-CCP. Los niveles medios de PCR fueron de 4,42 ± 7,10 mg/l. Del total de pacientes, el 64,9% presentó niveles detectables de IL-6, con un valor medio de 4,51 ± 6,09 pg/ml en la población total y el 7,45% de la población total presentó niveles detectables de IL-17, con un valor medio de 1,51 ± 9,39 pg/ml. En el grupo de pacientes con artritis, los niveles de IL-6 fueron de 7,93 ± 6,16 pg/ml y en el grupo sin presencia de artritis los niveles de IL-6 fueron de 6,43 ± 6,47 pg/ml. Los niveles medios de IL-17 en el grupo con artritis fueron de 10 ± 13,57 pg/ml y en el grupo sin artritis fue de 30 ± 38,44 pg/ml. En la discriminación de valores de IL-6 de acuerdo con el grado de actividad de la enfermedad estadificado por la escala DAS28, se identificó en el rango de actividad leve (< 3,2) un valor medio de IL-6 de 4,14 ± 5,93 pg/ml, en el rango de actividad moderada (3,2-5,1) de 4,61 ± 6,40 pg/ml y en el rango de alta actividad (> 5,1) de 6,82 ± 3,48 pg/ml. En el caso de la IL-17, dado que 7 pacientes presentaron niveles detectables (6 de ellos en el grupo de actividad moderada, uno en el grupo de actividad alta y ninguno en actividad leve), se analizaron en conjunto los grupos de actividad moderada y alta, encontrando unos niveles medios de IL-17 de 20,28 ± 30,39 pg/ml (tablas 3 y 4).

Tabla 4 Características inmunológicas de la población con artropatía por CHIKV, San Juan Nepomuceno, Bolívar, Colombia, 2015 

Discusión

Es notoria la variabilidad en el comportamiento clínico de los pacientes que desarrollan manifestaciones articulares crónicas por CHIKV; algunos estudios, como el de Chopra et al. ¹⁵ en India en el 2012, reportan tan solo un 4% de persistencia sintomática a un año; sin embrago, otros hasta un 60-75% de acuerdo con cohortes francesas de las islas Reunión en el año 2013^16,17. Se observa así una importante heterogeneidad del compromiso articular a través de la geografía y posiblemente del fenotipo de la enfermedad. El diseño de este estudio no permitió realizar inferencia en cuanto a la tasa de persistencia de síntomas articulares; sin embargo, permite definir ciertas características clínicas de la artropatía por CHIKV en la población latina. En nuestro escenario, los síntomas clínicos persistieron alrededor de 9 meses luego del cuadro agudo, aproximadamente 2/3 de la población pertenece al sexo femenino, al igual que lo reportado por otros autores^5,16,18,19, sugiriendo algún tipo de susceptibilidad en las mujeres. La población identificada perteneció principalmente a estratos socioeconómicos bajos, con poca o nula escolaridad en su mayoría, posiblemente reflejando algún tipo de sesgo de selección; sin embargo, no se descarta que dicha población tenga mayor riesgo de adquirir la enfermedad por el desconocimiento sobre los cuidados de depósitos de agua para el consumo, dada la asociación de esta variable y la replicación del vector¹⁴.

Es importante mencionar que el compromiso articular predominante fue simétrico con sinovitis, alrededor del 30% de los casos, similar al encontrado en otras series de casos que también reportan sinovitis entre el 20 y el 65%^5,20,21, y presencia de dolor de características inflamatorias independiente de la presencia de inflamación articular hasta en el 70% de los pacientes afectados⁶. La literatura internacional reporta frecuencias variables de positividad para FR y anti-CCP, encontrándose positividad para FR en entre el 12 y el 43% en India²², y del 30 al 50% para FR/anti-CCP de acuerdo con series de casos francesas^19,23, posiblemente reflejando en algunos de estos grupos un perfil clínico más severo y con mayor riesgo de erosiones. Estudios previos en población colombiana reportan un 4,2%²⁴ de seropositividad para estos anticuerpos, siendo similar a lo encontrado por Manimunda et al. ²⁰ también en India y Schilte et al. ¹⁷ en Francia, pudiendo esto reflejar distintos criterios de selección a través de los estudios; en algunos pudo haberse elegido población con un mayor compromiso inflamatorio o pacientes con artropatía inflamatoria no diagnosticada previamente. La consistencia de los datos de seropositividad en nuestra población podría indicar un fenotipo menos agresivo con menor riesgo de progresión a enfermedad erosiva a largo plazo, requiriéndose estudios longitudinales y de seguimiento en estas poblaciones para aclarar esta hipótesis. De igual manera, el hecho de identificar una baja prevalencia de elevación de niveles de IL-17 apoya un perfil clínico menos severo y posiblemente con un mejor pronóstico a largo plazo o la posible selección de pacientes en una fase relativamente temprana (en el primer año de la enfermedad) en la que posiblemente aún no se ha inducido una diferenciación hacia la línea Th17, como es identificado en otros tipos de artritis inflamatorias.

En el perfil de citocinas, en nuestra población fue significativo el porcentaje de pacientes con niveles detectables de IL-6, encontrándose en el 65%, siendo cercano a los datos reportados por Jaller et al. ²⁴ en población también colombiana, con un 95% de positividad para este marcador. Por otro lado, los niveles de IL-17 en nuestro estudio solo fueron detectables en el 7,4%. Esto apoya el papel significativo de la IL-6 en el mecanismo fisiopatológico de persistencia del proceso inflamatorio articular, sin poderse descartar otros efectos sistémicos. Una limitación de nuestro trabajo fue la evaluación transversal de los pacientes, lo que limitó la posibilidad de evaluar a largo plazo el perfil de estas citocinas y su posible evolución en el tiempo.

La artropatía por CHIKV ha demostrado de forma importante generar un compromiso funcional, emocional y de calidad de vida en las distintas poblaciones afectadas^7,19,20, con estimaciones del impacto económico en las islas Reunión entre los años 2005 y 2006 de 34 millones de euros anuales¹⁷. Nuestra población evidenció el mismo patrón reportado, con un compromiso significativo de la calidad de vida relacionada con la salud, con mayor deterioro en los dominios dolor, rol físico y rol emocional, sin embargo, con compromiso general de todos los aspectos evaluados por la escala SF-36. En la evaluación de la capacidad funcional, la escala genérica HAQ-DI²⁵ identificó en nuestra población un grado moderado de compromiso funcional cercano a la mitad de la población y un compromiso severo definido como un puntaje de HAQ-DI entre 2 a 3 casi en el 10% de los pacientes, permitiendo inferir que el grado de limitación funcional en esta población, la mayoría en edad productiva, generó un impacto significativo desde el punto de vista laboral y social. Dado que no existen estudios a largo plazo caracterizando de forma clara la evolución temporal, cabe sospechar que el compromiso funcional y de la calidad de vida de estos pacientes podría ser afectado, siendo fundamental la realización de estudios prospectivos a largo plazo que evalúen el impacto de la enfermedad en las esferas laborales, sociales y psicológicas.

Las limitaciones de nuestro estudio radicaron en su carácter transversal, que no permitió el seguimiento temporal de estos pacientes para la realización de evaluaciones prospectivas de marcadores de riesgo de erosión (FR y anti-CCP) y el hecho que nuestra población presentaba un curso clínico relativamente temprano comparado con otros estudios que involucraron poblaciones con pacientes con 1 y 3 años de evolución sintomática.

Como conclusión, nuestro estudio evidenció el significativo compromiso funcional y de la calidad de vida en los afectados con casi un tercio de pacientes con presencia de artritis en los primeros 9 meses posteriores a la infección aguda y más del 60% con niveles detectables de IL-6 como posible marcador inmunológico de cronicidad, sin embargo, con una baja seropositividad para factor reumatoide y anti-CCP. Se requieren estudios prospectivos de seguimiento a estas poblaciones para vigilar el comportamiento clínico, funcional, de marcadores serológicos de severidad y dado el importante compromiso de la calidad de vida es importante adoptar medidas terapéuticas tanto a nivel farmacológico como del entorno social y funcional en este grupo poblacional.