Resonancia magnética del tórax

Aunque la TACAR es la prueba con el mejor desempeño diagnóstico en la EPI, su utilidad para definir áreas de inflamación activa es limitada, ya que estas pueden tener el mismo aspecto de vidrio esmerilado que ciertas áreas con fibrosis, y podrían pasar desapercibidas en medio de un patrón de NIU o NINE fibrótica²². Por el contrario, las secuencias T2 contrastadas en la RM han demostrado ser útiles para detectar alteraciones parenquimatosas y para diferenciar entre fibrosis e inflamación. Sobre la base de esta premisa, la RM se ha postulado como un método de imágenes potencialmente útil en la EPI y en la ES, y se han realizado estudios al respecto, encontrando una buena correlación entre los hallazgos en la RM y la CVF, la DLCO y la TACAR, proponiendo incluso puntos de corte del 0,8 y del 5,7% para clasificar el compromiso parenquimatoso en la RM como limitado o difuso, respectivamente, aunque estos puntos de corte aún no han sido validados.

Hasta el momento, la RM pulmonar se postula como una alternativa para determinar el grado de afectación del parénquima pulmonar, y para diferenciar entre inflamación y fibrosis, sin embargo, esta prueba tiene limitaciones como la incapacidad para definir adecuadamente el patrón radiológico, el alto costo que implica, y la evidencia de su utilidad en la EPI es todavía insuficiente²³.

Lavado broncoalveolar

En individuos sanos, la celularidad en el lavado broncoalveolar (LBA) está dada principalmente por macrófagos alveolares, con una pequen a cantidad de neutrófilos (menos del 3%), eosinófilos (menos del 2%), linfocitos (menos del 15%) y células del epitelio respiratorio. Se ha postulado que una celularidad anormal en el LBA, principalmente con neutrofilia, puede ser un indicador de severidad y extensión en la EPI; sin embargo, este hallazgo por sí solo no es específico y, hasta ahora, la evidencia es insuficiente para recomendar este estudio como un predictor de desenlaces desfavorables en la ES^36,37. El LBA también se puede utilizar para descartar infecciones, las cuales pueden coexistir con EPI no infecciosa o desencadenar la aparición de infiltrados pulmonares difusos³⁸.

Biopsia pulmonar

En la biopsia pulmonar quirúrgica, el patrón histológico más frecuente en la ES (77% de los casos) corresponde a la NINE, con un predominio de la NINE fibrótica sobre la NINE celular³⁹. También se puede ver con menos frecuencia la NIU, que a diferencia de los casos de fibrosis pulmonar idiopática se manifiesta con más inflamación, una mayor cantidad de centros germinales y menos focos de fibroblastos. También se pueden evidenciar otros tipos de patrones histológicos, pero son mucho menos comunes que la NINE y la NIU¹⁰.

Aunque la biopsia pulmonar proporciona información importante, la TACAR es en la mayoría de los casos suficiente para determinar la presencia de NINE o NIU; hay una alta correlación con los hallazgos en los tejidos y la confirmación histopatológica solo es necesaria en los casos en que las imágenes no son conclusivas o cuando las manifestaciones clínicas sugieren causas alternativas de alteraciones de las imágenes, tales como infecciones o toxicidad por medicamentos⁴⁰.

Evaluación inicial y seguimiento

Los estertores crepitantes tipo velcro® se han propuesto como signo para el diagnóstico temprano en la FPI, y se ha comprobado que se asocian con un patrón radiológico de NIU, lo que hace que la auscultación sea relevante como una advertencia temprana de la presencia de una EPI fibrosante⁴¹.

Los factores relacionados con el desarrollo y la progresión de la fibrosis pulmonar en la ES incluyen una CVF inferior al 70% y un compromiso extenso en la TACAR. Una evaluación inicial con espirometría y TACAR permite agrupar a los pacientes con ES en subtipos de alto o bajo riesgo de presentar EPI. En el grupo de bajo riesgo, no se justifica el seguimiento con TACAR a menos que existan cambios en la sintomatología o en las PFP durante el curso clínico. En los pacientes de alto riesgo, por el contrario, es necesario llevar a cabo un seguimiento más estricto⁴². Aunque las PFP son útiles para identificar los casos avanzados de la EPI, son insuficientes para el tamizaje, ya que presentan un número no despreciable de falsos negativos en las etapas tempranas y en los pacientes asintomáticos²⁹. Existen diferentes opiniones sobre cuáles deberían ser las pruebas iniciales para detectar la EPI y la frecuencia con que deben repetirse durante el seguimiento. Teniendo en cuenta las estimaciones de riesgo de progresión de la EPI de acuerdo con la extensión del compromiso inicial, y conociendo la sensibilidad insuficiente de las pruebas de función pulmonar, se propone realizar una TACAR inicial a todos los pacientes con ES. Si el compromiso tomográfico es leve, se pueden continuar las PFP cada 3 a 6 meses. Si la TACAR basal es normal, se recomienda hacer un seguimiento clínico cada 3 a 6 meses para monitorear la aparición de síntomas cardiopulmonares. Si estos síntomas aparecen, se deben realizar las PFP junto con la TACAR si estas son anormales. Por el contrario, en los casos de estabilidad clínica, puede ser suficiente realizar PFP una vez al año³⁰.

Tratamiento

La etapa, la actividad y la severidad de la enfermedad son factores importantes para decidir si se debe comenzar la terapia y qué tan intenso debe ser el tratamiento; un enfoque de «observar y esperar» es una opción común y válida en los casos de enfermedad leve⁴³.

Medidas generales

Es posible que se necesiten medidas de apoyo tales como oxígeno suplementario, vacunas contra la influenza y el neumococo y terapia de rehabilitación pulmonar, además de las terapias inmunosupresoras. El manejo agresivo de los síntomas de reflujo también es un objetivo dada la asociación entre la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) y la EPI⁴⁴.

Manejo del reflujo gastroesofágico

Aunque el compromiso orgánico en la ES se debe principalmente a la activación de los fibroblastos y al desarrollo de fibrosis inducida por reacciones inflamatorias no controladas en respuesta a la lesión vascular y a la activación endotelial, se ha demostrado que la dismotilidad y la dilatación esofágica desempeñan un papel importante en el desarrollo y la progresión de la EPI en la ES, e incluso en el rechazo del injerto después del trasplante de pulmón. De ahí la importancia de un manejo agresivo del reflujo en los pacientes con la ES y la EPI^45-47.

Terapia farmacológica

Ciclofosfamida: la evidencia más fuerte para este medicamente proviene de un ensayo clínico aleatorizado (SLS)⁴⁸ en el que se comparó la ciclofosfamida oral a dosis hasta de 2mg/kg/día con placebo durante un año encontrando una diferencia del 2,53% en la CVF y del 4,09% en la CPT, así como una diferencia clínicamente relevante en el índice de disnea transicional y en el puntaje de discapacidad HAQ a favor de la CYC. Un año después de concluido el estudio, se mantuvo la diferencia en la CVF entre los 2 grupos⁴⁹; sin embargo, un análisis que se llevó a cabo 2 años después de finalizado el período de intervención mostró que el cambio en la CVF y la CPT no se mantuvo, y en ese momento la única diferencia aparente se encontró en el índice de disnea⁵⁰. Aunque el cambio radiográfico no se incluyó como un resultado en el SLS, las imágenes de los pacientes del SLS que tenían una TACAR basal y otra en el duodécimo mes se analizaron más tarde, demostrando que al final de ese período los puntajes de fibrosis fueron peores en el grupo placebo⁵¹. La CYC intravenosa también se ha estudiado en la ES, con un régimen consistente en 6 infusiones mensuales de CYC IV 600 mg/m¹, junto con prednisolona 20 mg en días alternos, y seguido de mantenimiento con azatioprina (AZA) 2,5 mg/kg/día, que, al compararlo con placebo a los 12 meses mostró una tendencia hacia la significación estadística en el cambio en la CVF y en los infiltrados en la TACAR a favor de la intervención, sin mejoría de los puntajes de disnea⁵².

Micofenolato de mofetilo (MMF): teniendo en cuenta la toxicidad potencial de la ciclofosfamida, el MMF se ha considerado como una alternativa terapéutica más segura. El SLSII comparó 1.500 mg de MMF/cada 12h/durante 24 meses con CYC oral, 2 mg/kg/día/durante 12 meses, seguido de 12 meses adicionales de placebo sin encontrar diferencias significativas entre los 2 grupos de tratamiento al final de los 2 anos de intervención.

Aunque, en función de estudios previos de extensión del SLS, se esperaba que después del mes 18 hubiera una disminución del efecto sobre la CVF en el grupo de la CYC, este patrón de comportamiento no se repitió y, de hecho, en el análisis post hoc, ambos grupos de intervención mostraron un aumento de la CVF incluso en el mes 24⁵³.

En función del SLS II, se puede inferir que el MMF es el medicamento de elección, ya que es tan efectivo como la CYC, pero tiene un perfil de seguridad más favorable.

Rituximab (RTX): dentro de la cohorte del Grupo Europeo de Ensayos e Investigación de la Esclerodermia EUSTAR (European Scleroderma Trial and Research), se hizo un análisis de los pacientes con CVF de menos del 70% o fibrosis en la TACAR que recibieron al menos un ciclo de RTX, encontrando que a los 6 meses de seguimiento la CVF se mantuvo estable y la DLCO mejoró con respecto a los valores iniciales, mientras que los controles que no recibieron el medicamento presentaron una disminución significativa de la CVF⁵⁴. Daoussis et al. compararon 2 ciclos de RTX con el tratamiento estándar encontrando que a un año la CVF y la DLCO aumentaron en el grupo de RTX, mientras que en el grupo control hubo estabilidad y deterioro de estos parámetros, respectivamente. Es de destacar que un porcentaje significativo de pacientes en ambos grupos estaban siendo tratados con MMF, el cual se continuó durante todo el estudio⁵⁵. El mismo autor evaluó el efecto de dos o más ciclos semestrales de RTX, encontrando que a los 7 anos hubo un aumento de la CVF y estabilidad de la DLCO con el RTX, mientras que ambos parámetros empeoraron con la terapia estándar (metotrexato, AZA o MMF). En aquellos que suspendieron el RTX en algún momento del estudio, se documentó una disminución de la CVF, lo que sugiere que no se debe descontinuar el tratamiento⁵⁶. Se hizo un análisis posterior reciente de la base de datos de EUSTAR con el fin de incluir a más pacientes con compromiso pulmonar con un seguimiento más prolongado. Con una mediana de seguimiento de 24,3 meses, el análisis mostró que los pacientes tratados con RTX no tenían tasas de disminución de la CVF > 10% ni de la DLCO significativamente diferentes, lo cual es consistente con la falta de efectos del RTX en los pacientes con ES y EPI. El diseño observacional del estudio fue una limitación para proporcionar una respuesta sólida respecto a la potencial estabilización de la EPI después de la terapia con RTX y se deberá abordar esta cuestión en el futuro mediante ensayos prospectivos aleatorizados⁵⁷.

Tocilizumab (TCZ): el estudio faSScinate fue un ensayo de 96 semanas que consistió en un período doble ciego de 48 semanas (en el que los pacientes fueron asignados (1:1) a recibir semanalmente inyecciones subcutáneas de TCZ 162 mg o placebo con la opción de terapia de escape con hidroxicloroquina, MMF o metotrexato después de 24 semanas si la ES había empeorado) seguido de un período abierto de 48 semanas (grupos de TCZ continuo yplacebo-TCZ, respectivamente). Durante las primeras 48 semanas hubo una menor disminución de la FVC para el TCZ que para el placebo desde el inicio hasta las 24 semanas (TCZ 34 ml vs. placebo 171 ml; p = 0,0368), pero la diferencia no fue significativa desde el inicio hasta las 48 semanas. Más pacientes con placebo presentaron un empeoramiento del porcentaje del valor teórico de la CVF y tuvieron una disminución de más del 10% del porcentaje inicial a las 24 y las 48 semanas. Durante el período abierto desde la semana 48 a la 96 ningún paciente presentó una disminución > 10% en el porcentaje de CVF, y la proporción de pacientes con empeoramiento del porcentaje de CVF fue similar para ambos grupos de tratamiento (42% de los pacientes del grupo placebo-TCZ y 46% de los pacientes del grupo con TCZ continuo). Estos resultados difieren de los del período doble ciego en las semanas 0-48, en el que hubo un empeoramiento del porcentaje de CVF en el 83% de los pacientes que recibieron placebo y en el 54% de los pacientes que recibieron TCZ^58,59. Narváez et al. evaluaron el TCZ al menos durante 6 meses en 9 pacientes que presentaban ES-EPI progresiva a pesar de estar recibiendo otros inmunosupresores. Todos los pacientes continuaron con el MMF mientras recibían TCZ, y el 78% recibieron tratamiento concomitante con prednisona (≤ 5 mg/día). Al final del período de seguimiento mediano de 12 meses, solo 4 pacientes continuaron el tratamiento; en los 5 pacientes restantes, se descontinuo elTCZ, principalmente debido a ineficacia, lo que hace difícil sacar conclusiones firmes respecto a la efectividad del TCZ⁶⁰. Recientemente, Khanna et al. presentaron los resultados de un ensayo en fase 3 del TCZ vs. placebo durante 48 semanas, en el que se presentó una disminución ≥ 10% de la CVF en el 5,4% de los pacientes que fueron tratados con TCZ y en el 16,5% de los del grupo de placebo⁶¹. Algunos de los estudios mencionados anteriormente sugieren que el TCZ puede tener un efecto modificador de la enfermedad en la EPI asociada a la ES al retardar el deterioro de la función pulmonar, aunque es difícil sacar conclusiones definitivas, ya que no siempre se cumplieron algunos aspectos.

Agentes antifibróticos: recientemente fueron publicados los resultados del estudio SENSCIS, que comparó el agente antifibrótico nintedanib 150 mg/cada 12 h vs. placebo en pacientes con esclerosis sistémica y compromiso pulmonar intersticial del 10% o más en la TACAR, encontrando a la semana 52 de tratamiento menos deterioro de la CVF a favor del nintedanib (-52,4ml/ano vs. 93,3 ml/ano) con un valor p de 0,04, pero con un intervalo de confianza amplio. Este estudio postula al nintedanib como un tratamiento con efecto beneficioso en términos de reducción de la tasa de disminución de la CVF⁶².

Trasplante de células madre hematopoyéticas

Tres importantes ensayos clínicos han comparado esta intervención con diferentes esquemas de CYC intravenosa: ASSIST⁶³, ASTIS⁶⁴ y SCOT⁶⁵, el último con un protocolo mieloablativo basado en irradiación corporal total.

El estudio ASSIST mostró una mejoría con el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) en diferentes parámetros a los 12 meses de seguimiento, incluyendo cambios en la CVF y la TACAR, las cuales estaban deterioradas en el grupo de CYC⁶³. El ensayo ASTIS mostró un aumento en la CVF y la CPT en el grupo de TCMH, y una disminución de estos parámetros en el grupo de CYC⁶⁴, y el ensayo SCOT evidenció una mejoría significativa a los 5 anos a favor del HSCT en el desenlace primario «puntaje de rango global compuesto» que incluye, entre otros, la supervivencia libre de insuficiencia respiratoria y los cambios en la CVF⁶⁵.

Trasplante de pulmón

El trasplante de pulmón en la etapa terminal de la enfermedad pulmonar por esclerodermia ha sido motivo de controversia principalmente por inquietudes acerca de que las manifestaciones extrapulmonares afectarían adversamente la supervivencia, y debido a un mayor riesgo de falla del injerto asociada con el síndrome de bronquiolitis obliterante relacionado con la enfermedad por reflujo gastroesofágico⁶⁶. En un estudio retrospectivo de cohortes se encontró un aumento de la tasa de mortalidad en el primer año postrasplante en los pacientes con ES comparada con aquellos con EPI no relacionada con ES (cociente de riesgo: 1,48; intervalo de confianza del 95%: 1,01-2,17), pero no hubo ninguna diferencia al compararla con aquellos con HAP no relacionada con ES. Sin embargo, estudios recientes han encontrado tasas similares de supervivencia postrasplante después de 1, 3 y 5 anos en pacientes con enfermedad pulmonar por esclerodermia al compararlos con controles apareados por edad y género con EPI no debida a enfermedad del tejido conectivo.