Introducción

Durante el curso de la enfermedad, hasta la mitad de los pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) desarrolla rán al menos una infección¹. Las infecciones en pacientes con LES representan entre el 11 y el 23% de los motivos de hospitalización² y entre el 3,6 y el 67% de todas las muertes en pacientes con esta enfermedad³. Las infecciones pueden ser de muchas clases y ocurrir en cualquier contexto clínico. Dentro de las infecciones adquiridas en el hospital sobresa len las bacterianas por su mayor frecuencia y gravedad. Tales infecciones se asocian con un aumento de los días de estancia hospitalaria, un retraso en el inicio o la continuación del tra tamiento inmunosupresor, el ingreso a cuidados intensivos, un incremento de los costos sanitarios y un aumento de la mortalidad^4,5.

Se han reportado diferentes factores de riesgo asociados con infección en pacientes con LES. Dentro de ellos se encuen tran la actividad de la enfermedad⁶; el compromiso de órganos o de sistemas individuales, especialmente la nefritis lúpica, el compromiso pulmonar y la actividad en el sistema nervioso central⁷ ; la leucopenia, la linfopenia y la neutropenia⁸; los títu los elevados de anti-ADN y los niveles bajos de las fracciones C3 y C4 del complemento⁹; el uso de esteroides crónicos¹⁰; el uso de pulsos de metilprednisolona para el tratamiento de las exacerbaciones¹¹; el uso de ciclofosfamida, empleada para el tratamiento de manifestaciones graves como las clases proliferativas de la nefritis lúpica y el compromiso del sistema nervioso central¹², entre otros.

A pesar de la frecuencia y la gravedad de las infeccio nes en LES y del reconocimiento de diferentes factores de riesgo asociados con estas, las recomendaciones preventi vas siguen siendo muy limitadas¹³. Para el estudio y la implementación de medidas preventivas se requiere ideal mente la estratificación adecuada del riesgo individual de infección en contextos clínicos bien delimitados. Dicha cuantificación del riesgo individual de infección debería basarse en modelos predictivos, por medio de una aproximación multivariada al problema, y no mediante la simple identificación de factores de riesgo aislados¹⁴. Se encontraron 2 mode los de predicción del pronóstico de infección en pacientes con LES.

Yuhara et al. ⁽¹⁵ desarrollaron un modelo para estimar el riesgo de infección mayor, definida como aquella que requi riera el uso de un antimicrobiano intravenoso a los 6 meses del inicio de la terapia con glucocorticoides. Solo hubo 17 eventos de infección, dentro de los cuales se incluyeron también hon gos y micobacterias. Tejera Segura et al. publicaron un modelo predictivo de infección mayor futura en pacientes con LES. La validación externa se hizo por medio de un diseño de casos y controles. No es claro el horizonte temporal de la predicción¹⁶. No se encontró ningún modelo para estimar el riesgo de infec ción bacteriana nosocomial y poder así evaluar e implementar estrategias preventivas o terapéuticas específicas y personali zadas.

El objetivo de nuestro trabajo fue desarrollar y validar inter namente un modelo de predicción clínica de pronóstico del riesgo de infección bacteriana intrahospitalaria, en pacien tes con LES mayores de 16 años hospitalizados por motivos diferentes a una infección, basado en los datos clínicos y de laboratorio disponibles durante las primeras horas del ingreso al hospital.

Pacientes y métodos

Resultados

Se revisaron 2.802 episodios de hospitalización de pacientes con diagnóstico de egreso de LES que tuvieron una estancia mayor de 72 h. De estos, se incluyeron 765 episodios, de los cuales un 12,8% (n = 98) presentaron el desenlace de interés. Las características demográficas y clínicas de los pacientes incluidos se muestran en la tabla 1.

Tabla 1 Características demográficas y clínicas de la población incluida 

Las infecciones más frecuentemente adquiridas en el hospital fueron: bacteriemia (27 casos), infección del tracto urinario (25 casos), infecciones de tejidos blandos (19 casos) y neumonía (15 casos). Se logró aislamiento microbiológico en el 67% de las infecciones diagnosticadas. Los microorga nismos más frecuentes fueron: Escherichia coli, Staphylococcus aureus y Klebsiella spp. El germen más frecuente en los casos de bacteriemia fue S. aureus (40,7%).

En la tabla 2 se muestra el análisis bivariado inicial comparando entre aquellos que presentaron el desenlace y los que no lo presentaron. Los pacientes que se infectaron durante la hospitalización mostraron diferencias significati vas en las siguientes variables medidas al ingreso: edad, índice de comorbilidad de Charlson, leucocitos, neutrófilos, proteína C reactiva (PCR), creatinina, proteinuria en muestra aislada, necesidad de diálisis, albúmina, uso de catéter venoso central, uso de sonda vesical, uso de antimalárico, bolos de metilprednisolona y uso de ciclofosfamida.

Tabla 2 Análisis bivariado de acuerdo con el desarrollo de la infección bacteriana nosocomial 

Para el análisis de regresión logística multivariado se excluyeron las siguientes variables por porcentaje de datos ausentes mayor del 20%: eritrosedimentación, proteinuria en muestra aislada, albúmina sérica, complemento C4 y anti-ADN. De estas, mostraron una diferencia significativa la proteinuria en muestra aislada y la albúmina. La varia ble comorbilidad no mostró monotonía, por lo que fue excluida.

Por medio de una matriz de correlaciones se sospechó alta colinealidad entre las variables leucocitos y neutrófilos (0,89) y entre las variables C3 y SLEDAI (-0,55). Se decidió excluir la variable leucocitos (porque la variable neutrófilos podría aportar más información independiente de la variable linfocitos) y complemento C3 (por una mayor cantidad de datos ausentes). Se incluyeron entonces en el modelo completo inicial las variables: edad, linfocitos, neutrófilos, PCR, creatinina, nefritis activa, SLEDAI, uso de sonda vesical, uso de catéter venoso central, hemorragia alveolar, dosis diaria de prednisolona, pulsos de metilprednisolona, ciclofosfamida, uso de antimalárico y diálisis. Las variables creatinina, nefritis activa y diálisis pueden estar fuerte mente correlacionadas, por lo cual se dejó solamente la variable diálisis por presentar un menor número de datos ausentes.

El análisis de casos completos con la variable PCR solo per mitiría incluir 604 observaciones de 765 totales; se decidió, por tanto, eliminar dicha variable para aprovechar mejor la infor mación disponible. En busca del modelo más parsimonioso se eliminó paso a paso, con base en la significación estadística y el rendimiento observado, las variables hemorragia alveolar, ciclofosfamida, linfocitos, rituximab, diálisis y pulsos de glucocorticoides. El análisis de casos completos final incluyó 762 de 765 episodios.

El modelo final incluyó los siguientes predictores: edad, neutrófilos, SLEDAI, uso de sonda vesical, uso de catéter venoso central, dosis de glucocorticoides en el mes previo a la hospitalización y el uso de un antimalárico en los 3 meses previos al ingreso. La tabla 3 muestra los coeficientes de cada predictor con su respectivo error estándar. El área bajo la curva ROC del modelo final fue de 0,74 (IC 95% 0,69-0,80). La prueba de bondad de ajuste de Hosmer-Lemeshow evidenció una ade cuada calibración (p = 0,637). Con un punto de corte de 0,16 se obtiene el mejor balance entre sensibilidad (55,1) y espe cificidad (82,5). Por medio de un remuestreo se realizó una validación interna del modelo, en la cual se observó estabi lidad en todos los coeficientes estimados.

Tabla 3 Variables incluidas en el modelo predictivo final 

Discusión

Se construyó un modelo de pronóstico para la predicción del riesgo de adquirir una infección bacteriana nosocomial para pacientes lúpicos que se hospitalizan por causas diferentes a infección. Las variables incluidas fueron: edad, neutrófilos, SLEDAI, uso de sonda vesical, uso de catéter venoso central, dosis de glucocorticoides en el mes previo a la hospitali zación y uso de un antimalárico en los 3 meses previos al ingreso.

Este modelo predictivo está compuesto por variables clí nicas y de laboratorio simples y fáciles de medir en las primeras horas de hospitalización. El área bajo la curva ROC de 0,74 indica una capacidad de discriminación de aceptable a buena. La variable dependiente se restringió a las infeccio nes bacterianas porque son las más frecuentes y graves. Estas infecciones se asocian con una estancia más prolongada, un mayor ingreso a cuidados intensivos y una menor tasa de supervivencia^4,5.

Adicionalmente, las infecciones nosocomiales causadas por otros microorganismos probablemente tengan factores de riesgo/predictores diferentes que podrían generar confusión y reducir la aplicabilidad clínica si se usara un desenlace mixto. No se incluyeron infecciones diagnosticadas después del día 14 de hospitalización debido a que posiblemente no estarían influidas por algunas de las variables medidas cerca de la fecha de ingreso, momento que consideramos idóneo para estable cer el riesgo de desarrollar el desenlace.

En una búsqueda sistemática de la literatura no se encontraron modelos de predicción específicos de infección bacteriana nosocomial en pacientes con LES, pero otros auto res han construido modelos predictivos de infección para estos pacientes usando diferentes definiciones, poblaciones y metodologías: Yuhara et al. diseñaron un modelo para pre decir infección mayor de cualquier etiología dentro de los 6 meses a partir del inicio de la terapia con glucocorticoides para el tratamiento de un episodio de actividad lúpica que requiriera hospitalización. Los predictores finales fue ron: nivel de albúmina sérica, nivel de creatinina sérica y uso de prednisolona a una dosis ≥ 60mg/día sin uso de pulsos de metilprednisolona¹⁵.

Tejera Segura et al. desarrollaron un modelo de predicción de infección mayor en LES, a partir de la cohorte española RELESSER-T, al cual denominaron SLESIS (SLE severe infection score) y que incluyó una edad mayor de 46 años, etnia latinoa mericana, dosis de prednisolona > 10 mg/día, sexo masculino, hospitalización previa por LES, índice de gravedad de Katz y antecedente de infección en cualquier momento. Dicho modelo fue sometido a validación externa en una cohorte independiente y el área ROC fue de 0,66 (IC 95% 0,56-0,71) ⁽¹⁶. Los horizontes temporales de predicción a largo plazo y los desenlaces compuestos utilizados en estos 2 modelos limitan su probable aplicación clínica.

La infección bacteriana nosocomial más frecuente en nues tro estudio fue la bacteriemia. Marcos et al. describieron 48 episodios de bacteriemia en 38 pacientes con LES atendidos en el Hospital Clínic de Barcelona; el 41% de los eventos fueron nosocomiales, siendo S. aureus el aislamiento más común, y el 55% tenía un catéter venoso central presente²⁰. La bacteriemia fue la cuarta infección grave más frecuente y la principal causa de muerte por infección en el registro español RELESSER-T⁵. Rua-Figueroa et al. realizaron un estudio de casos y controles anidado en esa cohorte para describir las características de la bacteriemia; los gérmenes más usuales fueron E. coli (29,8%), S. aureus (16,7%) y Salmonella spp. (10,5%); el 24,6% tenía un caté ter venoso central insertado, el 35,1% de los eventos fueron nosocomiales y en el análisis bivariado los antimaláricos fue ron protectores para el desarrollo de infecciones bacterianas adquiridas en el hospital²¹.

Al igual que en nuestro estudio, Rúa-Figueroa et al. iden tificaron la edad al diagnóstico como un factor de riesgo independiente asociado con infección, lo que evidencia que el lupus ejerce tal vez más impacto sobre el sistema inmune con el aumento de la edad⁵. A su vez, Mok et al. indicaron que la edad es un factor importante que afecta las manifestacio nes clínicas y el pronóstico del LES; la infección es una causa mayor de mortalidad en el LES de inicio tardío^22,23.

Aunque en nuestro estudio la inserción de una línea venosa central y una sonda vesical en las primeras 72 h de estancia fue factor predictor de infección bacteriana nosocomial, otros estudios no han reportado estas variables como significati vas en sus análisis multivariados^{6,20,21,24-29}; sin embargo, es bastante reconocido que constituyen un factor de riesgo para infecciones del torrente sanguíneo³⁰.

Los glucocorticoides son un factor de riesgo para infección en LES, consistentemente reportado en múltiples estudios, asociación que depende de la dosis y el tiempo de uso^9,27,31-38. Pocos estudios han caracterizado la relación específica entre infección adquirida en el hospital y el uso de glucocorticoides antes de la hospitalización; en algunos se reportó que se comportaba como un factor de riesgo en el análisis multivariado^15,26,27,39, pero no en otros^6,25,29.

En nuestro estudio, un mayor conteo de neutrófilos en las primeras horas de hospitalización se asoció con infección bac teriana nosocomial. El hallazgo de neutrofilia en pacientes con LES suele orientar más hacia una infección ya presente o hacia un efecto transitorio producido por los glucocorticoides^40,41. Una posible explicación para nuestro hallazgo podría ser que el grupo con el desenlace de infección bacteriana mayor intrahospitalaria requirió el uso de mayores dosis de glucocorticoides, incluidos pulsos de metilprednisolona y aumento de la dosis ambulatoria previa, debido a que la enfermedad tenía una mayor actividad, como lo refleja el SLEDAI más alto y la necesidad de ingreso hospitalario por actividad lúpica en la mitad de los pacientes.

Otra posibilidad podría ser que el mayor conteo de neutrófilos refleje actividad de la enfermedad⁴². Alternativamente, este mayor conteo de neutrófilos podría indicar que la infec ción estaba incubándose en esas primeras horas de la estancia sin ser diagnosticada todavía, pero la sospecha de este último escenario era uno de los criterios de exclusión del estudio.

Así mismo, se encontró que un mayor puntaje SLEDAI confería un mayor riesgo de presentar infección bacteriana nosocomial, posiblemente como reflejo de un LES más grave, y la consecuente necesidad de emplear un tratamiento inmunosupresor más intenso. Esta asociación concuerda con lo informado en otras investigaciones, en las que se identificaron factores de riesgo para infecciones adquiridas en el hospital en pacientes con LES⁴³. Ramírez Gómez et al. hallaron que una mediana más alta de SLEDAI al ingreso en el hospital se asoció con un mayor riesgo de infección nosocomial (OR 4,43; IC 95% 1,16-16,8; p = 0,03) ⁽⁶. Navarro-Zarza et al. encontraron que un puntaje Mex-SLEDAI ≥ 6 fue un factor de riesgo para infección en pacientes ambulatorios y hospitalizados²⁹. En el estudio de Duffy et al. un puntaje>8 fue la variable más sen sible y específica para predecir infección en pacientes con LES hospitalizados²⁵.

El aparente efecto protector de los antimaláricos en el des arrollo de infecciones ha sido reportado por varios autores. Ruiz-Irastorza et al., por ejemplo, encontraron, en su estudio de casos y controles anidado en la cohorte Lupus-Cruces, que el tratamiento con antimaláricos se asociaba con un riesgo 16 veces menor de sufrir una infección grave (OR 0,06; IC 95% 0,02-0,18) ⁽⁷. Sisó et al. analizaron la influencia del uso de cloroquina o hidroxicloroquina antes del diagnóstico de nefritis lúpica en una cohorte de 204 pacientes durante un seguimiento pro medio de 148 meses. Los expuestos a estos medicamentos tuvieron menos infecciones (11 vs. 29%; p = 0,006) ⁽⁴⁴. Feldman et al., en su robusta cohorte con usuarios de Medicaid, repor taron que el uso basal de hidroxicloroquina se asoció con un menor riesgo de una primera infección grave (HR 0,73; IC 95% 0,68-0,77) ⁽³¹.

Nuestro estudio tiene varias limitaciones. Por su carácter retrospectivo, los datos de algunas variables independientes estuvieron ausentes en más del 20% de los episodios, inclu yendo algunas significativas en el análisis bivariado como la albúmina, reportada como predictor de infección en algunos estudios y cuya capacidad de predicción de infección nosoco mial sería interesante de analizar en un diseño prospectivo. El número de desenlaces obtenidos fue pequeño y no se alcanzó la relación ideal de una variable independiente por al menos cada 10 desenlaces⁴⁵. No se excluyeron los episodios en los que las infecciones virales, fúngicas o parasitarias eran el motivo de hospitalización (4,83%), debido a que el objetivo era prede cir infección nosocomial de etiología bacteriana; sin embargo, es posible que estas infecciones hayan afectado algunas varia bles independientes, como los recuentos total y diferencial de leucocitos y los valores de VSG y PCR.

El modelo de predicción clínica desarrollado y validado internamente requiere al menos un estudio de validación externa antes de considerar la evaluación de su probable impacto clínico por medio de estudios controlados. Dentro de las aplicaciones clínicas que podría tener este modelo estarían implementar y evaluar intervenciones encaminadas a dismi nuir el riesgo de infección de estos pacientes por medio de un seguimiento más estrecho, el ajuste de la inmunosupresión, el aislamiento preventivo y el uso de antimicrobianos profilácticos, entre otras.

Conclusiones

Se construyó un modelo de predicción clínica de pronóstico del riesgo de infección bacteriana nosocomial para pacien tes con LES hospitalizados. El modelo desarrollado está compuesto por variables clínicas y de laboratorio simples, disponibles en el momento del ingreso al hospital. El modelo propuesto estima el riesgo de un desenlace grave, claramente definido y que ocurre dentro de un horizonte temporal a corto plazo, lo que le confiere un alto potencial de utilidad clínica. Se requieren estudios de validación externa y de impacto clínico antes de su implementación rutinaria.