Introducción

La presencia de antígenos tumorales facilita que el sistema inmune adaptativo tenga la capacidad de eliminar células malignas debido a una respuesta antígeno-específica. Sin embargo, las células tumorales han desarrollado diferentes métodos de evasión de la respuesta inmune, tales como la disminución en la expresión de antígenos -fenómeno también denominado inmunoedición tumoral- y la inhibición de la respuesta del sistema inmune por parte del tumor, específica mente de la respuesta mediada por linfocitos T.

Las células T tienen múltiples puntos de control para regular su activación y prevenir el desarrollo de respues tas autoinmunes. Dentro del abanico de moléculas asociadas a este proceso, resaltan por su importancia el antígeno del linfocito T citotóxico 4 (CTLA-4) y la molécula denominada muerte programada 1 (PD-1), por sus nombres en inglés, respectivamente. Ambas tienen una función inhibitoria de la respuesta inmune, y de hecho su expresión está alterada en diferentes enfermedades reumáticas¹.

La inmunoterapia en cáncer con bloqueo de los puntos de control se basa en la inhibición de la supresión de respues tas inmunitarias contra el cáncer. Este tipo de tratamiento se ha consolidado como una opción prometedora de tratamiento para los pacientes con distintas neoplasias.

Los estudios clínicos han demostrado disminución en el crecimiento del melanoma y una mejora en la supervivencia mediante tratamientos que bloquean las vías PD-1 y CTLA-4. Asimismo, anticuerpos monoclonales para bloqueo de CTLA-4 y PD-1 han sido aprobados en el tratamiento de melanoma y cáncer de pulmón.

A pesar de su eficacia, la inmunoterapia en cáncer no está libre de problemas. Al desatar el potencial de las células del sistema inmune durante el tratamiento, su reactividad también se dirige hacia tejidos sanos. Tanto el bloqueo de CTLA-4 como el de PD-1 tienen efectos adversos asociados al sistema inmune que pueden afectar cualquier órgano.

Durante las primeras semanas del tratamiento se ha des crito, por ejemplo, la aparición de eritema y prurito en el tronco y las extremidades, en aproximadamente un 40% de los pacientes con terapia anti-CTLA-4, y en un 20% con tera pia anti-PD-1. Las manifestaciones gastrointestinales también son comunes. En cuanto a las endocrinopatías, se presenta inflamación de la glándula pituitaria en pacientes tratados con inmunoterapia dirigida hacia CTLA-4, e hipotiroidismo en pacientes tratados con inmunoterapia dirigida hacia PD-1². También puede aparecer vitíligo, artralgias, sequedad de las mucosas y neumonitis como efectos adversos adicionales. Aun así, en general, los efectos son moderados y requieren tratamientos simples en la mayoría de los casos. Usualmente, el cesar la administración de la inmunoterapia o suministrar inmunosupresión suele resolver el problema. Por otro lado, las endocrinopatías no suelen resolverse. La persistencia de estas manifestaciones puede inducir una enfermedad autoinmune.

Las enfermedades autoinmunes tienen una larga etapa preclínica. Los tratamientos con inhibidores de punto de con trol (ICC) pueden considerarse un factor desencadenante en su desarrollo³. Por otro lado, los pacientes tratados con ICC no desarrollan efectos adversos inmunes con la misma frecuen cia ni con análoga severidad, por lo cual se reconoce que hay unos pacientes más susceptibles que otros. Recopilar datos sobre estos pacientes puede proveer una mirada más profunda hacia la etiología de las enfermedades reumáticas⁴.

Aunque la mayoría de los estudios correspondientes a enfermedades reumatológicas específicas en pacientes con ICC suelen ser estudios retrospectivos con pocos pacientes, cabe resaltar que se han reportado casos en los cuales ninguno de los pacientes tiene diagnóstico de enfermedad autoinmune previamente al inicio de la inmunoterapia (específicamente anti-PD-1/PD-L1), y algunos de ellos han desarrollado artri tis reumatoide, con marcadores serológicos como el factor reumatoide y anticuerpos antipéptidos citrulinados (anti-CCP) positivos⁵. También se ha reportado retrospectivamente la presencia de artritis inflamatoria y síndrome seco asociado a terapias anti-CTLA-4 y anti-PD-1, aunque los marcadores serológicos fueron negativos para los pacientes con artritis y la positividad de anticuerpos antinucleares y anti-SSB no estuvo presente en todos los pacientes con síndrome seco⁶.

Es importante comprender que los pacientes son un modelo in vivo que ayuda a entender la aparición de la enfermedad autoinmune secundaria a la inmunoterapia, y su correspondiente estudio clínico puede proporcionar herra mientas valiosas para su tratamiento, entre ellas, la búsqueda de autoanticuerpos¹.

Pacientes y métodos

Resultados

Características demográficas de los pacientes

Las características demográficas de los pacientes se mues tran en la tabla 1. Se reclutaron 24 pacientes con diagnóstico de cáncer en tratamiento con ICC. La edad media fue de 63 años (DE ±13,5). Catorce pacientes (58,3%) fueron diagnosti cados con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM), 7 (29,2%) con melanoma y 3 (12,5%) con carcinoma de célu las renales (CCR). Los datos de 22 pacientes mostraron una mediana de tiempo desde el diagnóstico de cáncer de 26 meses (RIC 4-108). Dieciséis pacientes (66,7%) estaban en tra tamiento con nivolumab y 8 (33,3%) con pembrolizumab. El tiempo medio de tratamiento con ICC de 20 pacientes fue de 12,4 meses (DE ±9,6).

Tabla 1 Características demográficas 

Eventos adversos inmunológicos (irAE)

Un total de 15 pacientes tuvieron uno o más eventos adver sos relacionados con el sistema inmune (irAE) (tabla 2). Los irAE más comunes fueron los dermatológicos y los musculoesqueléticos. Cinco pacientes presentaron erupción cutánea (20,8%), 3, vitíligo (12,5%), y otros 3, repigmentación de la piel y el cabello (12,5%) (fig. 1A-E). Cinco pacientes tuvieron artralgias (20,8%), 3 tuvieron mialgias (12,5%) y uno artritis (4,2%). Un paciente presentó una reacción similar a la del sarcoide cutáneo y pulmonar⁸. En la tabla 2 se enumeran otros irAE menos frecuentes.

Tabla 2 Eventos adversos inmunológicos (irAE) 

Figura 1 Tres pacientes con vitíligo tras inmunoterapia por melanoma A, B y C). Repigmentación de piel y cabello inducida por nivolumab, D) antes y E) después. Todas las imágenes son publicadas con consentimiento de los pacientes. 

Autoanticuerpos

Los resultados del panel de autoanticuerpos se muestran en la tabla 3. Diecinueve de 22 pacientes (cuyo panel de auto-anticuerpos se realizó con éxito) presentaron al menos un autoanticuerpo (86,4%), 5 presentaron un anticuerpo, 8 pre sentaron dos autoanticuerpos y 6 presentaron tres o más. Los autoanticuerpos más comúnmente encontrados fueron ANA: 17 pacientes dieron positivo (77,2%), 10 con títulos de 1/80 (58,8%) o más, y 11 de los 17 presentaron un patrón moteado (64,7%). Un paciente presentó anti-CCP positivos a títulos bajos (23,4 UI/mL). Ninguno de los pacientes dio positivo por anti-dsDNA, anti-Sm, anti-RNP o RF.

Tabla 3 Autoanticuerpos 

Discusión

La evidencia de autoanticuerpos en pacientes tratados con ICC es limitada, principalmente debido a la baja frecuencia de su presentación después del tratamiento con tales moléculas⁹. Estudios previos de pacientes tratados con ICC informan una baja prevalencia de autoanticuerpos, como Calabrese et al. ⁽¹⁰, que evaluaron a 13 pacientes sin enfermedad autoinmune preexistente y solo un paciente que tenía artritis como irAE dio positivo por anti-dsDNA y ANA. Cappelli et al. ⁽⁶ informaron previamente 13 pacientes tratados con ICI que expresaron irEA reumáticas. Solo 3 de ellos desarrollaron autoanticuerpos bajo tratamiento con ICI. Estos informes contrastan con nuestro estudio: el 86,4% de nuestras muestras de suero (19 de 22) dio positivo para al menos un autoanticuerpo y 14 tenían al menos un irAE.

El 63% del total de los pacientes (15 de 24) tenía al menos un irAE, lo que es similar a la incidencia agrupada obtenida en un metaanálisis que incluyó a 36 ensayos clínicos y mostró un rango del 56-76%¹¹. Observamos que uno de los más comu nes eran los dermatológicos, en particular erupción cutánea y vitíligo. Estos resultados son similares a un estudio con 296 pacientes con melanoma en tratamiento con nivolumab¹². Cuando se trata de vitíligo, ICIR-BIOGEAS informó que 353 de 368 pacientes (96%) con vitíligo tenían melanoma¹³. Este fenó meno también ocurrió en nuestros pacientes, donde 2 de los 3 que desarrollaron vitíligo también tenían melanoma, lo que respalda la hipótesis de reactividad cruzada entre los antíge nos de melanoma y los melanocitos¹⁴. Otra irAE dermatológica que observamos fue la repigmentación del cabello y la piel, que se informó anteriormente¹⁵.

Hay algunas limitaciones en nuestro estudio. Primero, nuestro número de muestra fue pequen o y no aleatorizado, lo que podría haber llevado a un sesgo de selección. En segundo lugar, tuvimos una muestra muy heterogénea, sin un número igual en cada subgrupo. Tercero, la naturaleza transversal del estudio impidió observar alguna progresión de los irAE o de los niveles de autoanticuerpos a lo largo del tiempo. En cuarto lugar, el estudio no contó con un grupo control. En quinto lugar, se reclutaron pacientes sometidos a terapia con nivolumab y pembrolizumab; no se incluyeron pacientes con ningún otro inhibidor de punto control como atezolizumab, ipilimumab, avelumab, durvalumab o tremelimumab, entre otros. Finalmente, no podemos estar seguros de si nuestros pacientes ya tenían autoanticuerpos antes del tratamiento o si aparecieron como resultado de este.

La mayor seroprevalencia de AA encontrada en nuestro estudio sugiere que puede ser útil explorar la presencia de AA basal antes de comenzar el tratamiento; se podrían seguir los títulos positivos de AA y las manifestaciones clínicas, proporcionando pistas sobre cualquier asociación entre los 2. Además, es importante buscar AA cuando se desarrolla un irAE, porque dicho AA podría explicar la presencia del evento adverso. Aunque encontramos una asociación entre algunos AA e irAE, la utilidad de los autoanticuerpos necesita más investigación. Vale la pena senalar que los AA no fueron ampliamente evaluados en diferentes estudios con irAE; por lo tanto, podrían ser útiles como biomarcadores en la toma de decisiones de tratamiento y seguimiento de estos pacientes.