Introducción

Enfermedades como la artritis reumatoide, la espondilitis anquilosante, la psoriasis y la colitis ulcerativa coinciden en ser condiciones inflamatorias crónicas de etiología inmunológica^1-4. Algunas de ellas son además degenerativas y progresivas, en su gran mayoría conllevan limitaciones funcionales por deformidades y se asocian con comorbilidades tanto orgánicas como psicológicas⁵.

Tradicionalmente, las enfermedades inflamatorias crónicas se han tratado con antiinflamatorios no esteroideos (AINE), glucocorticoides y fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (ARME), con el fin de inducir la remisión de los síntomas, reducir la frecuencia de los brotes o recaídas y permitir la reducción gradual del uso de glucocorticoides, mientras se mantiene el control de la enfermedad^1,6,7.

Existe un grupo de fármacos denominados ARME biológicos (bARME), desarrollados gracias a los avances en biotecnología, que tienen la ventaja de ser altamente eficaces en la remisión de síntomas y evitar la progresión de la enfermedad. La indicación de iniciar terapia biológica depende de la evolución de cada paciente y del grado de actividad de la enfermedad en cada caso^1,3,8.

Sin embargo, estos medicamentos son considerablemente más costosos, comparados con las terapias convencionales, lo que dificulta el acceso de los pacientes⁹. No obstante, al expirar la patente del medicamento innovador, se abre paso a un grupo de medicamentos bioterapéuticos similares, conocidos como biosimilares, los cuales pueden ser producidos y comercializados luego de ser aprobados por las agencias regulatorias de medicamentos, una vez hayan demostrado calidad, eficacia, seguridad e inmunogenicidad similares a las del producto innovador o de referencia¹⁰.

Desde el año 2007, la Organización Mundial de la Salud (OMS) reconoce y aprueba el uso de biosimilares con el fin de reducir las barreras de accesibilidad a medicamentos, aumentar la disponibilidad y disminuir los costos de tratamiento por persona⁸. En Colombia, existen 37 medicamentos biosimilares autorizados por el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (Invima), entre ellos biosimilares de infliximab y etanercept, útiles en el tratamiento de algunas enfermedades inflamatorias^4,10,11.

Una de las desventajas que presentan los medicamentos biológicos, comparados con los de síntesis, es su mayor inmunogenicidad, con el potencial de desarrollar anticuerpos contra el fármaco que afecten su efectividad y seguridad. Inclusive, en ciertas circunstancias, pueden ocasionar eventos adversos como hipersensibilidad en el huésped, lo cual afecta su perfil de seguridad^12,13. Por lo anterior, se buscó determinar la efectividad y la seguridad de biosimilares de infliximab y etanercept en pacientes tratados para artritis reumatoide (AR), espondilitis anquilosante, colitis ulcerativa y psoriasis, en una institución especializada en diferentes ciudades de Colombia, entre el 2015 y el 2019.

Métodos

Estudio de cohorte retrospectivo, en pacientes atendidos en la Institución Prestadora de Servicios Especializada (IPS-E) de Audifarma S. A. -un centro de atención y tratamiento de pacientes con ciertas enfermedades reumatológicas en 13 diferentes ciudades de Colombia-, que tuvieran diagnóstico de artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, colitis ulcerativa o psoriasis, según la Clasificación Internacional de Enfermedades versión 10 (CIE-10), y que además estuvieran recibiendo tratamiento farmacológico entre el 1.° de enero del 2015 y el 31 de mayo del 2019 con medicamentos biosimilares de infliximab (Remsima^®) y etanercept (Etanar^®).

Se construyó una base de datos a partir de los registros clínicos y de dispensación de cada paciente. Se consideraron los siguientes grupos de variables:

Los datos se analizaron con el paquete estadístico SPSS Statistics versión 25.0 para Windows (IBM Corp., Armonk, NY, EE. UU.). Se hicieron análisis descriptivos univariados con frecuencias y proporciones para las variables categóricas y medidas de tendencia central y dispersión para las variables cuantitativas.

Consideraciones éticas

El protocolo contó con la aprobación del Comité de Bioética de la Universidad Tecnológica de Pereira, en la categoría de «investigación sin riesgo», y se respetaron los principios establecidos por la Declaración de Helsinki. Además se obtuvo el consentimiento informado de los pacientes.

Resultados

Se identificaron 207 pacientes en tratamiento con un biosimilar de infliximab y etanercept, cuya edad media fue de 48,7 ± 15,1 años (rango = 10-85 años), de los cuales, 127 (61,4%) eran mujeres. La ciudad con mayor número de pacientes fue Bogotá (n = 106, 51,2%). La media de peso fue de 65,4 ± 13,5 kg, de talla 161 ± 12 cm y de IMC 25,4 ± 3,9 kg/m².

La mayoría de los pacientes sufría artritis reumatoide (n = 110, 53,1%), seguida de espondilitis anquilosante (n = 70, 33,8%), colitis ulcerativa (n = 12, 5,8%) y psoriasis (n = 3,1,4%); los restantes 12 pacientes presentan la combinación de algunas de las patologías anteriores. En la tabla suplementaria se pueden observar las variables sociodemográficas y las paraclínicas distribuidas por diagnósticos.

Las principales comorbilidades identificadas fueron osteoporosis (n = 58; 28%), hipertensión arterial (n = 55; 26,5%), artrosis (n = 50; 24,1%), dislipidemia (44, 21,2%), tuberculosis latente (n = 41, 19,8%), fibromialgia (n = 21, 10,1%) y diabetes mellitus (n = 19, 9,1%). Se documentaron algunas complicaciones como hígado graso (n = 4; 1,9%), uveítis (n = 3; 1,4%) e hipoacusia (n = 2; 0,9%).

En cuanto a los medicamentos administrados, el 57,9% (n = 120) de los pacientes utilizó el biosimilar de infliximab y el 42,1% (n = 87) el de etanercept. En la tabla 1 se presentan los patrones de uso de los biosimilares, así como la frecuencia de utilización de los otros ARME convencionales e inmunomoduladores en general, según cada diagnóstico. Además, se pudieron identificar cambios de terapia durante el seguimiento; en artritis reumatoide y espondilitis anquilosante se presentaron modificaciones desde infliximab y etanercept hacia otro bARME; en la tabla 2 se pueden observar, además, los principales motivos del cambio.

Se pudo identificar, en general, que el 61,6% de los pacientes con artritis reumatoide estaba con actividad baja/remisión al final del periodo de observación, así como el 72,5% de los pacientes con espondilitis anquilosante y el 100% de aquellos con colitis ulcerativa. En la tabla 3 se presentan los resultados de efectividad y clinimetría para el biosimilar de infliximab y en la tabla 4 se presentan los datos para el biosimilar de etanercept.

En aquellos casos tratados con infliximab (n = 120), se pudo establecer que 20 de ellos (16,6%) se encontraban en monoterapia, en tanto que los 100 (83,4%) restantes recibían terapia combinada, siendo las asociaciones más frecuentes con metotrexate (n = 35; 29,2%), sulfasalazina (n = 16; 13,3%) y metotrexate más sulfasalazina (n = 7; 5,8%). En aquellos en monoterapia con el biosimilar de infliximab que presentaban artritis reumatoide (n = 4), se identificó la efectividad de la terapia, pasando de una media de DAS28 de 4,93 a 2,71 puntos; además, se encontró que dos pacientes con actividad alta pasaron a actividad leve y remisión. En los pacientes manejados con el biosimilar de etanercept (n = 87), se estableció que 11 (12,6%) recibían monoterapia, mientras que los restantes 76 (87,4%) eran tratados con asociaciones de ARME, en mayor frecuencia con metotrexate (n = 23; 25,6%) y leflunomida (n = 16; 17,8%). En aquellos en monoterapia con el biosimilar de etanercept que presentaban AR (n = 3), se identificó la efectividad de la terapia, pasando de una media de DAS28 de 2,94 a 2,47 puntos; todos los pacientes terminaron en actividad leve y remisión.

En los registros clínicos o en el programa de farmacovigilancia de la IPS-E se identificó un total de 74 reportes de RAM en 58 pacientes (28,0%), siendo las más frecuentes la aparición de síntomas respiratorios y constitucionales, en pacientes que recibían infliximab, y las reacciones de hipersensibilidad cutáneas en los de etanercept. En la tabla 5 se presentan la frecuencia, el tipo de RAM y la clasificación de causalidad; además, es de interés observar que se presentaron 12 infecciones asociadas con el uso de estos medicamentos, identificadas como neumonía, tuberculosis latente y sepsis. Con respecto a la tuberculosis latente, esta solamente se identificó en un paciente con artritis reumatoide que estaba en remisión y recibía etanercept, el cual fue identificado y cambiado a certolizumab.

El 57,9% (n = 120) de los pacientes no fue adherente a la terapia durante el tratamiento, siendo las principales causas situaciones personales de cada sujeto que impedían la asistencia a controles o a la aplicación del medicamento (n = 53; 25,6%), problemas administrativos en las aseguradoras (n = 50; 24,1%) y la presentación de RAM (n = 6; 2,8%).

Discusión

Este análisis consiguió determinar la efectividad y la seguridad del uso de un biosimilar de infliximab y etanercept en condiciones de la vida real, en pacientes con algunas enfermedades autoinmunes y autoinflamatorias. Esta información es útil para la toma de decisiones de los responsables de la atención de este tipo de pacientes, incluyendo los aseguradores, los prestadores de servicios y los médicos, pues provee datos útiles relacionados con los medicamentos de alto costo y los resultados clínicos en la práctica habitual de pacientes con artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, colitis ulcerativa y psoriasis.

La distribución por edad y sexo de los pacientes con artritis reumatoide y espondilitis anquilosante concuerda con lo reportado en Colombia¹⁵ y en un metaanálisis de Graudal et al., a partir de 36 estudios aleatorizados de biosimilares en pacientes con artritis reumatoide¹⁶.

Se hallaron varios pacientes con diagnóstico simultáneo de enfermedades autoinmunes y uno más (0,5%) con la triple asociación de artritis reumatoide, psoriasis y enfermedad de Crohn, por lo cual cumplirían criterios de poliautoinmunidad, debido a la presencia de dos o más enfermedades de este tipo en un individuo¹⁷. Ya se ha reportado en pacientes con artritis reumatoide que hasta el 13,6% de ellos durante el seguimiento cumplió criterios para otro diagnóstico autoinmune como síndrome de Sjogren y lupus eritematoso sistémico¹⁸. El uso de un biosimilar de etanercept e infliximab en grupos de pacientes con poliautoinmunidad es un hallazgo de interés en este análisis, dado que con poca frecuencia estos pacientes se incluyen en los ensayos clínicos, y es relevante para nuevos estudios poder establecer si existen diferencias en efectividad o seguridad en pacientes con prescripciones de alguno de los medicamentos incluidos en estas subpoblaciones.

Es esperable que la efectividad de los biosimilares de etanercept e infliximab sea comparable a la de los medicamentos de referencia en el manejo de artritis reumatoide, como lo reportaron Choe et al. en el 2017, quienes evidenciaron que eran efectivos en alrededor del 60% de los casos, lo cual muestra similitud con lo encontrado en el presente estudio, siendo especialmente alta hasta el 70,8% de remisión/actividad baja en pacientes tratados con etanercept (tabla 4)^19-22. No obstante, al analizar el promedio de la escala de seguimiento DAS28 para pacientes con artritis reumatoide, los datos al inicio y al final del seguimiento fueron muy similares, como se presentó en la tabla 4, pero fue evidente un incremento de cerca del 20% en la proporción de casos con baja actividad/remisión de la artritis reumatoide entre el inicio y el final del seguimiento.

Se pudo observar un incremento hasta del 67,2% en el número de pacientes con espondilitis anquilosante en remisión, así como una reducción promedio de más de un punto en el puntaje de actividad BASDAI durante el seguimiento en los pacientes tratados con el biosimilar de infliximab. Esto es semejante a lo encontrado en otras cohortes de pacientes con biosimilares, como la publicada por Ji et al. ⁽²³, quienes hallaron una disminución promedio de 0,6 en los puntajes de actividad en aquellos pacientes con terapia biosimilar, comparado con seguir sin terapia, y esta diferencia fue estadísticamente significativa, según lo reportado en este estudio²³, o comparable con los pacientes tratados con infliximab de referencia²⁴.

Los resultados en los pacientes con colitis ulcerativa, a pesar del bajo número de casos, mostraron que de un 20% de pacientes con remisión al inicio del periodo de observación, pasaron todos al final del periodo de seguimiento a tener reportada baja actividad, o estaban en remisión, lo cual es un indicador de respuesta adecuada a la terapia. El estudio de Rutgeerts et al. estableció la eficacia de infliximab innovador en la colitis ulcerativa y mostró baja actividad o remisión entre el 61 y el 64% de los pacientes, dependiendo de la dosis utilizada, condición que se cumplió en la totalidad de los sujetos de esta cohorte con el biosimilar de infliximab²⁵, dato concordante con la literatura reportada, lo cual muestra una experiencia positiva similar al medicamento innovador en enfermedad inflamatoria intestinal²⁶.

La dosis más usada de etanercept fue de 50 mg/semana, y de infliximab 300 mg cada ocho semanas, lo que concuerda con las dosis usuales recomendadas para estos medicamentos^27-29. Se pudo establecer también que estos biosimilares se combinaron frecuentemente con diferentes ARME, siendo los más comunes metotrexate, leflunomida y sulfasalazina, situación que puede ser explicada por la importancia de la terapia combinada para alcanzar el control^27,29, como también porque esta es más efectiva que la monoterapia en las diferentes patologías reumatológicas²⁸.

Los fallos terapéuticos de infliximab y etanercept biosimilares se reportaron, en general, entre las diferentes patologías reumatológicas evaluadas en el 13,8% de los pacientes^30,31, por debajo del registro de otros estudios, en los cuales, por ejemplo, en espondilitis anquilosante, a los 12 meses, el 30,3% de los casos había suspendido el bARME por diferentes motivos²³. La efectividad, en general, se ha mantenido similar en pacientes tratados con el etanercept de referencia y el biosimilar, y los cambios de terapia, incluyendo los fallos terapéuticos, se han explicado por factores relacionados con el paciente, más que con el medicamento³², sumado a otros factores que pueden llegar a ser limitantes de la efectividad, como barreras de acceso a las terapias o falta de adherencia de los pacientes³³.

Durante el seguimiento se buscaron los reportes en las historias clínicas de las RAM, y se encontró que el 27,6% de los pacientes reportó alguna, asociada principalmente con infliximab. Esta prevalencia es similar a la reportada por Santos-Moreno et al. ⁽³⁴ en una cohorte colombiana de pacientes con artritis reumatoide, quienes hallaron una incidencia de 20,3% cada año, más frecuente en pacientes que recibían infliximab (innovador), comparado con aquellos tratados con etanercept (innovador y un biosimilar) y, además, con otras terapias que evaluaron con adalimumab o golimumab³⁴; sin embargo, las RAM más frecuentemente reportadas en la literatura son el rash y la dermatitis, asociadas con hipersensibilidad en general para los anti-TNF-alfa^35,36. Esto se diferencia de lo encontrado en el presente estudio, en el que eventos cardiorrespiratorios como taquicardia, disnea, dolor torácico, palpitaciones e hipertensión fueron los más comunes para infliximab, situación que puede ser explicada por el registro y la identificación de la RAM durante la aplicación de infliximab en salas de infusión, en las cuales, el equipo de salud puede identificar la aparición de cualquier RAM, contrariamente a etanercept, que es de autoaplicación subcutánea y el paciente puede no siempre reportar o identificar las RAM. También es posible que algunos pacientes no reporten las RAM leves porque subestimen su importancia, lo cual lleva a un subregistro. No se encontraron otros tipos de RAM severas asociadas con el uso de bARME, como neutropenia, infecciones en el sitio de aplicación, insuficiencia cardiaca o malignidades, lo que se explica por su baja frecuencia de aparición en la población tratada con los anti-TNF-alfa, como también por el limitado número de pacientes incluidos en el estudio, lo cual hacía poco probable su identificación durante el periodo de observación^37,38.

Una mala adherencia al tratamiento farmacológico de las enfermedades inflamatorias autoinmunes se asocia con menor efectividad en su control³⁹. En este estudio se evidenció que el 57,1% de los pacientes no recibió oportunamente el medicamento durante el seguimiento, principalmente por dificultades personales de los individuos que impedían la aplicación oportuna, como también por problemas administrativos del asegurador, lo cual puede dificultar el acceso a esas terapias de alto costo. Estos hallazgos son consistentes con los publicados por Rincón et al. ⁽³⁹, quienes identificaron que los principales motivos para una mala adherencia y falta de persistencia al tratamiento farmacológico de pacientes con artritis reumatoide fueron las dificultades de acceso y de disponibilidad del medicamento, seguido del uso de medicamentos por tiempos prolongados y, por último, la aparición de RAM relacionadas con este³⁹.

Es importante identificar algunas limitaciones de este estudio, propias de los análisis observacionales, entre ellas, que se pudieron hallar historias clínicas con registros incompletos, sin datos de efectividad, seguimiento o reporte de posibles reacciones adversas, por lo que no se podía descartar un subregistro en algunos de estos datos que impedían estimar adecuadamente la actividad durante el seguimiento en cada consulta. No se diferenciaron los fallos terapéuticos entre primario o secundario. Solo se tuvo en cuenta si el paciente fue adherente o no, sin considerar duración de la falta de adherencia o número de veces con demoras para la aplicación. El pequeño tamaño de muestra, en especial en colitis ulcerativa y psoriasis, dificulta sacar conclusiones o hacer análisis más profundos en estos casos. Las conclusiones, según los hallazgos, pueden ser extrapoladas solo en poblaciones con características similares de aseguramiento. Sin embargo, el estudio tiene fortalezas importantes como el seguimiento estrecho realizado a los pacientes usuarios de biosimilares de infliximab y etanercept por la institución prestadora de servicios, así como los datos recolectados de seguimiento en la mayoría de los casos, brindando información de utilidad para la toma de decisiones y la optimización en el manejo de este tipo de pacientes.

Finalmente, se puede concluir que la terapia con los anti-TNF-alfa, en forma biosimilar de infliximab y etanercept en los pacientes con artritis reumatoide y espondilitis anquilosante, mostró resultados de efectividad y seguridad comparables con diferentes estudios publicados, y en aquellos con colitis ulcerativa, psoriasis o poliautoinmunidad con pequeños tamaños de muestra se pudo identificar la respuesta a la terapia, sumando conocimiento en el uso de estas terapias en la vida real. Este acercamiento farmacoepidemiológico a los bio-similares de este par de bARME en Colombia ofrece un punto de partida para nuevos estudios y la ampliación del conocimiento en el tema, de modo que se puedan proporcionar las herramientas necesarias para tomar decisiones que mejoren el acceso a este tipo de terapias.