Búsqueda de la literatura

Se hizo una búsqueda bibliográfica en las bases de datos Pub-Med, Embase y LILACS, para lo cual se utilizaron los términos MeSH «ASIA syndrome» AND «Silicone» AND «Review» entre enero y abril del anno 2022.

No hubo límite de tiempo para las publicaciones, dado que la mayoría de los estudios provienen de cohortes retrospec tivas analizadas en diferido, y que los criterios diagnósticos propuestos para el síndrome de ASIA han venido modificán dose con el tiempo.

Población

Se incluyeron los estudios con pacientes mayores de 18 anos que cumplieran los criterios diagnósticos del síndrome de ASIA, de acuerdo con lo reportado en la literatura.

Criterios de inclusión

Se incluyeron todo tipo de publicaciones en el tema, como reportes de caso, ensayos clínicos, revisiones narrativas, revi siones sistemáticas, cartas al editor y editoriales. Así mismo, se filtró por idioma inglés, con lo que se encontraron inicial mente 62 resultados.

Selección de los estudios

Se incluyeron en su mayoría revisiones generales del tema, limitando la selección finalmente a 25 artículos publicados a partir del anno 1990, teniendo en cuenta su relevancia, objeti vidad y pertinencia de contenido.

Definición

ASIA comprende un conjunto de síntomas y signos clínicos que aparecen con un tiempo de latencia variable luego de la exposición a un adyuvante (aluminio, escualeno, pristano o silicona), que pueden cumplir o no criterios de clasifica ción definidos para algunas enfermedades inmunomediadas (lupus, artritis reumatoide, miopatías inflamatorias, esclerosis sistémica, vasculitis o sarcoidosis), o incluso fibromialgia^3,4.

El síndrome de miofascitis macrofágica es la infiltración de macrofágos y linfocitos T CD8+ cargados de nanopartícu-las de aluminio en la fascia y el músculo estriado esquelético, en ausencia de necrosis/dano de la fibra muscular o depósito de proteínas del sistema de complemento. Ha sido descrito en relación con vacunas (e. g., contra virus de hepatitis B) que contienen hidróxido de aluminio. El síndrome está estre chamente asociado a polimorfismos en el complejo mayor de histocompatibilidad HLA-DRB1*01^4,6.

El síndrome de la guerra del Golfo agrupa fatiga crónica y trastornos del sueno relacionados con la exposición a escua-leno, y probablemente hidróxido de aluminio, en pacientes expuestos a vacunación contra el ántrax. Guarda semejanza con la fibromialgia, pero su relación con anticuerpos anties-cualeno sugiere un imbalance en la regulación de las células T ayudadoras tipo 2 (Th2) ⁽⁴.

La siliconosis o síndrome de incompatibilidad a implantes de silicona se presenta como las anteriores condiciones descri tas. La respuesta inmune aberrante (tanto a nivel clínico como de autoanticuerpos circulantes) facilitada por esta sustancia puede disminuir luego del retiro del material implantado³.

En reportes y series de casos, se han descrito fenóme nos postvacunales que recuerdan síntomas relacionados con autoinmunidad, por ejemplo, artralgias, mialgias, fatiga y mal estar general en pacientes expuestos a vacunación contra VPH e influenza, en relación con adyuvantes de hidróxido y fosfato de aluminio. Algunos pacientes con patología autoinmune preexistente podrían presentar reactivación de la sintoma-tología luego de la aplicación de vacunas. Sin embargo, la evidencia de la seguridad y eficacia de las vacunas no soporta una asociación entre estas y la aparición de fenomenos auto-inmunes, por lo que en el futuro la identificación de factores de riesgo en la población, así como el seguimiento clínico a largo plazo (estudios post-marketing y pragmáticos), ayudarían a definir mejor un balance riesgo/beneficio con respecto a la vacunación en población adulta. Hoy por hoy, es indiscutible el beneficio de la vacunación en la prevención de enfermedades infecciosas y sus complicaciones, y los riesgos de fenómenos postvacunales graves son mínimos. No se ha descrito con sistentemente una relación causa-efecto entre vacunación y aparición del síndrome de ASIA³.

Epidemiología

Desde el año 2011 y hasta la fecha, se han reportado más de 4.479 casos considerados como síndrome de ASIA. El 92,7% de los pacientes fueron mujeres y los casos estuvieron asocia dos principalmente a adyuvantes presentes en vacunas contra el virus del papiloma humano y la hepatitis B. En esta revi sión sistemática se informó de un 6,8% de casos graves y una mortalidad del 0,24%⁷. La prevalencia varía entre el 0,5 y el 25,7%, siendo más frecuentes las presentaciones clínicas com patibles con enfermedades autoinmunes poligénicas como la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico. Las con diciones autoinflamatorias son raras (0,5-2,5%)⁷. En nuestro medio, a la fecha no se dispone de datos sobre la frecuen cia y los factores de riesgo asociados al síndrome de ASIA. Por otra parte, la relación entre adyuvantes y la aparición de fenómenos autoinmunes sigue siendo un tema controvertido. No obstante, algunos estudios observacionales han sugerido una relación entre la exposición a adyuvantes y fenómenos autoinmunes/autoinflamatorios^8,9.

En el anno 1996, un estudio de cohorte retrospectivo com paró a 10.830 mujeres con implantes mamarios de silicona, con mujeres no expuestas, y se encontró que el riesgo rela tivo (RR) para el desarrollo de cualquier enfermedad del tejido conectivo fue de 1,24 (IC 95%: 1,08-1,41; p = 0,0015), con siderado estadísticamente significativo, especialmente para enfermedad indiferenciada/mixta del tejido conectivo. Este estudio tenía un alto riesgo de sesgos, ya que el desen lace primario fue el autorreporte de enfermedades del tejido conectivo. No se encontró un aumento significativo del riesgo de lupus eritematoso sistémico ni para otras enfermeda des inmunomediadas, y el RR tampoco alcanzó significación estadística⁸.

En un estudio de casos y controles, Watad et al. demostra ron una asociación entre implantes de silicona y la aparición de enfermedades autoinmunes, con una OR de 1,22 (IC 95%: 1,18-1,26). Las asociaciones más fuertes se encontraron para sarcoidosis, síndrome de Sjogren y esclerosis sistémica⁹.

Por otra parte, Gabriel et al., en un estudio basado en la cohorte de Olmsted County (Minnesota, EE. UU.), no eviden ciaron mayor riesgo de enfermedades del tejido conectivo entre mujeres con implantes mamarios (RR: 1,06; IC 95%: 0,34-2,97) ⁽¹⁰. En el anno 1995, Sánchez-Guerrero et al. publica ron en el New England Journal of Medicine, los resultados de una cohorte retrospectiva de 1.183 mujeres con implantes mamarios de silicona, seguida entre los anos 1976 y 1990. El RR ajustado por edad fue de 0,6 (IC 95%: 0,2-2,0), que tam poco fue estadísticamente significativo. Este estudio utilizó criterios estandarizados para el diagnóstico de enfermedades autoinmunes, y no simplemente el autorreporte de síntomas relacionados¹¹.

En el anno 2000, Janowsky et al. hicieron un metaanálisis, y concluyeron que los implantes mamarios de silicona podían considerarse seguros. Sin embargo, este metaanálisis excluyó el estudio de Hennekens et al., debido al autorreporte de sín tomas mencionado¹². Si no se excluyera este estudio, el riesgo relativo de desarrollar una enfermedad del tejido conectivo habría aumentado de insignificante a significativo, con un valor de 1,3^8,13.

De acuerdo con lo anterior, la relación entre el síndrome de ASIA y la exposición a implantes es controversial. Los estu dios que demuestran dicha asociación tienen un alto riesgo de sesgos, dados principalmente por el autoreporte de síntomas y la ausencia de seguimiento a largo plazo. Es probable que el desarrollo de enfermedades autoinmunes sea un evento infre cuente y probablemente no relacionado con los implantes; sin embargo, series de casos han mostrado que, desde un punto de vista fisiopatológico, algunos síntomas pueden aparecer luego de la exposición a adyuvantes. Existen factores de riesgo asociados con una mayor frecuencia del síndrome de ASIA

(tabla 1) ⁽¹⁴.

Tabla 1 Factores de riesgo asociados con síndrome de incompatibilidad de los implantes de silicona o siliconosis 

Fuente: elaboración propia.

Figura 1 Activación de la respuesta inmune en el síndrome de ASIA. Cuando un individuo con determinados alelos de HLA de tipo 1 o 2 (es decir, HLA-DRB1*01, HLA-DR5 y HLA DQ2) se expone a adyuvantes, estos pueden facilitar una interacción anormal entre antígeno y receptor en las células presentadoras de antígeno y macrófagos. Estas células producen citosinas que conducen a una pérdida de la tolerancia inmunológica, lo que induce respuestas inmunes humorales (linfocitos B y células plasmáticas que producen autoanticuerpos) o celulares (con activación de linfocitos T CD4 y CD8), lo que perpetúa el proceso inflamatorio, con la posterior disfunción endotelial, inflamación persistente y daño tisular secundario. 

Fisiopatología

Los adyuvantes son sustancias que aumentan la respuesta inmunitaria frente a antígenos, pero por sí mismas son incapaces de generar dicha respuesta. Son en gran medida sustancias exógenas que se administran de forma intencio nada (p. ej., el hidróxido de aluminio en las vacunas) o no intencionada (p. ej., los plastificantes).

Estas sustancias pueden inducir una liberación progresiva del antígeno, disminuir su depuración o causar una expo sición prolongada del antígeno a las células presentadoras de antígenos (CPA) ⁽¹⁵. Adicionalmente, los agentes infeccio sos o derivados de estos pueden actuar como adyuvantes. Un ejemplo clásico es la inducción de tiroiditis linfocítica auto-inmune en modelos animales inyectados con tiroglobulina más el adyuvante completo de Freund. Edelman propone la siguiente clasificación de los adyuvantes, dependiendo de su mecanismo inmunológico^4,15:

Los adyuvantes aumentan la respuesta inmune innata al imitar moléculas conservadas en la evolución, como paredesbacterianas o residuos de ADN-CpG no metilados, y unién dose a los receptores tipo Toll (TLR) en CPA¹⁶. La respuesta innata lleva también a la activación de los inflamasomas tipo NLRP3 o directamente de macrófagos (u otras células con capacidad fagocítica como neutrófilos), linfocitos citolíticos naturales (células NK) o células linfocíticas innatas, mediante varios receptores (receptores tipo Toll, de tipo NOD y de lectina tipo C). Además, los adyuvantes pueden mejorar la respuesta adaptativa, al promover la interacción de células dendríticas con células T, aumentando la captación de antígenos por parte de las CPA (fig. 1).

Por su parte, un área del genoma que codifica los comple jos mayores de histocompatibilidad (MHC) -el locus conocido como sistema de antígenos leucocitarios humanos (HLA)- es de especial importancia. El HLA codifica proteínas que intervienen en la presentación de antígenos y está íntima mente implicado en el reconocimiento de patógenos y en la autoinmunidad. La codificación de los HLA es muy diversa entre individuos y poblaciones. Los polimorfismos en el HLA, especialmente el HLA-DRB1, explican tanto la rareza como la mayor susceptibilidad de algunos individuos a desarrollar enfermedades autoinmunes y respuestas patológicas frente a los adyuvantes. Se ha considerado que 3 haplotipos de HLA de clase I y II (HLA DR2DQ6, DR4DQ8 y DR3DQ2) explican la aso ciación con la mayoría de las enfermedades autoinmunes^17,18.

La clasificación de las enfermedades autoinmunes en clusters discretos está bien reconocida, pero comparten un trasfondo genético y ambiental común: es necesario que los factores ambientales externos (agentes infecciosos, adyuvan tes, silicona, sales de aluminio, etc.) confluyan para promover la aparición de la enfermedad en individuos genéticamente susceptibles⁵.

Curiosamente, se ha visto que varias afecciones como la sarcoidosis, el síndrome de Sjogren, la enfermedad indiferen-ciada del tejido conectivo y el síndrome de incompatibilidad a los implantes de silicona comparten aspectos patogénicos, lo que explica la posibilidad de encontrar síndromes de super posición en el tiempo⁷.

Papel patogénico de la silicona en el síndrome de ASIA

La silicona comprende un grupo de polímeros sintéticos que contienen átomos de silicona y oxígeno alternados. Tiene varias presentaciones físicas potenciales, como líquido, resi nas y elastómeros, determinadas por la cantidad de sus siloxanos polimerizados¹⁴. En casos del síndrome de incom patibilidad a implantes de silicona, se ha planteado que la medición de anticuerpos tipo IgG contra receptores adrenér-gicos y muscarínicos acoplados a proteína G puede servir como marcador temprano de autoinmunidad, que precede a la aparición de autoanticuerpos convencionales (anticuerpos antinucleares [ANA], antígeno nuclear extraíble [ENA], anti-DNA y anti-cardiolipina IgM e IgG); además, tales anticuerpos están directamente implicados en el dano de fibras nervio sas pequenas relacionadas con fatiga crónica y debilidad muscular, así como síntomas gastrointestinales autonómicos inespecíficos^9,21.

En pacientes con siliconosis existe la posibilidad de formar material capsular periprotésico como parte de una respuesta inflamatoria a cuerpo extrano, consistente en tejido capsular fibrótico que contiene miofibroblastos, linfocitos CD4+, macró-fagos y células gigantes multinucleadas adyacentes, lesión conocida como siliconoma^{15 , 22}; sin embargo, no todos estos casos evolucionan hacia un síndrome de ASIA.

Así mismo, algunos estudios in-vitro han demostrado que las células mononucleares en sangre periférica (PBMC) de indi viduos con reacciones inflamatorias de aparición tardía luego de inyecciones de silicona presentan niveles basales más altos de interleucina-6 y TNF-a que las PBMC de individuos sanos; estos individuos no mostraron la presencia de células T CD4⁺ de memoria contra la silicona, ya que la expresión de CD69 y la producción de IFN--y o IL-2 estaban ausentes, lo que sugiere que la silicona podría inducir respuestas inflamatorias mediante un mecanismo adyuvante y no como antígeno²².

Cuéllar et al. analizaron a 813 individuos con implantes mamarios de silicona, a fin de detectar ANA, para lo cual uti lizaron una línea celular HEp-2. Se detectó una positividad de ANA inusualmente alta (57,8%). Cabe destacar que los patro nes de inmunofluorescencia nucleolar y anticentrómero que pueden observarse en la esclerosis sistémica variedad difusa y limitada, se encontraron en el 13,4 y el 1,06% de pacientes, respectivamente²³.

En conclusión, la mayoría de las hipótesis apuntan a que en individuos genéticamente susceptibles, la exposición a sili-cona conduce a alteraciones inicialmente de la inmunidad innata, seguido de pérdida de la tolerancia y generación de poblaciones de linfocitos T y B autorreactivos, con el resul tado final de reacciones granulomatosas a cuerpo extrano y respuesta de citocinas relacionadas con manifestaciones sis-témicas diversas²⁴.

Diagnóstico

El síndrome de ASIA requiere para su diagnóstico el ante cedente de exposición a un adyuvante. Existen asociaciones especiales entre adyuvantes presentes en vacunas y mani festaciones compatibles con el síndrome de ASIA, publicadas sobre todo en series y reportes de casos:

Las manifestaciones clínicas del síndrome de ASIA inclu yen síntomas inespecíficos (mialgias, artralgias, fiebre, fatiga, insomnio) o aquellos más asociados con enfermedades autoinmunes (síntomas secos, rash malar, úlceras orales, linfadenopatías, serositis, artritis, miositis, fenómeno de Ray-naud, púrpura, livedo reticularis o fenómenos desmielinizantes o de dano axonal). La fatiga es el síntoma predominante y puede ser el último en desaparecer luego del retiro de los implantes. Las artralgias aparecen en el 90% de los pacien tes y tienden a ser mecánicas, a diferencia del compromiso articular inflamatorio en la artritis reumatoide o el lupus eri-tematoso sistémico.

Las mialgias pueden imitar la distribución de una miopa-tía inflamatoria, siendo de predominio proximal en el 90% de casos. Desde el punto de vista de manifestaciones específicas de autoinmunidad, los síntomas secos (xeroftalmia y xerosto-mía) se presentan en el 75% de los pacientes, mientras que del 30 al 50% pueden tener fenómeno de Raynaud²⁵.

Por otra parte, el síndrome de miofascitis macrofágica se presenta con fatiga, astenia, mialgias, artralgias, debili dad muscular, alteraciones cognitivas e insomnio. Un cuadro más grave, similar a las miopatías inflamatorias, también puede ocurrir, e incluso se ha descrito una polineuropatía des-mielinizante similar al síndrome de Guillain-Barre. En otros síndromesposvacunales, estos síntomas son en su mayoría leves en comparación con la miofascitis macrofágica y pue den incluir fiebre, síntomas gastrointestinales y respiratorios, principalmente.

El síndrome de la guerra del Golfo se caracteriza por fatiga, trastornos del sueno, mialgias y debilidad muscular, similar al cuadro clínico de la fibromialgia (uno de los síndromes de amplificación central del dolor). La presencia de anticuer pos antiescualeno se describe hasta en el 95-100% de los casos.

La siliconosis guarda similitud con los síntomas inespecífi-cos descritos en el síndrome de miofascitis macrofágica, pero con una mayor frecuencia de trastornos cognitivos y neuro lógicos (cefalea, parestesias y ánimo depresivo), que ocurren en 30-60% de los casos. Este síndrome ocurre bien sea con implantes intactos o luego de su rotura y puede asociarse a la presencia de diversos autoanticuerpos. El período de latencia es muy variable, oscila entre 6 a 70 meses luego de los implan tes. Con frecuencia, los signos inflamatorios locales (edema, calor, eritema y dolor en el sitio de implante del material proté sico) preceden a la aparición de manifestaciones sistémicas. La presentación como una enfermedad autoinmune (artritis reumatoide, lupus, esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren, enfermedad mixta del tejido conectivo, miopatías inflamato rias, sarcoidosis o vasculitis) ocurre en el 11% de los casos luego de los implantes^1,25.

Después de medio siglo de uso de implantes de silicona en el mundo, la seguridad biológica sigue siendo objeto de debate. En el anno 1992, la United States Food and Drug Administration (FDA) restringió el uso de los implantes mamarios de silicona en los Estados Unidos, debido a los informes sobre cuadros similares a fibromialgiay autoinmunidad. El síndrome de ASIA es un diagnóstico de exclusión, y debe descartarse primero procesos infecciosos o autoinmunes como causa de la clínica anotada. En la tabla 2 se describen los criterios diagnósticos propuestos por Shoenfield et al., los cuales fueron modifica dos por Alijotas-Reig en el anno 2015. Estos criterios no han sido validados y algunos autores plantean que tienen poca especificidad^2,3.

Tabla 2 Criterios sugeridos para el diagnóstico de síndrome de ASIA 

Ayudas de laboratorio

La elevación de reactantes de fase aguda y la hipergamma-globulinemia policlonal son los hallazgos más frecuentes en el síndrome de ASIA en los primeros días o meses de la enfermedad. La anemia de la enfermedad crónica es una manifestación tardía. Es importante solicitar paraclínicos den tro del diagnóstico diferencial, tales como:

Los estudios de autoanticuerpos no son específicos, y entre estos, los ANA son positivos en el 15-30% de los pacientes. Estas ayudas de laboratorio deben interpretarse en el contexto clínico apropiado, teniendo en cuenta que hasta el 10% de los pacientes con el síndrome de ASIA reúnen criterios clasifica-torios para enfermedades inmunomediadas específicas^25,26.

Como es frecuente la presencia de síntomas secos y fenómeno de Raynaud, es necesario en estas circunstancias descartar síndrome de Sjogren primario o esclerosis sistémica, por lo que se recomienda realizar biopsia de glándula salival menor y capilaroscopia, respectivamente. Si el paciente pre senta mialgias y debilidad muscular proximal, está indicada la realización de la RM para la búsqueda de miositis y edema muscular sugestivo de miopatía inflamatoria. Si este examen no está disponible, puede ser útil la electromiografía con velo cidades de neuroconducción para la búsqueda de un patrón miopático sugestivo de dicha condición²⁵.

Con relación a las imágenes diagnósticas, la RM es funda mental para evaluar la integridad del implante, los cambios inflamatorios asociados, la presencia de rotura, las coleccio nes, la diseminación del material a distancia, y además es útil para definir un abordaje quirúrgico para su retiro. La pre sencia de calcificaciones y nódulos granulomatosos alrededor del implante también ha sido descrita en pacientes con sín drome de ASIA. Por tanto, cuando exista sospecha de rotura del material protésico (dolor o cambios inflamatorios adyacentes al sitio quirúrgico), es fundamental solicitar este estudio para complementar el diagnóstico y el seguimiento¹⁵.

Tratamiento

Aunque se carece de estudios bien disenados y guías de manejo basadas en la evidencia que demuestren los efectos positivos de ciertos fármacos en los trastornos inflamatorios locales tipo paniculitis, relacionados con los bioimplantes, su eficacia se ha comunicado en informes y series de casos. Ade más de medidas farmacológicas específicas, es recomendable el cese del tabaquismo, así como la corrección de la deficiencia de vitamina D, especialmente en pacientes con fatiga, artral-gias y mialgias²⁷.

Los corticosteroides sistémicos son el tratamiento más utilizado para las reacciones adversas agudas y retardadas inmunomediadas por el relleno. A la fecha, no se han descrito casos refractarios cuando se han utilizado dosis medias-altas de prednisona (0,5 a 1mg/kg/día) ^(28,29.

Dado el carácter crónico de estas reacciones patológi cas, en ocasiones los pacientes pueden desarrollar criterios de corticodependencia, por lo que se han propuesto agen tes ahorradores de esteroides tales como antimaláricos, ciclosporina, tacrolimus y, anecdóticamente, azatioprina, metotrexato, micofenolato mofetilo y minociclina. Alijotas-Reig et al. (resultados no publicados) en un modelo in-vitro, utilizando células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de pacientes con lesiones granulomatosas y autoinmunes relacionadas con silicona, ácido hialurónico y acrilamidas, demostraron que todos los fármacos mencionados anterior mente eran capaces de inhibir en diferentes grados, diversas citoquinas proinflamatorias como TNF-a, el IFN--y, la IL1-0, la IL-2y la IL-6^30,31.

La mayoría de los registros publicados a la fecha reportan una aceptable respuesta clínica en más del 70% de los casos tratados durante 2 an os. Para ello, pueden requerirse combina ciones de glucocorticoides y fármacos inmunomoduladores, siendo uno de los más estudiados el tacrolimus³². Tacrolimus inhibe la producción de IL-2 y bloquea la proliferación de célu las T. En un análisis retrospectivo a través de datos clínicos, bioquímicos e histopatológicos de 45 pacientes que cumplían criterios diagnósticos para síndrome de ASIA de aparición tar día, relacionados con los bioimplantes (3 meses o más tras el procedimiento), prácticamente todos los casos refractarios a los demás inmunosupresores respondieron a tacrolimus, generalmente a dosis bajas. Solo se utilizaron dosis altas en el 20% de los pacientes tratados. No se observaron efectos adversos clínicos o biológicos relevantes^1,32.

El papel de la extracción del implante es objeto de debate; sin embargo, el retiro se recomienda en los casos sistémicos, graves o refractarios, y se logra una mejoría clínica objetiva en cerca del 50%. Por ejemplo, Maijers et al. describieron una cohorte de 80 mujeres en la que 52 de ellas optaron por el explante de las prótesis de silicona; de estas, 27 tuvieron una mejoría parcial de los síntomas y 9 una resolución completa de estos^33,34. Finalmente, en la figura se propone un algoritmo de manejo en siliconosis (fig. 2).

Fuente: tomado de Shoenfeld y Agmon-Levin3. ⁽¹

Figura 2 Propuesta de manejo para el paciente con síndrome de incompatibilidad de los implantes de silicona o siliconosis.