Introducción.

La Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) es una de las patologías que más carga de enfermedad produce en Latino América y en el mundo. Se estima que a nivel global existen 366 millones de diabéticos y se espera que en el 2030 esta cifra ascienda a 552 millones[¹-²]. La Metformina se ha constituido como piedra angular del tratamiento y su consumo ha venido en crecimiento constante; en Colombia representaba el 67.5% de las formulaciones realizadas en DM2 en el 2007[³]. La Metformina es la terapia de elección debido a su eficacia en disminuir la resistencia a la insulina además de sus efectos cardiovasculares favorables documentados en grandes series de pacientes [⁴, ⁵]. Sin embargo, tiene efectos secundarios no despreciables como la malabsorción de vitamina B12, la cual ha sido observada hasta en un 30% de los pacientes que la consumen comparado con controles (OR: 1.9; 95%CI: 1,08-3,3) [⁶]. Son factores de riesgo la edad avanzada dado que los ancianos son los menos evaluados para este déficit, [⁷] la dosis/día utilizada de 2 gr +/- 0.7 gr siendo mayor riesgo con dosis >2 gr [⁸, ⁹], y el tiempo de consumo dado que se ha evidenciado que los niveles basales de Vitamina B 12 disminuyen con tan solo 4 meses de tratamiento de forma progresiva y se acompaña de hiperhomocisteinemia [¹⁰]. En consecuencia por primera vez para el año 2017 la guía de la asociación Americana de Diabetes recomendó la medición de niveles séricos de Vitamina B12 (Nivel de evidencia B) en pacientes DM2 con uso prolongado de Metformina, sobre todo en el contexto de anemia y síntomas de neuropatía periférica[⁴].

Reporte de caso.

Hombre de 64 años con 2 meses de astenia, adinamia, parestesias en miembros inferiores, y 2 episodios de síncope mientras caminaba, sin otros síntomas asociados. Historia de Diabetes Mellitus tipo 2 diagnosticada hace 17 años, manejada con Metformina 850 mg BID y desde hace un año con Sitagliptina 50mg/Metformina 1000mg QID. En la valoración inicial los signos vitales fueron normales y presentaba palidez mucocutánea. En el hemograma se encontró anemia grave macrocítica heterogénea no regenerativa (recuento de reticulocitos de 0,6%) y leucopenia. Un extendido de sangre periférica evidenció macrocitosis con poiquilocitosis y dacriocitos, con leucocitos y plaquetas de aspecto normal. Se evaluó por causas cardiacas de síncope mediante estudios Electrocardiograficos y Ecocardiograma que fueron normales; no hubo ortostatismo y la historia clínica no era compatible con síncope vasovagal, situacional o de mediación neurológica. El hallazgo de anemia grave explicaba sus síntomas.

Anemia severa por déficit de vitamina b 12 asociado a consumo de metformina.

Los niveles de Vitamina B 12 fueron de 50 pg/mL por Electroquimioluminescencia, las pruebas tiroideas, pruebas hepáticas y renales fueron normales (Tabla 1), una prueba de ELISA VIH fue Negativo, y una VDRL en suero fue No reactiva. Se realizó endoscopia de vías digestivas altas para descartar atrofia de la mucosa gástrica, donde se observaron Pliegues gástricos de forma y tamaño normales, sin signos endoscópicos de atrofia.

Tabla No 1 Ayudas Diagnósticas.  

Recibió transfusión de una unidad de glóbulos rojos. Se inició tratamiento con cianocobalamina 1 mg intramuscular (IM) cada día por 7 días, luego 1 mg cada semana por 1 mes y finalmente 1 mg IM cada mes por tiempo indefinido porque se decidió continuar tratamiento con Metformina. En el seguimiento presentó evolución favorable y el hemograma a los 2 meses demostró mejoría significativa con normalización de parámetros eritrocitarios y leucocitarios.

Discusión

Presentamos el caso de un hombre de 64 años con hallazgo de anemia megalobástica causada por deficiencia de vitamina B12 cuya etiología fue el uso crónico de Metformina. La absorción de vitamina B 12 es un proceso complejo que involucra transportadores como la haptocorrina (o transcobalamina I), el Factor Intrínseco secretado por las células parietales del estómago y la transcobalamina (o transcobalamina II) que transporta la vitamina B 12 desde el íleon a las células del cuerpo[¹¹]. Requiere el entorno ácido del estómago que contribuye a la liberación de la vitamina B 12 de la proteína de la dieta y rompe la unión Haptocorrina-Vitamina B 12, también es necesario el calcio en el íleon para la absorción a través del receptor Cubam. Se ha planteado que la Metformina interfiere con la absorción dependiente de Calcio en el Ileon [¹¹, ¹²].

Las reservas hepáticas de vitamina B12 protegen al individuo por un lapso de 3-5 años [⁸, ¹³], por lo que parece lógico que un tratamiento con Metformina durante un periodo inferior no ocasionaría manifestaciones clínicas a menos que existan otros desencadenantes como consumo de inhibidores de bomba de protones, isoniazida, colchicina o trastornos relacionados con atrofia de la mucosa gástrica (Infección por H. pylori, gastritis atrófica autoinmune)[¹¹]. En el caso presentado, la ausencia de otras etiologías de deficiencia de vitamina B12 tales como síndromes malabsortivos, baja ingesta en la diera, hepatopatía crónica, consumo crónico de alcohol, enfermedad tiroidea y gastritis atrófica, orientaron a que la etiología más probable de la anemia megaloblastica fue el consumo de Metformina, soportado además por el tiempo de consumo prolongado y la dosis recibida. Existen varios esquemas de tratamiento, típicamente con vitamina B12 parenteral en dosis de 1mg/día por 7 días, seguida de 1 mg cada semana por 1 mes de forma indefinida si el trastorno subyacente persiste. Si se puede eliminar la causa de la deficiencia (por ejemplo, dieta, fármacos, síndrome de malabsorción reversible), el tratamiento puede ser detenido cuando la deficiencia ha sido totalmente revertida y la causa eliminada[¹⁴, ¹⁵]. Existen estudios en donde la administración sublingual de Vitamina B12 alcanzó las concentraciones esperadas con 1 mg vía sublingual siguiendo un esquema similar de tratamiento,[¹⁶] lo cual podría ser una alternativa para paciente con contraindicación de la vía intramuscular como anticoagulación oral y trombocitopenia.

Consideramos que el déficit de Vitamina B 12 es fácilmente tratable y es un efecto adverso frecuente en el paciente tratado con Metformina. Es poco evaluado y usualmente diagnosticado tardíamente. Es razonable hacer una tamización antes de iniciar tratamiento con Metformina y luego cada 1-2 años, manteniendo especial atención en pacientes con anemia y síntomas de neuropatía periférica. Con base a nuestra experiencia y conociendo los beneficios del tratamiento con Metformina decidimos no modificar el tratamiento farmacológico y continuar suplementación indefinida con Vitamina B 12 intramuscular sin recurrir a más mediciones séricas.