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I. Introducción
Los fármacos antipsicóticos son el pilar fundamental en el tratamiento agudo y de mantenimiento de la esquizofrenia y otros trastornos mentales, donde se incluyen los trastornos bipolares, las demencias y la irritabilidad relacionada con el autismo 1,2.
El primer antipsicótico, lanzado en 1952, fue la clorpromazina; medicamento con gran éxito para el tratamiento de esquizofrenia, por lo cual, posteriormente se desarrollaron compuestos relacionados que actualmente se conocen como antipsicóticos de primera generación o antipsicóticos típicos (AT) 1,2.
Sin embargo, muchos pacientes tratados con AT desarrollaron efectos extrapiramidales secundarios (EPS) y trastornos graves del movimiento; lo que llevó a la introducción en 1990 de agentes que disminuyeran los efectos extrapiramidales, pero que conservaran su efecto antipsicótico; conocidos como antipsicóticos atípicos (AA) o de segunda generación. Entre los AA más importantes y utilizados en la práctica clínica se encuentran la clozapina, que fue el primer agente perteneciente a este grupo, seguida por olanzapina, quetiapina, risperidona, aripiprazol, paliperidona, entre otros. Ahora bien, la disminución sustancial de EPS afectó el efecto metabólico de los AA sobre el organismo, generando diversos trastornos, entre los cuales se encuentra el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) 1,3
El propósito de este documento es realizar una revisión actualizada de la literatura sobre la fisiopatología de DMT2 asociadas al uso crónico de los antipsicóticos atípicos, con el fin de comprender mejor los factores relacionados. Para ello, se realizaron búsquedas en MEDLINE / PUBMED utilizando los términos “antipsicóticos”; “diabetes mellitus tipo 2” y “efectos secundarios relacionados con las drogas y reacciones adversas” en artículos publicados desde el año 2015 en adelante, fechas anteriores no se consideraron, salvo que se tratasen de textos relevantes.
II. Fisiopatología del riesgo de DM2 por antipsicóticos atípicos
La prevalencia de diabetes mellitus tipo 2 entre las personas que se encuentran en tratamiento con antipsicóticos es de aproximadamente 10%, es decir, 2-3 veces más alta que en la población general 4.
Se han propuesto diferentes hipótesis mediante las cuales se intenta explicar el mecanismo fisiopatológico de la asociación entre el uso de medicación antipsicótica y DMT2, en algunos casos establecida como consecuencia del aumento de peso y síndrome metabólico; sin embargo, esta revisión se centra en aquellos mecanismos directos sobre el metabolismo de la glucosa 5. Entre ellos se puede enunciar: a) aumento de peso por resistencia a la insulina inducida por medicamentos antipsicóticos; b) mecanismos de acción de antipsicóticos atípicos relacionados con generación de DMT2 c) efecto directo en la señalización de la insulina y d) efecto citotóxico en las células beta del páncreas inducido por el mecanismo de acción 5. A continuación, se explicará cada una de estos mecanismos:
A. Aumento de peso dependiente de resistencia de insulina inducida por antipsicóticos atípicos.
La tasa de obesidad en personas con enfermedad mental grave aumenta de 2 - 3 veces en comparación con la población general, se ha reportado que cada 1 kg/m2 en IMC aumenta el riesgo de DMT2 en un 8.4% 3,4. Se conoce a los antipsicóticos atípicos como “obesogénicos” ya que los altos niveles de tejido adiposo están fuertemente relacionados con resistencia a la insulina; a menudo se evidencia el aumento de peso dentro de las primeras 8 semanas, siendo más evidente en población que no ha recibido previamente medicación antipsicótica, mujeres y pacientes jóvenes 1,3.
Hallazgos que se describen en diferentes estudios, por ejemplo, Sjo y col. en una cohorte retrospectiva en pacientes jóvenes, demostró que el uso de AA por primera vez, se asoció a un mayor aumento de peso 6. En la misma línea de investigación, Galling y col., realizaron un metaanálisis que demostró que a pesar de la baja incidencia de DMT2 en pacientes jóvenes, expuestos a antipsicóticos atípicos, el riesgo acumulado de DMT2 fue significativamente mayor 7. Por otra parte, Ingimarsson y col. resaltó que el uso de clozapina se asoció con un mayor riesgo de desarrollar DMT2 en mujeres que en hombres 8.
En relación con el efecto de los AA sobre la sensibilidad a la insulina y el aumento de peso, Burghardt y col. en un metaanálisis, revisó el efecto en voluntarios sanos; proporcionando evidencia preliminar de que estos efectos, pueden estar asociados con la duración del tratamiento y el tipo de antipsicótico atípico usado, es decir, se producen de forma independiente a la enfermedad psiquiátrica 9.
Entre los antipsicóticos atípicos se han descrito diferentes perfiles de riesgo metabólico, siendo valiosa por tanto la clasificación individual de cada medicamento asociado al riesgo diabetógeno 1,10. En la figura 1 se presenta el riesgo de estos fármacos:
Además, se ha descrito que dosis antipsicóticas altas se asocian con mayor riesgo de diabetes 4. Como lo demuestra Ulcickas y col., que tras el seguimiento de 2.5 años, a población expuesta a antipsicóticos atípicos, presentó un mayor riesgo de DMT2 para olanzapina, risperidona y quetiapina, con una posible relación dosis-respuesta 11.
B. Mecanismos de acción de antipsicóticos atípicos relacionados con generación de DMT2
Los antipsicóticos atípicos son antagonistas del receptor de dopamina D2, con la excepción del aripiprazol, que es un agonista parcial de D2; también ejercen su acción sobre una amplia gama de receptores que incluyen dopamina (D1R y D4R), serotonina (5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7), histamina (H1R) y receptores muscarínicos (M3R) 1,2.
Es importante tener en cuenta que los mecanismos farmacológicos implicados en el desarrollo de diabetes inducida por antipsicóticos atípicos aún continúa en investigación 1,5. Sin embargo, dentro de las alteraciones metabólicas asociadas al uso de AA, se encuentran efectos mediados por diferentes hormonas, receptores de neurotransmisores y neuropéptidos 5; con el fin de comprender este proceso, a continuación presentamos las más influyentes:
1. Hormonas
a. Leptina: se relaciona con los niveles de adiposidad y aumento del apetito en pacientes en manejo con antipsicóticos. Es principalmente secretada por los adipocitos y está involucrada en el control de la ingesta de comida por su acción hipotalámica, es conocida como una de las hormonas “anorexigénicas”. Sus niveles elevados se han asociado con el desarrollo de DMT2 así como con sus complicaciones micro y macrovasculares 5,12.
Estos efectos metabólicos son inducidos de forma rápida, en especial durante el tratamiento con olanzapina; se ha demostrado que tratamiento 10 mg/día por 3 días, aumenta los niveles de leptina y triglicéridos, frecuentemente elevados en pacientes con DMT2 13.
b. Prolactina: los niveles séricos de prolactina están inversamente asociados con el riesgo de DMT2 y se relacionan con la estimulación de la proliferación de células β del páncreas, producción y secreción de insulina. Se ha visto relacionada con la regulación de la secreción de citoquinas; adicionalmente, puede suprimir la producción de adiponectina e IL-6 que condiciona la adipogénesis y la respuesta inflamatoria 5,14.
La hiperprolactinemia es conocida por ser uno de los efectos adversos más relevantes de los AT, característica que los diferencia de los AA 5.
2. Neurotransmisores
a. Receptor de histamina H1 (H1R): este receptor es bloqueado por los AA, siendo Clozapina y Olanzapina los que tienen mayor afinidad. Se cree que está relacionado con la homeostasis y el placer de la alimentación 5.
Los últimos hallazgos apuntan a la regulación al alza del H1R, como el responsable, del aumento de peso y la inducción a una desregulación del metabolismo de glucosa, dado el deterioro de la señalización de la insulina, a nivel del músculo esquelético 1.
b. Receptor de serotonina 5-HT2c (HT2RC): se cataloga como “anorexigénico” y es antagonizado potentemente por Clozapina y Olanzapina 5. Además, se ha informado la asociación entre varios polimorfismos en HT2RC y un mayor riesgo de síndrome metabólico, donde el efecto antagonista sobre este receptor puede estar implicado en la alteración del metabolismo de la glucosa 1.
c. Receptores adrenérgicos β3 y α1: existe correlación entre el antagonismo de estos receptores y el aumento de peso mediado por antipsicóticos; aunque su afinidad es leve 3.
d. Receptor muscarínico M3 (M3R): es el principal receptor de acetilcolina responsable de potenciar la liberación de insulina dependiente de glucosa en las células β, por lo que su bloqueo por AA altera el metabolismo de la glucosa llevando a cuadros de hiperglicemia y DMT2 15. Desde el punto de vista bioquímico, se relaciona con la despolarización de la membrana celular, que conlleva a un aumento de la exocitosis de insulina en las células beta del páncreas. Así mismo, se establece relación con la alteración de la señalización muscarínica en áreas cerebrales que regulan la secreción de insulina por medio de la inervación vagal del páncreas 16.
3. Neuropéptidos
a. Receptor de Melanocortina 4 y FNDC (Factor neurotrófico derivado del cerebro): algunos fármacos antipsicóticos aumentan su expresión en el hipocampo y corteza prefrontal; asociada con aumento de la ingesta y por ende aumento de peso 3. FNDC está involucrado en la regulación y metabolismo de glucosa y energía, por lo cual tiene una correlación positiva con las lipoproteínas plasmáticas. Sin embargo, también se ha documentado un papel citoprotector, previniendo el agotamiento de las células beta pancreáticas, manteniendo su organización celular histológica 17.
C. Efecto directo en la señalización de la insulina.
La insulina es una hormona clave en el metabolismo de la glucosa, esta es secretada por las células β del páncreas y ejerce su acción a nivel celular, con el aumento de absorción de glucosa, en especial en el músculo esquelético, el tejido hepático, renal y adiposo 15.
La resistencia a la insulina se refiere a la situación en la que las células objetivo pierden respuesta a la estimulación de insulina, reduciendo la absorción de glucosa 15. Los mecanismos que producen esta resistencia a la insulina aún no se comprenden completamente y pueden ocurrir en diferentes niveles de la señalización de insulina 4 y son cambios que ocurren independientemente del aumento de peso.
Normalmente, la insulina al unirse a su receptor genera la autofosforilación del mismo que a su vez activa los receptores de tirosina quinasas que fosforilan los sustratos del receptor de insulina 1 (IRS 1), lo que lleva a la activación de la vía de la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K), que convierte fosfatidilinositol3 , 4-bisfosfato (PIP2) en fosfatidilinositol3 , 4 , 5-trifosfato (PIP3). El PIP3 se une a proteína quinasa B (también conocida como Akt); este proceso conduce a la translocación de Akt a la membrana de la célula, donde es fosforilada y finalmente desencadena una cascada de señalización que provoca la translocación de GLUT4 a la membrana celular para el transporte de glucosa 15. Los antipsicóticos atípicos disminuyen la fosforilación de IRS-1 inducida por insulina e inhiben la actividad de Akt2 causando resistencia a la insulina 15. Por tanto, se afecta la vía de señalización de insulina en las células dependientes de glucosa, proceso que es importante para el desarrollo de DMT2. En la figura 2 se describe este proceso:
D. Efecto citotóxico en las células beta del páncreas
Se ha reconocido el papel de la célula β del páncreas en la patogénesis de DMT2 ya que la resistencia a la insulina per se, se considera insuficiente para causar diabetes 15. Por tanto, el impacto de los antipsicóticos atípicos sobre estas células permite el planteamiento del efecto diabetogénico de estos medicamentos 18.
Se han descrito diferentes mecanismos que explican la disfunción de la célula beta pancreática causada por antipsicóticos atípicos; entre estos podemos nombrar:
1. Los antipsicóticos bloquean los receptores D2 y D3 que además de encontrarse a nivel cerebral se encuentran en las células β del páncreas. La dopamina está involucrada en la regulación de la glucosa; mediante feedback negativo, inhibe la liberación de insulina y la secreción crónica de la misma, que puede llevar a una resistencia similar a la hiperinsulinemia en DMT2; generando el agotamiento de las células β del páncreas 3.
2. El bloqueo de la secreción de insulina también puede estar mediado por el antagonismo de los receptores: adrenérgico α1, serotoninérgico 5-HT2A y muscarínico M3R 15.
3. Los antipsicóticos atípicos también se han relacionado con un aumento en la apoptosis de las células β, lo que lleva a una hipotrofia pancreática con una consecuente disminución en la secreción de insulina. Proceso que puede estar mediado por la vía apoptótica mitocondrial 15.
III. Otros efectos metabólicos de los antipsicóticos atípicos
El aumento de peso inducido por antipsicóticos y la dislipidemia son efectos secundarios metabólicos que también son importantes tener en cuenta durante el tratamiento con AA 1.
La dislipidemia inducida por antipsicóticos atípicos suele manifestarse con un aumento del nivel de los triglicéridos, asociado a una disminución de lipoproteínas de alta densidad, que generalmente corresponde al estado metabólico inducido por estos medicamentos, donde se encontrarán altos niveles de glucosa, que a nivel hepático desequilibran el metabolismo de los lípidos 1).
Otro mecanismo implicado en la hiperlipidemia podría deberse a un efecto directo de los AA sobre el regulador principal de la biosíntesis de colesterol, independientemente de los cambios en el metabolismo de la glucosa 1,19.
Finalmente, cabe resaltar que los pacientes con trastornos mentales graves tienen mayor probabilidad de desarrollo de cetoacidosis diabética (≈10%) como primera manifestación de diabetes , cuando se compara con la población general 4,15.
La ingesta de AA puede desencadenar cetoacidosis diabética por 1) complicación de diabetes tipo 1 preexistente, 2) DMT2 de novo inducida por AA (aumento de IMC y resistencia a insulina) o 3) cetoacidosis diabética fulminante imitando un cuadro de DMT2 por resistencia a la insulina inducida por AA de manera aguda, sin aumento de IMC 20).
IV. Aumento del riesgo cardiovascular con antipsicóticos atípicos
Suele ser frecuente en personas con trastornos mentales graves encontrar factores de riesgo como una dieta poco saludable, tabaquismo, sedentarismo, aislamiento social y mecanismos específicos de la enfermedad que asociados al uso de antipsicóticos atípicos, generan un importante aumento de peso 1,4.
Los efectos adversos demostrados de los antipsicóticos atípicos sobre el peso corporal, el metabolismo de glucosa y perfil lipídico pueden generar una mayor incidencia de enfermedad macrovascular, sin embargo, los estudios realizados hasta al momento no han demostrado mayor riesgo cardiovascular y mortalidad en pacientes que se encuentren en tratamiento con AA 4.
No obstante, es claro que el desarrollo de efectos secundarios a nivel del metabolismo de glucosa y lípidos pueden tener un impacto en la calidad de vida de los pacientes ya que estas alteraciones son puntos claves para la enfermedad cardiovascular y la muerte prematura 15.
Por tanto, se debe realizar un control adecuado de factores de riesgo cardiovascular en los diferentes controles de pacientes que toman (AA), con la toma de glucosa y perfil lipídico, así como el seguimiento del perímetro abdominal, dado que se ha estimado que entre el 20 y el 50% de los pacientes tratados son obesos y tienen diabetes 1,15.
V. Conclusiones
Los antipsicóticos de segunda generación o antipsicóticos atípicos (AA) se desarrollaron con el objetivo de reducir los EPS y preservar la eficacia de su tratamiento, sin embargo, están asociados con alteraciones metabólicas graves.
Se puede concluir que el mecanismo común de desarrollo de diabetes inducido por AA es mediante la vía de aumento de apetito y consecuentemente de IMC que lleva a una elevación de la adiposidad abdominal con posterior desarrollo de resistencia a insulina y diabetes. Cabe mencionar que los sujetos que se encuentran en tratamiento con estos agentes, a menudo cursan con trastornos mentales como la esquizofrenia, en la cual hay presencia de síntomas negativos que los inducen a llevar estilos de vida sedentarios que contribuyen a la agilización del proceso de aumento de peso y desarrollo de DMT2.
Los mecanismos farmacológicos implicados en el desarrollo de diabetes inducida por antipsicóticos atípicos continúan en investigación, si bien se ha demostrado la participación de diferentes hormonas, receptores y neuropéptidos que pueden interferir con los centros de saciedad, apetito y desregulación del metabolismo de glucosa. La alteración del metabolismo de glucosa mediado por AA puede estar asociada a el efecto directo en la vía de señalización de insulina y el daño sobre células beta del páncreas.
Las mujeres, población pediátrica y sujetos que no han recibido previamente medicación antipsicótica son más susceptibles a los efectos metabólicos de los antipsicóticos de segunda generación.
Finalmente, es importante implementar medidas para prevenir, detectar y garantizar el diagnóstico temprano de diabetes en la población que usa antipsicóticos.
