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Introducción
La metadoxina es un compuesto de iones de piridoxina (vitamina B6) y carboxilato pirrolidona (PCA), moléculas que se han reconocido como seguras, disponibles en la naturaleza y presentes en ciertos alimentos (1,2). En medicina humana, la metadoxina se ha indicado como parte del tratamiento del síndrome de abstinencia alcohólica (3,4), en intoxicación por etanol aguda (5) y crónica (6,7), en esteatosis no alcohólica (8), por desorden de hiperactividad y déficit de atención (9).
En esencia, la metadoxina ejerce un efecto antioxidante en los hepatocitos, porque restaura las concentraciones de nicotinamida adenina dinucleótido (NADN), glutatión (GSH) y adenosina trifosfato (ATP), y redunda en el antagonismo de la peroxidación lipídica, reducción de radicales libres y regulación de la proporción de ésteres y de ácidos grasos saturados e insaturados (10, 11, 12, 13, 14, 15, 16). Además, previene la depleción de ATP, glutatión y glicógeno, aminora el grado de esteatosis y la inducción de la secreción de TNF-alfa (10, 13, 14, 15), mientras tiene el potencial de cumplir funciones antifibróticas y antinecróticas in vitro (11,12,16). Dichas ventajas se han evaluado en ensayos clínicos controlados y metaanálisis en humanos (2, 5, 6, 7, 10, 11, 12, 13, 14,16). No obstante, en medicina veterinaria no hay publicaciones de su indicación terapéutica en buscadores biomédicos anglosajones como PubMed, Science Direct, Wiley, EBSCO, SciELO y Google Scholar que incluyan términos MeSH como “Metadoxine and canine” o “Metadoxine and veterinarian”. Sin embargo, buscadores latinoamericanos como SciELO, arrojan publicaciones de casos clínicos que, aunque no incluyan al fármaco como objetivo de publicación, reportan su uso como coadyuvante en hepatopatías producidas por leptospirosis, histoplasmosis, micoplasmosis y derivaciones portocavales (18, 19, 20).
El objetivo de este estudio fue reportar la prescripción de metadoxina en la terapéutica de hepatopatías en caninos y felinos en Colombia, para identificar la proporción de médicos veterinarios que lo prescriben en la práctica convencional y establecer el motivo de indicación, así como la dosis, la vía, la frecuencia y la duración del tratamiento, la evolución y la terapia combinada.
Materiales y métodos
Aplicación de encuesta
Se realizó una encuesta descriptiva, autoadministrada y transversal a 100 médicos veterinarios que ejercen la medicina en caninos y felinos en cuatro ciudades de Colombia (Bogotá, Medellín, Cali y Tunja). Se formularon cinco preguntas orientadas a establecer si se había indicado al menos una vez el medicamento en caninos o felinos; si se había suministrado en enfermedad hepática, neurológica u otra; cuál había sido la dosis, la vía, la frecuencia y la duración del tratamiento; cuál había sido la evolución clínica apreciable y cuál había sido la terapia conjunta convencional. Dicho cuestionario fue respondido de forma electrónica a través de herramientas de la web en línea (Online Encuestas©, web application for enuvo GmbH, 2007-2017).
Resultados
Aplicación de encuesta
Durante el periodo comprendido entre junio y noviembre de 2016 se obtuvieron datos de 100 encuestas realizadas a médicos veterinarios que ejercen su práctica con perros y gatos en las ciudades señaladas. Del total de encuestados, 49,1 % (n = 27) prescribió la metadoxina en perros; el 7,3 % (n = 4), en gatos solamente, y el 43,6 % (n = 26), en ambos. Todos los veterinarios que prescribieron el fármaco lo indicaron como tratamiento de hepatopatías. El 7,3 % (n = 4) lo hizo como coadyuvante en enfermedades neurológicas, y el 18,2 % (n = 10), para otras patologías, entre las que se destacan intoxicaciones (n = 3). El 74,6 % (n = 41) de los participantes percibió una respuesta favorable; el 21,8 % (n = 12), una respuesta parcial, y el 3,6 % (n = 2), una respuesta no favorable; todas apreciadas subjetivamente e indistinto del pronóstico de la enfermedad subyacente. Sobre la terapia conjunta adicional a la metadoxina, el 80 % (n = 40) de los médicos veterinarios que indicaron el fármaco incluyó cambios en la dieta; el 45,5 % (n = 25) adicionó a la terapia silimarina, y el 38,2 % (n = 21), ácido ursodeoxicólico.
En la figura 1 se relacionan otros medicamentos instaurados en la terapia. Respecto a la dosis, la vía, la frecuencia y la duración de la metadoxina, las respuestas fueron variables.
*Datos obtenidos de encuesta sobre terapéutica de hepatopatías en perros y gatos, 2016.
Figura 1 Frecuencia de medicamentos instaurados como terapia conjunta a la metadoxina para hepatopatías en caninos y felinos
En la figura 2 se indican el promedio y desviación estándar de la dosis aplicada según la vía de administración seleccionada. La frecuencia de administración reportada cambió según el criterio de los participantes: el 2 % (n = 1) lo administró cada 48 horas; el 48 % (n = 23), cada 24 horas, y el 56 % (n = 27), cada 12 horas. La duración de la terapia instaurada con metadoxina fue indistinta de la vía de administración o diagnóstico base y osciló entre 2 y 120 días, con promedio de 22,7 días y desviación estándar de 30,7 días.
*Datos obtenidos de encuesta sobre terapéutica de hepatopatías en perros y gatos, 2016. IV: intravenoso; IM: intramuscular; PO: posología oral; SC: subcutáneo.
Figura 2 Dosis de metadoxina prescritas para enfermedad hepática por médicos veterinarios
Según los resultados generales obtenidos, el rango de dosis reportado fue de 0,5 mg/kg a 50 mg/kg cada 12 o 24 h, con una dosis promedio de 15,88 (± 9,73) mg/kg cada 12 h. De aquí resultó que para la vía oral la dosis fue de 17,250 (± 11,35) cada 12 o 24 h; fue más frecuente cada 12 h en el 56 % de los casos y la duración más repetida de 15 d.
Discusión
Los resultados obtenidos con la encuesta realizada confirman el uso frecuente de la metadoxina en la terapéutica de hepatopatías en caninos y felinos por algunos médicos veterinarios en Colombia. El análisis de los datos resalta la variación de las pautas terapéuticas instauradas entre médicos veterinarios, evidenciada por el amplio rango entre dosis y duración de la terapia. Este hecho es reflejo de la ausencia de la publicación de estudios farmacológicos orientados a estandarizar la pauta posológica para caninos y felinos. Con base en los estudios preclínicos para la indicación de metadoxina en medicina humana, se conoce que la DL50 (dosis letal 50) oral de PCA sódico al 50 % (2-pirrolidona-5-ácido carboxílico) en ratas es mayor a 2 g/kg, y en ratones macho es de 10,4 g/kg (1). Esto sugiere que el índice terapéutico del fármaco puede ser alto, y por tanto resulta poco probable la intoxicación con el fármaco secuela de sobredosis.
Complementario a lo anterior, en medicina humana el protocolo terapéutico para la metadoxina oral es 500 mg cada 8 a 12 h durante 6 a 16 semanas según el estudio (2,14) aproximando una dosis de 8 mg/kg para un adulto de 60 kg. Respecto a los reportes de caso existentes en medicina veterinaria, Acevedo, Orozco y Gómez (20) señalaron el uso de metadoxina a 41,7 mg/kg vía oral cada 12 h, en contraste con Arias et al. (17), que sugirieron una dosis de 5 mg/kg IV cada 12 h, y con Cano (19), que reportó una dosis de 15 mg/kg IV cada 12 horas. Por otra parte, Molina y Pacheco (18) propusieron una dosis de 10 mg/kg IV cada 12 horas durante 30 días en un felino. Estos datos son consistentes con el rango de dosis empleadas por los médicos veterinarios encuestados respecto a la vía IV, la cual obtuvo valores de 14,9 ± 5,7 mg/kg y un rango de 2,5-30 mg/kg, y corroboran la heterogeneidad de su formulación
Pese a que cerca de tres cuartos de los participantes que indicaron el fármaco percibieron una respuesta favorable posterior al uso de la metadoxina, es de destacar que dicha respuesta fue apreciada empírica y subjetivamente. Se añade a la percepción anterior la diferencia en el pronóstico según la etiología base que lesione el tejido, reconociendo que una lesión hepática puede ser desde irreparable hasta reversible por sí misma. Por tanto, datos que confirmen la mejoría clínica y paraclínica en relación con su significancia estadística resultan necesarios para estimar imparcialmente el efecto de la metadoxina sobre determinadas hepatopatías en caninos y felinos. No obstante, la proporción de opiniones que señalan una respuesta favorable justifica una investigación profunda.
Conjuntamente, el efecto de la terapia de soporte y combinada con medicamentos de selección para hepatopatías puede incurrir en sesgos al evaluar la evolución clínica cuando no se han controlado las variables. Además de esto, la terapia combinada de la metadoxina y otros fármacos hepatoprotectores o la sencilla modificación en la dieta pueden lograr un sinergismo que refleje una mejoría clínica y posiblemente paraclínica, lo que explica la respuesta favorable que se reporta en los datos obtenidos. De nuevo, este efecto podría ser solo confirmado en estudios controladamente dirigidos y no debe deducirse del presente estudio.
Por otro lado, dicha respuesta favorable señalada en la encuesta parece ser indistinta a la lesión subyacente del hígado. Al respecto es posible discutir en dos consideraciones. Primero, el diagnóstico de las hepatopatías en medicina veterinaria, según la World Small Animal Veterinary Association, puede clasificarse en siete categorías: lesión hepatocelular reversible (incluyendo esteatosis, hepatopatía inducida por corticoides y degeneración hidrópica), amiloidosis hepática, hepatopatía por necrosis y apoptosis, hepatitis primaria aguda y crónica (con cirrosis o sin esta, incluyendo la hepatitis disecante lobular), hepatitis granulomatosa y abscedativa, enfermedades de almacenamiento metabólicas hepáticas (protoporfiria eritropoyética) y condiciones misceláneas (21). De estas hasta el presente no es posible diferenciar en cuáles podría observarse un potencial beneficio de la metadoxina. No obstante, recordar que los mecanismos de regeneración hepática que se continúan a una noxa primaria pueden ser compartidos convierte la respuesta de regeneración hepática en estereotipada, y por tanto la probabilidad de que la metadoxina pueda ser benéfica en más de un tipo de lesión hepática puede ser alta. El segundo punto de discusión es que el diagnóstico para clasificar las hepatopatías en las categorías mencionadas se basa solamente en la biopsia. Los datos obtenidos en la encuesta no son suficientes para inferir el método diagnóstico que los médicos veterinarios participantes emplearon. Por tanto, no es posible deducir cuál tipo de hepatopatía obtendría beneficio tras la indicación de la metadoxina.
Finalmente, debido a que algunos mecanismos de reparación hepática se desencadenan independientes de la lesión primaria, la metadoxina podría ser útil como coadyuvante en la terapéutica de ciertas hepatopatías en caninos y felinos. No obstante, reportes publicados de su indicación y efectividad no están disponibles hasta 2018.
Conclusiones
Este estudio confirma el uso frecuente de la metadoxina en la terapéutica de hepatopatías en caninos y felinos en Colombia. Es el primero que señala el hecho, y hace hincapié en la necesidad de ejecutar ensayos clínicos controlados orientados a evaluar el efecto de la metadoxina en determinadas patologías hepáticas, con el objetivo de esclarecer su verdadero efecto sobre la evolución clínica y paraclínica y el pronóstico.
