Introducción

El objetivo de la radioterapia en el cáncer de cabeza y cue llo es obtener un control locorregional del tumor (evitando la diseminación o, en caso de que se haya producido, evitando las metástasis a distancia) limitando la toxicidad a los tejidos circundantes. Sin embargo, la íntima relación entre la neoplasia y las diversas estructuras anatómicas limita la capacidad de la radioterapia convencional de disminuir la dosis a los órganos adyacentes considerados de riesgo¹.

En la radioterapia de cabeza y cuello, las glándulas sali vales suelen recibir una dosis elevada de radiación, lo que provoca una disminución progresiva y, a partir de deter minada dosis, irreversible, de la secreción salival, entre otros efectos. La capacidad humectante de la saliva se ve disminuida debido a cambios tanto cuantitativos como cuali tativos, y todo ello contribuye a la aparición de xerostomía². La xerostomía es el efecto secundario más frecuente tras la radioterapia de cabeza y cuello seguido de la mucositis³, y ambos disminuyen la calidad de vida de los pacientes al dificultar funciones como la fonación, la masticación y la deglución⁴, por lo que la prevención de su aparición resulta primordial.

El objetivo del presente trabajo es revisar la literatura de los últimos diez años respecto a la relación entre radio terapia y xerostomía.

Evolución histórica de la radioterapia

Bernier et al.⁵ nos citan que el médico Emil Grubbe empleó las radiaciones ionizantes con intención terapéutica con el objetivo de controlar un carcinoma de mama en 1896, un año después del descubrimiento de los rayos x. En 1903, Albers-Schonberg demostró que las radiaciones podían pro vocar cambios subyacentes al lugar donde aparentemente se recibía el tratamiento. Aun así, no fue hasta el año 1911 que Bergonie describió por primera vez el daño radioinducido a las glándulas salivales⁶.

El tratamiento en radioterapia externa se planificaba inicialmente mediante radiografías, y el cálculo de la dosis se llevaba a cabo manualmente, de forma que esta no se repartía de manera uniforme. En la década de 1950, la intro ducción de la bomba de Co⁶⁰ y los aceleradores lineales permitieron mejorar la distribución de la dosis⁵. La evolu ción de las tecnologías dio paso, a partir de 1970, al uso de técnicas tridimensionales (RT 3 D), en las cuales las imáge nes son obtenidas mediante tomografía computarizada (TC) y se incorporan complejos algoritmos informáticos para el cálculo de dosis que permiten una adaptación del campo a la forma del tumor¹. Gracias a los avances de las últimas décadas, se desarrolló en 1990 la radioterapia de intensidad modulada (IMRT, del inglés Intensity-Modulated Radiothe rapy), una forma avanzada de RT 3 D que, mediante técnicas de optimización de dosis y el uso de colimadores multilámina, origina una distribución no uniforme de la intensidad del haz. Esta modalidad de radiación permite someter al tumor a una dosis mayor mientras que disminuye la expo sición de los tejidos no afectados, reduciendo los efectos secundarios^1,5. No obstante, la IMRT no tiene en cuenta las variaciones en forma y volumen que sufre el tumor a lo largo del tratamiento, por lo que se ha desarrollado la radiote rapia adaptativa, la cual planifica la distribución de dosis durante el curso del tratamiento⁷.

Fisiopatología del daño radioinducido

Pese a que las células acinares de las glándulas salivales tienen un recambio lento y están altamente diferencia das, responden de manera aguda a la irradiación, tras solo una semana⁸. Su comportamiento, por tanto, sugiere un mecanismo de acción distinto al habitual, y la literatura disponible es extensa y no concluyente debido a la inexis tencia de estudios en humanos. Inicialmente se creía que la radiación destruía las membranas de los gránulos de secre ción de las células acinares, ocasionando salida de enzimas proteolíticas al citoplasma y desencadenando lisis celular⁹. Posteriormente se observó que los cambios degenerativos a nivel morfológico se producían en menos del 20% de las áreas examinadas, por lo que la anterior hipótesis quedó descar tada. Con base en esto, los estudios posteriores intentan determinar cuál es el mecanismo responsable de la tem prana reducción del flujo salival^2,10.

En 2001, Coppes et al.² analizaron el volumen salival secretado por parótidas irradiadas, la concentración de amilasa y la morfología acinar (mediante microscopía óptica) en periodos comprendidos entre los 10 y 240 días tras la irra diación. Los cambios evolutivos observados fueron descritos en cuatro fases (fig. 1):

Figura 1 Fases del daño radioinducido. Adaptación de: Coppes et al.². 

En condiciones normales, la secreción de agua y electroli tos de todas las glándulas salivales (ya sean mucosas, serosas o mixtas) es mediada por la unión de acetilcolina a los recep tores muscarínicos M3 (y, en menor parte, por la unión de norepinefrina a los receptores a-adrenérgicos) de las célu las acinares. La cascada de reacciones provoca un aumento de la concentración intracelular de Ca²⁺, activando así el transporte activo de Cl^- y Na⁺ al lumen, y la traslocación de acuaporina-5 (proteína transmembrana que permite el paso de agua a través de la célula) desde la membrana intercelu lar a la apical. El gradiente osmótico resultante estimula el transporte de agua del espacio basolateral hacia el lumen, gracias a la acción de esta proteína¹¹.

El efecto temprano de la radioterapia parece provo car algún error en el proceso normal de señalización^2,10-13. El número de receptores M3 de la membrana celular y la afinidad de sus ligandos no difieren significativamente de aquellos presentes en células normales¹³, pero se ha obser vado una disminución en la traslocación de acuaporina-5 a la membrana apical, pese a que el mecanismo por el cual esto sucede se desconoce y no es debido a un déficit en la liberación de Ca^2+10,12.

La aplicación de factor de necrosis tumoral a (TNF a) a células epiteliales pulmonares in vitro parece reducir la expresión de AQP-5. Dado que el efecto de la irradiación aumenta la concentración de este factor en suero y tejidos, Asari et al.¹¹ sugirieron que podría explicar la disminución en la translocación de AQP-5 en las glándulas salivales tras la radioterapia de cabeza y cuello, aunque esto no ha sido estudiado.

No obstante, la magnitud del daño producido en las glán dulas se ve influenciada por diversos factores, no todos ellos dependientes de la dosis. Se ha visto que el uso concomi tante de quimioterapia no parece influir en la aparición de xerostomía, pero la ingestión de medicamentos xeros-tomizantes podría agravar los síntomas⁸. Los fármacos más comúnmente asociados son: los antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos, p bloqueantes y antihistamínicos¹⁴. Por otra parte, la respuesta a la irradiación podría no ser uniforme

en toda la superficie de la glándula, existiendo zonas más radiosensibles dentro de la misma. En trabajos realizados en ratas, la irradiación de la zona craneal de la parótida supone un efecto más perjudicial, ya que la saliva produ cida en la parte caudal es finalmente excretada en la mitad craneal, recorriendo toda la glándula⁸ y, pese a que la ana tomía humana es más compleja, podría ocurrir un fenómeno similar⁸. Además, existe un reciente estudio que sugiere un riesgo mayor de presentar xerostomía tras la radioterapia en pacientes con polimorfismos en el gen XRCC3, que está implicado en la reparación celular¹⁵.

Medición clínica

El grado de xerostomía producida por la radioterapia puede determinarse mediante cuestionarios que valoran la sintomatología, o bien por criterios objetivos, ya sean mediciones de la secreción salival (en reposo o estimulada) o técnicas de imagen (escintigrafía).

La calidad de vida son aquellos valores subjetivos de los efectos emocionales, sociales y funcionales que una enfermedad y su tratamiento tienen para el paciente¹⁶.El cuestionario sobre calidad de vida más extendido en pacien tes con cáncer es el QLQ-30, desarrollado por los grupos RTOG/EORTC (Radiation Therapy Oncology group/European Organization for Research and Treatment of Cancer) e incor pora gran variedad de referencias sobre la funcionalidad y sintomatología en una escala categórica sobre calidad de vida general, la cual es transformada en puntuaciones del 1 al 100 para su análisis. Para los pacientes con cáncer de cabeza y cuello se diseñó el módulo QLQ-H&N35, que consiste en 35 preguntas que evalúan los síntomas y efec tos secundarios del tratamiento, y analiza la presencia de sintomatología asociada a los dientes, apertura bucal, xerostomía, saliva espesa y tos¹⁷.

También cabe la posibilidad de utilizar escalas de toxicidad validadas por parte del profesional. La escala RTOG/EORTC, desarrollada por este grupo, publicó su pri mera versión en 1984, mientras que la escala CTCAE v3.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, desarro llada por el National Cancer Institute) fue publicada en 2003 y modificada en su versión 4.0 en 2009, aunque la mayoría de estudios publicados utilizan la versión 3.0. (fig. 2). Ambas pueden ser consultadas en internet^18,19.

Figura 2 Gravedad de la xerostomía según las esca las RTOG/EORTC y CTCAE v3.0. VSR = Volumen salival en reposo. Adaptación de https://www.rtog.org y http://ctep.cancer.gov.^41,42  

Los criterios objetivos para la medición de la función glandular incluyen sialometrías (en reposo o tras estimula ción) o técnicas de imagen. La escintigrafía como técnica de imagen es un buen indicador de la función glandular y per mite detectar valores muy bajos de reserva salival, aunque representa una técnica más invasiva que el TC o la resonan cia magnética²⁰. Su aplicación en pacientes con cáncer de cabeza y cuello con el fin de objetivar la función glandu lar ha sido utilizada en diversas ocasiones^20,21, y consiste en la inyección de tecnecio-99 (Tc-99), tras lo cual se captu ran imágenes mediante una gammacámara para registrar la actividad glandular. Si bien ambos métodos permiten regis trar la actividad de la glándula parótida por separado y bajo distintas condiciones (estimulación o reposo), la escintigrafía es considerada un método más reproducible y exacto que la sialometría, ya que es capaz de detectar cambios en la función parénquima de tan solo el 5-10%²². A través de las sialometrías también podemos detectar disminucio nes en el flujo salival de manera más práctica. Hablamos de hiposialia o hiposecreción salival cuando el flujo salival total es menor de 0,1-0,2 ml/min en reposo, o bien menor de 0,4-0,7ml/min en saliva total estimulada²³.

No obstante, todavía no se ha definido el mejor método para registrar la sequedad bucal tras el tratamiento con radioterapia, y parece que mediante el uso de escalas sub jetivas los profesionales tienden a subestimar la severidad de la xerostomía, por lo que existe una pobre correlación entre estos instrumentos clínicos de medida y la sensación real de sequedad que presenta el paciente^24-26.

Prevención de la xerostomía

Preservar la función salival en pacientes sometidos a radio terapia constituye actualmente un reto pese a los avances tecnológicos y farmacológicos de los que disponemos. Gra cias a las ventajas dosimétricas que ofrece la IMRT, es posible disminuir la dosis recibida por estas glándulas, lo que pre serva su función, a menos que la extensión tumoral haga inevitable su exposición a la irradiación²⁴. En el estudio de Pow et al.²⁷, esta técnica no mostró ser superior a la radio terapia convencional en casos donde la parótida ipsilateral al tumor y las glándulas submandibulares recibían altas dosis de irradiación, lo cual refleja la importancia de la dosis sobre el efecto. En dosis no superiores a 25-30 Gy, ocurre una recuperación de la salivación estimulada gradual²⁸ y, en ocasiones, completa tras dos años²⁹. No obstante, cuando esta glándula recibe una dosis media de 40G y existe una probabilidad del 50% de reducir su función por debajo del 25% de los valores previos al tratamiento²⁰. Por encima de esta dosis, la recuperación es casi inexistente, incluso trans curridos más de dos años del tratamiento²⁹. Recientemente se ha sugerido una guía práctica clínica con el fin de reducir el riesgo de toxicidad, basada en la restricción de la dosis recibida por las glándulas parótidas. Se asume que la xerostomía grave puede reducirse si la dosis media a una glándula parótida no supera los 20 Gy o si ambas glándulas reciben una dosis < 25 Gy³⁰.

Sin embargo, una función parotídea normal no tiene por qué acompañarse de una disminución en la sensación de sequedad bucal (como se menciona en el apartado anterior). En este sentido, Dijkema et al.³¹ realizaron un seguimiento durante un año tras acabar el tratamiento y resaltaron la persistencia de xerostomía durante la noche pese a haber reducido significativamente la dosis a las glándulas paróti das, resultados similares a los obtenidos en los cuestionarios de dos estudios retrospectivos^32,33. Esto es debido a que la dosis recibida por las glándulas submandibulares, sublingua les y menores es también un predictor de la xerostomía³⁴ y, en el cáncer de cabeza y cuello, suele ser inevitable. Es por este motivo que, más allá de los avances técni cos en radioterapia, han sido estudiadas la amifostina y pilocarpina como fármacos con efecto radioprotector^35-43, o el empleo de técnicas quirúrgicas (autotransplante de la glándula submandibular) para proteger las glándulas submandibulares^6,44,45.

La amifostina (WR-2721) es un compuesto orgánico for mado por un grupo aminotiol, conocido por su amplio efecto citoprotector. Este compuesto no puede actuar hasta que no es defosforilado y transformado a su metabolito activo (WR-1065) por medio de la fosfatasa alcalina. Tras su activación, se acumula en células sanas y ejerce su acción protectora inactivando los radicales libres e induciendo añoxia celular (evitando así el efecto fijador de lesiones moleculares provo cado por el O₂) (fig. 3)^35,36. Su acumulación en células sanas es 100 veces mayor que en las tumorales, al presentar las últimas menos fosfatasa alcalina en la membrana celular, y un espacio intersticial ácido³⁵. La administración endo venosa de 200mg/m² de amifostina previa a cada sesión de irradiación parece ser efectiva en la conservación de la función parotídea según observaron Rudat et al.³⁷ mediante escintigrafías en un estudio retrospectivo, y como también se menciona en la revisión de Kouvaris et al.³⁶ Por otro lado, también parece efectiva en la reducción de otras toxi cidades como la mucositis y la disfagia, aunque aquellos pacientes que realizan quimioterapia concomitante no pare cen beneficiarse de este efecto protector³⁸. Sin embargo, presenta un alto potencial de toxicidad, lo que genera efec tos adversos graves como hipotensión, náuseas y reacciones alérgicas. En el estudio de Rades et al.³⁹ tuvo que dete nerse el tratamiento en el 41% de pacientes de una muestra de 39. Por el contrario, los pacientes parecen presentar menos efectos secundarios mediante la administración sub cutánea junto con corticoides y premedicación antiemética, y siguiendo medidas de hidratación³⁵.

Figura 3 Mecanismo de acción de la amifostina en células sanas tras su absorción desde el sistema circulatorio. 

A diferencia de la amifostina, la pilocarpina es un alcaloide natural que actúa generando un efecto para-simpaticomimético, al ser un agonista no selectivo de los receptores muscarínicos (fig. 4). El efecto, por tanto, es de estimulación de la función glandular, de forma que no blo quea el efecto de la irradiación, aunque su uso simultáneo a la radioterapia podría disminuir la aparición y gravedad de la xerostomía⁴⁰. Su administración es por vía oral de tres a cuatro veces al día a una dosis de entre 5-10mg²³,y la aparición de los efectos adversos es dosis-dependiente⁴¹, siendo estos los derivados del efecto colinèrgico: náuseas, escalofríos, sudoración y dolor abdominal. En un estudio realizado en Japón por Nakamura et al.⁴¹, el 64% de pacien tes presentaron sudoración tras el tratamiento con 5 mg de pilocarpina, y solo el 47% de los pacientes de su estudio toleraron la administración, por lo que su uso sigue siendo controvertido. Los beneficios de este fármaco dependen de la dosis recibida por las glándulas irradiadas. En este sentido, Burlage et al.⁴¹ publicaron un ensayo clínico aleatorizado controlado con grupo placebo, y observaron una menor percepción de boca seca un año después del trata miento en aquellos pacientes tratados con pilocarpina y cuya dosis sobre la glándula parótida era > 40 Gy. Por el contrario, si la dosis no excedía los 40 Gy, no se observaba un efecto beneficioso de la pilocarpina en comparación con el grupo placebo. Además, la pilocarpina parece ser más efectiva si se da desde el inicio del tratamiento con radioterapia, y no tras haberlo finalizado, por lo que podría tener un efecto preventivo⁴³.

Figura 4 Esquema sobre la acción de la pilocarpina sobre la secreción de agua y electrolitos en las células acinares. A. Golgi = aparato de Golgi. M3 = receptor muscarínico M3. a-ADR = receptor a-adrenérgico. p -ADR = receptor p-adrenérgico. Adap tación de Konings et al.³⁵  

Como última medida de protección, Seikaly et al.⁴⁴ publi caron en 2001 una nueva técnica quirúrgica consistente en autotransplantar la glándula submandibular contralateral al tumor, al espacio submental, en pacientes sin metástasis ganglionares (N0). En esta cirugía, se transfiere la glán dula mediante suturas reabsorbibles y es marcada en su borde posterior e inferior mediante un alambre del calibre 25 (aproximadamente 0,5 mm de diámetro) con tal de ser identificada radiográficamente. Si bien la seguridad de este método frente a la aparición de recurrencias locorregionales ha sido discutida, un reciente metaanálisis⁶ concluyó que no existe un mayor riesgo de recurrencia y que podría reducir hasta un 69% el riesgo de xerostomía a corto plazo y un 81% a largo plazo. Durante esta cirugía, puede resultar dañada la glándula submandibular, con lo que no se consigue con servar su función intacta. Aun así, parece ser más efectivo que la administración oral de pilocarpina⁴⁵.

La xerostomía (como síntoma) y la hiposialia (como signo) son los efectos secundarios más frecuentes de la radioterapia de cabeza y cuello. Como consecuencia de la hiposialia, los pacientes deben modificar su dieta con tal de mantener una nutrición e hidratación adecuadas. Esto, junto con las limitaciones funcionales postquirúrgicas y otros efec tos secundarios derivados de la radioterapia y quimioterapia (entre ellos fibrosis muscular y mucositis), limita la calidad de vida de estos pacientes.

Pese a los avances de las últimas décadas, que han per mitido reducir las dosis recibidas por las glándulas salivales y cavidad oral (en mayor medida gracias a la IMRT), la res puesta de estas a la irradiación es compleja y posiblemente multifactorial, por lo que no existe un tratamiento cura tivo completamente eficaz y los esfuerzos van enfocados a la prevención, siempre que sea posible por la localización y estadio del tumor.