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Introducción
El neuroblastoma es el tumor extra craneal solido más fre cuente en pediatría . El tumor se origina de las células primordiales de la cresta neural y en el 90% de los casos se diagnostica antes de los 10 años2. En los países desarrollados representa el 7% de todas las malignidades en la infancia, con una incidencia anual de 1 por cada 7.000 nacidos vivos3.
Según el Sistema de Vigilancia de Cáncer Infantil (Vigicancer) entre 2009 a 2015 para la ciudad de Cali, de un total de 1516 neoplasias en pacientes menores de 15 años, se diag nosticaron 36 casos de tumores entre neuroblastoma y otros tumores de origen en nervio periférico; un 2% de los cance res pediátricos diagnosticados en la ciudad de Cali durante ese periodo de tiempo. En este mismo grupo de tumores se encontró que el 45% tenían una supervivencia libre de evento a los 20 meses4.
Con base a la determinación de algunas características biológicas y clínicas de la enfermedad, el Childrens Onco logy Group (COG) desarrolló una estadificación en la que se asigna un grupo de riesgo permitiendo determinar el tratamiento y el pronóstico de los pacientes5. Según esta clasificación, los pacientes se agrupan en riesgo bajo, inter medio y alto. El 50% de los pacientes con el diagnóstico de neuroblastoma se clasifican como de alto riesgo y su manejo consiste en una terapia integral basada en tres pasos: qui mioterapia de inducción; trasplante autólogo de células madres hematopoyéticas (TCMH), y una consolidación pos trasplante para la enfermedad mínima residual, incluyendo radioterapia al tumor primario o los sitio comprometidos y terapia con retinoides5,6. Se ha evidenciado que los retinoides disminuyen la proliferación e inducen a la diferenciación de las líneas celulares previniendo la aparición de tumores refractarios y teniendo un efecto contra las células tumora les resistentes a los agentes citotóxicos5. Con el tratamiento estándar la supervivencia en los países desarrollados es alre dedor del 45% a largo plazo6.
La Fundación Valle del Lili es una institución de cuarto nivel localizada en la ciudad de Cali, Colombia. Desde hace 20 años cuenta con Unidad de Trasplante de Medula Ósea para pacientes adultos y pediátricos. Desde el 2001 hasta el 2015 se han realizado 252 trasplantes de células madre hematopoyéticas en pacientes pediátricos, de los cuales 32 corresponden a tumores sólidos tales como: tumor de Wilms, sarcoma de Ewing, meduloblastoma y neuroblastoma. De esos 32 trasplantes, 15 corresponden a pacientes con neuro blastoma, representando el 6% del total de los trasplantes de células madre hematopoyéticas en la institución, y el 47% de trasplantes de tumores sólidos. En este periodo de tiempo se han presentado algunos cambios en el tratamiento en relación con el protocolo de acondicionamiento y el tiempo de recolección de los progenitores hematopoyéticos durante la quimioterapia de inducción. Inicialmente la recolección se realizaba al final del protocolo de inducción, mientras que en años recientes se viene haciendo entre el segundo y el cuarto ciclo de inducción. Igualmente, en el último periodo se adicionó al tratamiento dosis altas de Ifosfamida Carboplatino y Etopósido (ICE) con o sin rescate de células progenitoras en pacientes considerados de mala respuesta al tratamiento de primera línea7.
Objetivo
Describir la experiencia en el manejo de los pacientes con diagnóstico de neuroblastoma de alto riesgo manejados con trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas en la Fundación Valle de Lili.
Métodos
Pacientes
Los pacientes incluidos en el estudio fueron pacientes pediátricos menores de 18 años con diagnóstico clínico, paraclínico e histológico de neuroblastoma de alto riesgo llevados a trasplante autólogo de células madre hemato-poyéticas. En algunos pacientes la fase de diagnóstico se realizó intra institucionalmente, mientras que en otros los pacientes fueron remitidos a la institución con el diagnostico ya realizado (extra institucionalmente). Todos los pacientes fueron clasificados con neuroblastoma de alto riesgo según los criterios y los recursos disponibles, teniendo en cuenta la clasificación de riesgo del sistema de estadificación inter nacional de neuroblastoma (INSS) (tabla 1)2.
Tratamiento
La figura 1 describe el flujograma de los regímenes de tra tamiento en pacientes con diagnóstico de neuroblastoma de alto riesgo.
Figura 1 Regímenes de tratamiento * Las dosis de radioterapia pueden ser previas o posterior al trasplante de médula ósea (no ambas). Δ Como quimioterapia de segunda línea se utiliza el protocolo ICE con o sin rescate de células en pacientes con mala respuesta al tratamiento de inducción. Se realiza rescate de células en pacientes en quienes se les haya recolectado un buen número de células madre hematopoyéticas.
A continuación se especifican los regímenes de quimio terapia de primera y segunda línea y los protocolos de acondicionamiento incluidos en el flujograma.
Regímenes quimioterapéuticos
PVAC: Cisplatino (60mg/m2 IV durante 6 horas, día 0), Doxorubicina (30mg/m2 IV día 2), Etopósido (100mg/m2 IV días2y5) y Ciclofosfamida (1000 mg/m2 IVdías3y4)6.
ICE: Ifosfamida 2000 mg/m2 (2 horas de infusión) día -1a -5; Carboplatino 500 mg/m2 (1 hora de infusión) días -1 y -2; Etopósido 100mg/m2 (1 hora de infusión) días -1a -57.
ICE + rescate de células: administración de protocolo ICE con posterior infusión de células madre hematopoyéticas previamente recolectadas y crio preservadas7.
Regímenes de acondicionamiento
BUMEL: Busulfan (Dosis/peso según edad día, IV en infusión para 3 horas/día por 4 dosis total los días -6, -5, -4y -3) y Melfalan (140 mg/m2 IV en mínima dilución en SSN en infusión de 15 minutos el día -2) (8,9. o Dosis Busulfan según peso10
Peso inferior a 9 kg: 4 mg/kg/día.
Peso igual o superior a 9 kg e inferior a 16 kg: 4,8mg/kg/día.
Peso igual o superior a 16 kg e inferior a 23 kg: 4,4 mg/kg/día.
Peso igual o superior a 23 kg e inferior a 34kg: 3,8mg/kg/día.
Peso superior a 34kg se emplearán 3,2mg/kg/día.
En algunos pacientes se utilizo Busulfan via oral, 4mg/kg por 4 días.
CEM: Carboplatino (1000mg/m2), Etoposido (640mg/m2) administrado durante infusión conti nua durante 96 horas el día -8, y Melfalan una dosis de 140 mg/m2 IV en bolo el día -7 y una dosis de 70 mg/m2 IV en bolo el día -66.
Medidas de soporte
En todos los pacientes se administró: factor estimu lante de colonias granulociticas (G-CSF) hasta obtener una recuperación de los neutrófilos; profilaxis antimicótica con Fluconazol; profilaxis antibiótica con Ciprofloxacina; profilaxis contra Pneumocystis carinii con Trimetro-pin/Sulfametoxazol, y profilaxis antiviral con Aciclovir. En algunos pacientes se administró ácido ursodeoxicolico como profilaxis para la enfermedad veno-oclusiva hepática.
Recolección y criopreservación de células madre hematopoyéticas
A todos los pacientes se les realizo movilización con filgrastim y recolección de progenitores de sangre periférica con catéter de alto flujo en diferentes fases del protocolo de inducción. Una vez finalizada la recolección, en algu nos pacientes el producto se separó en alícuotas por si eran necesarias como terapia de rescate de células. Posterior mente se inició proceso de criopreservación y congelación de células a una temperatura de - 84oG.
Definiciones
Injerto de neutrófilos y plaquetas: se definió como conteo absoluto de neutrófilos mayor de 500 c/μL por 3 días consecutivos y conteo absoluto de plaquetas mayores a 20.000 c/μL durante 3 días consecutivos sin transfusiones previas.
Fallo de injerto primario de neutrófilos: se definió como contento absoluto de neutrófilos menor de 500 c /μL al día + 28.
Falla de injerto secundario: se definió como injerto ini cial documentado con posterior pérdida de la función del injerto con hematopoyesis disminuida.
En la Unidad de Trasplante de Medula Ósea de la Fun dación Valle del Lili, se lleva a cabo el registro de la información de los pacientes llevados a trasplante de células madre hematopoyéticas. Este empezó en 2012 e incluye de forma retrospectiva los pacientes trasplantados desde 2001 y a partir del 2013 se registra la información de manera pros pectiva. Para este estudio se seleccionaron los pacientes con diagnóstico de neuroblastoma y se creó una base de datos adicional para la recolección de información específica que no contiene el registro.
Las variables incluidas en el registro conforman un manual con los códigos asignados que permite identificar las apropiadamente para el análisis. Se realizó control de calidad de la información recolectada. Se verificó con exac titud las anotaciones en la base de datos y se revisaron todos los registros, los cuales se confrontaron con las historias clínicas.
Análisis estadístico
Se realizó un análisis estadístico descriptivo para todas las variables consideradas en el análisis y para subgrupos seleccionados. Las variables categóricas se resumen en proporciones. Las variables continuas se expresan como mediana con su rango intercuartil (RIC) o prome dios ±desviación estándar (DE). Los desenlaces primarios del estudio fueron: la supervivencia global (SG), la super vivencia libre de evento (SLE), el injerto de plaquetas y neutrófilos y la incidencia acumulada de enfermedad veno-oclusiva hepática (VOD). Los análisis se realizaron con el método Kaplan-Meier en el software estadístico STATA 12.
Este proyecto de investigación fue aprobado por el comité de ética de la Fundación Valle del Lili.
Resultados
Pacientes
Entre 2001 y 2015 se trasplantaron en la Fundación Valle del Lili un total de 15 pacientes con diagnóstico de neuroblas toma de alto riesgo (1 estadio clínico IIB y 14 estadio clínico IV según la clasificación del INSS). El rango de edad en el momento del trasplante estuvo entre los 18 mesesy7años (promedio 3 ± 1.8); 8 pacientes fueron de sexo femenino y 7 masculino. De los 15 pacientes a 8 seles hizo un diagnostico institucional y 7 tenían un diagnostico extra institucional. A todos los pacientes se les documentó diagnóstico histo lógico, y solo en dos se encontró reporte de clasificación patológica internacional la cual fue desfavorable (Interna cional Neuroblastoma Pathology Classification-INPC) (11 .Al paciente con neuroblastoma estadio IIB se le realizó NMYC con un resultado positivo. La tabla 2 muestra las caracterís ticas de los pacientes.
Tratamiento
De los quince pacientes llevados a trasplante, nueve recibie ron terapia inicial con PVAC y seis recibieron otros protocolos de quimioterapia de inducción. Cinco pacientes no tuvieron una respuesta completa con la terapia de inducción, por lo que 2 recibieron quimioterapia de segunda línea con ICE y 3 recibieron ICE más rescate de células progenitoras. A todos los pacientes se les realizó gammagrafía, niveles de catecolaminas y biopsia histológica al momento del diagnóstico y dentro de los 30 días previos al trasplante. De los quince pacientes, nueve tuvieron evidencia clínica y/o paraclínica de tumor dentro de los 30 días previos al trasplante. Como terapia de consolidación: nueve pacientes recibieron radio terapia, un paciente previo al trasplante y los otros ocho posterior al trasplante; 13 pacientes recibieron tratamiento farmacológico con retinoides (isotretinoina), y 2 pacientes no recibieron ya que fallecieron dentro de los primeros 100 días postrasplante.
Regímenes de acondicionamiento
Con respecto a los protocolos de acondicionamiento en este estudio de quince pacientes, diez recibieron el protocolo BUMEL y cinco recibieron el protocolo CEM. De los diez pacientes que recibieron el protocolo BUMEL, a la fecha de censura tres fallecieron de los cuales, uno fue por toxicidad al trasplante (choque séptico) y dos por recaída postras plante. Por otro lado, de los cinco pacientes que recibieron el protocolo CEM, a la fecha de censura dos fallecieron, uno por toxicidad al trasplante (choque séptico) y el otro por recaída postrasplante.
Supervivencia
Diez de los quince pacientes llevados a trasplante se encuen tran vivos, ocho no tienen evidencia clínica ni paraclínica de la enfermedad hasta la fecha de censura; Dos pacien tes fallecieron por toxicidad (choque séptico) durante los primeros 100 días postrasplante, uno por adenovirus y el otro por neumonía causada por Aeromonas hydrophila, una bacteria Gram negativa. Estos dos pacientes fallecieron entre 2001 y 2010. Durante 2001 y 2015 no se regis tró ninguna mortalidad relacionada al trasplante; en la figura 2 se muestra la supervivencia global. En cuanto a la supervivencia libre de evento (fig. 3), cinco pacien tes presentaron recaída documentada entre el día 107 y el mes 19 postrasplante, de los cuales tres fallecieron intra institucionalmente y dos pacientes tuvieron pérdida del seguimiento y fueron censurados a la fecha del último control en la institución. En la tabla 3 se describen los desen laces clínicos de los pacientes con neuroblastoma de alto riesgo y trasplante de células madre hematopoyéticas.
Figura 2 Supervivencia global en pacientes con diagnóstico de neuroblastoma estadio IV y trasplante de células madre hematopoyéticas en la Fundación Valle del Lili, 2001 - 2015.
Figura 3 Supervivencia libre de evento en pacientes con diag nóstico de neuroblastoma estadio IV y trasplante de células madre hematopoyéticas en la Fundación Valle del Lili, 2001 -2015.
Injerto
Con respecto a la fase de injerto, se observó que en el injerto de neutrófilos el primer evento se registro a los 8 días y el ultimo evento a los 19 días postrasplante, con un 92% de injerto entre los días 8 y 15. De manera muy similar en el injerto de plaquetas, el evento más temprano ocurrió al día 9; sin embargo el evento más tardío fue a los 91 días postrasplante, lo que podría indicar que tiene un comportamiento diferente e independiente al injerto de neutrófilos (tabla 3). El 92% de los pacientes injertaron plaquetas entre los 9 y 33 días postrasplante. Uno de los quince pacientes falleció a los 11 días postrasplante sin haberse documentado injerto de neutrófilos ni plaquetas.
Discusión
En Colombia los estudios requeridos para la estadificación del riesgo son muy limitados, por lo que algunos autores han propuesto guías para una clasificación adaptada a países con economías emergentes en la que se excluyen parámetros limitantes como la determinación del NMYC o la realiza ción de estudios citogenéticas para identificar la presencia de ploidias; los cuales son remplazados por métodos más sencillos y asequibles, como lo son la medición de LDH y ferritina al momento del diagnóstico12. En nuestra serie de casos se identificaron pacientes pediátricos con una distri bución de edad 18 meses y 7 años (promedio 3 ± 1,8) al momento del trasplante. La mayoría de los pacientes fueron diagnosticados intra-institucionalmente, y en menor propor ción remitidos para trasplante. Por consiguiente no estuvo disponible para todos los pacientes los resultados de los estudios de estadificación inicial de NMYC, ferritina y LDH al momento del diagnóstico. Teniendo en cuenta la clasi ficación del INSS, 14 pacientes tenían neuroblastoma esta dio IV y 1 estadio IIB con NMYC positivo considerándose de alto riesgo.
En este estudio 10/15 pacientes permanecen vivos, de los cuales ocho no tienen evidencia clínica y/o paraclínica de enfermedad hasta la fecha de censura. Con un segui miento de 70 meses (5 años), la supervivencia global y libre de evento en nuestra población fue del 55% y 47% respecti vamente. Cifra mayor a la reportada por Susan G Kreissman et al. en un estudio realizado en el Children's Hospital, Ale mania, donde la supervivencia global y libre de evento fue del 50% y 36% respectivamente13; y semejantes con un estu dio realizado por Gómez S et al. , en el Hospital de Niños de la Plata, Argentina, donde la supervivencia global y libre de evento fue del 50% y 47% respectivamente14. Según una publicación del Hospital de Pediatría Garrahan de Buenos Aires, Argentina en el año 2014, la tasa de supervivencia libre de evento a los 3 años fue del 35%, y la superviven cia global a los 5 años fue del 25%15; resultados inferiores comparados con los de este estudio, donde la superviven cia libre de eventoa3años fue del 47% y del 55% a los 5años.
Los resultados de este estudio, al mismo tiempo son mayores a los reportados en un estudio por parte del instituto de investigación en cáncer, Gustave Roussy, en Francia, donde Proust-Houdemont y colaboradores realiza ron un estudio de cohorte prospectiva durante 30 años, donde fueron incluidos 39 pacientes con diagnóstico de neu roblastoma de alto riesgo, y fueron llevados a trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas posterior a un acondicionamiento BUMEL; donde la supervivencia global y libre de eventoa5anos fue del 40 y 35% respectivamente16. No obstante a pesar de que nuestros resultados son superio res o semejantes a los de estos estudios, no son resultados comparables.
La enfermedad veno-oclusiva hepática (VOD), también conocido como síndrome de obstrucción sinusoidal (SOS), es una patología la cual se desarrolla como consecuencia de la toxicidad relacionada al régimen de acondiciona miento, el cual se caracteriza por ictericia, retención de líquidos y hepatomegalia dolorosa durante los primeros 40 días postrasplante15. Durante el estudio se observó que 2/15 pacientes (13%) desarrollaron SOS, los cuales habían recibido acondicionamiento con BUMEL. Estos resultados son inferio res a los reportados por Proust-Houdemont y colaboradores, en el Instituto Gustave Roussy, Francia, donde la incidencia acumulada de SOS fue del 39%; y son resultados superiores a los reportados por Sandeep Soni, en el Nationwide Children's Hospital, Estados Unidos, donde la incidencia acumulada de SOS fue del 7%.
En este estudio, 2/15 pacientes tuvieron una mortalidad relacionada al trasplante en los primeros 100 días. Ambos pacientes fallecieron por choque séptico de etiología viral y bacteriana, con una incidencia acumulada del 13,3%. Estos resultados difieren a los reportados por un estudio realizado por Susan G Kreissman et al., en el Children's Hospital, Ale mania, donde la mortalidad relacionada al trasplante fue del 3,3%13. Como también difieren de los resultados reportados por Gómez S et al. , en el Hospital de Niños de la Plata, Argentina, donde la mortalidad relacionada al trasplante fue del 7,1%14. No obstante, nuestros resultados son inferio res a los reportados por Proust-Houdemont y colaboradores, en el Instituto Gustave Roussy, Francia, donde la mortali dad relacionada al trasplante fue del 20%, del cual un 62% fue por enfermedad veno-oclusiva hepática, 25% por sep sis y 12% por sangrado17. Como también son inferiores a los reportados por Cassiavillano et al., en el Hospital de Pediatría Garrahan, Argentina, donde la mortalidad relacionada al trasplante fue del 25% asociado a infecciones oportunistas15. No obstante, cabe anotar que los dos pacientes que falle cieron por toxicidad al trasplante en nuestro estudio fueron trasplantados entre los años 2001-2010, por consiguiente en los últimos 4 años (2011-2015) la mortalidad relacionada al trasplante en nuestra institución tiene una tendencia a la disminución.
A pesar de que ha sido publicada la mejoría en la super vivencia libre de evento a 3 años utilizando regímenes de quimioterapia intensivo, combinado con altas dosis de tera pia de diferenciación, hay algunos autores que ponen en discusión la utilización del trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas como terapia de consolidación en neuroblastoma de alto riesgo, el estudio publicado por Park et al. muestra el efecto del trasplante autólogo mieloablativo en tándem con una supervivencia global y libre de evento a tres años de 73,8%y 61,8%, en nuestro caso la super-vivenciaa3años fue 55% y 47%, lo que sugiere un beneficio de mejoría de la supervivencia al utilizar el trasplante en tándem, opción terapéutica que aún no se ha implementado en nuestro centro18-20. No obstante esta sigue siendo terapia estándar hoy en día, en especial en países en des arrollo como el nuestro, donde no contamos con acceso a anticuerpos monoclonales12.
Cabe destacar la importancia del seguimiento a largo plazo de los pacientes, el cual juega un papel crucial en el desarrollo de estrategias y evaluación de resultados. Así como también la importancia de implementar y mejorar las técnicas para la estadificación del riesgo, la realización de NMYC, la capacitación de médicos patólogos en el área de neuroblastoma para realizar una clasificación patológica (INPC) en todos los pacientes, y finalmente la implementación del MIBG (metayodobenzilgunidina) para la valoración del estado de enfermedad y metástasis para el diagnóstico, estadificación y seguimiento de todos los pacientes.
Limitaciones
La búsqueda de información retrospectiva a partir de his torias clínicas dificultó el acceso a alguna información. En 14 años se han implementado cambios en el acceso a recur sos de diagnóstico y de seguimiento, la baja incidencia de la patología y la atención del pacientes por diferentes profesio nales de diferentes instituciones donde se manejan historias clínicas independientes no nos permitió homogeneidad en algunos procedimientos.
El seguimiento de los pacientes con esta patologia debe ser de alrededor de 10 años. En el presente estudio se obtuvo un seguimiento de 5 años y en algunos pacientes solo de 1 o2años. Se requiere de un mayor tiempo de seguimiento para evaluar el impacto del trasplante de células madre hematopoyéticas sobre estos pacientes.
No hay estudios en América Latina que permitan compa rar los resultados obtenidos. Se encontró literatura en países como Argentina, Estados Unidos y países europeos, donde los sistemas de salud y los avances en la tecnología no son comparables con los de nuestro medio. A pesar de ello, se puede afirmar que los resultados en este estudio son seme jantes más no comparables a los resultados publicados en los países antes mencionados.
A pesar de las dificultades que se encontraron durante la realización de este estudio, los resultados permiten tener una visión de la incidencia, el manejo y el impacto de la patología implementado el trasplante de células madre hematopoyéticas como tratamiento de consolidación, el cual se ha venido implementado en Colombia.
Por lo anterior, podemos concluir que el trasplante autó-logo de células madre hematopoyéticas es una alternativa factible como tratamiento en nuestro medio para pacien tes con diagnóstico de neuroblastoma de alto riesgo, el cual ha contribuido a mejorar la supervivencia en este grupo de pacientes. Sin embargo, se requieren de más estudios para seguir evaluando la incidencia, el manejo y el tratamiento del neuroblastoma en nuestro país.
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimen tos en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
