La Infectious Diseases Society of America (IDSA) acaba de publicar una “lista de choque”, una especie de lista negra de alta prioridad para llamar la atención sobre los seis microorganismos más peligrosos que tenemos entre manos, no sólo por su virulencia sino por ser resistentes a la gran mayoría de los antibióticos disponibles en la actualidad.

La comunicación de marzo de este año señala que “estos seis patógenos son causa de especial preocupación por ser multirresistentes y porque sólo pocos o ningún antibiótico se encuentra en desarrollo para su tratamiento”. En la cabeza de la lista se encuentra Staphylococcus aureus resistente a meticilina, seguido de Escherichia coli, Klebsiella spp., Acinetobacter baumannii, Aspergillus spp., Enterococcus faecium y Pseudomonas aeruginosa.

El artículo indica, además, que desde 1998 la Food and Drug Administration(FDA) de los Estados Unidos ha aprobado tan sólo diez nuevos antibióticos y que sólo dos son realmente novedosos. Advierte, también, que las compañías farmacéuticas no tienen por ahora interés alguno en el desarrollo de nuevas moléculas y que muchas de ellas han abandonado el campo de los antibióticos por completo. Para las grandes transnacionales, el descubrimiento y el desarrollo clínico de nuevos agentes antiinfecciosos no tiene un incentivo económico debido, fundamentalmente, a la baja tasa de retorno de la inversión (1, 2).

Por otro lado, el control y el manejo de las infecciones hospitalarias se ha constituido en un problema fundamental para la atención en salud. Las infecciones adquiridas en los hospitales incrementan la morbilidad, la mortalidad y la estancia hospitalaria; asimismo, causan un enorme impacto en los costos.

Se estima, por ejemplo, que el aumento promedio en los Estados Unidos por cada una de estas infecciones supera los US$ 15.000 (3).

En estos casos, la mortalidad incrementada puede explicarse, al menos en parte, porque el paciente tiene una probabilidad alta de recibir un tratamiento antibiótico incorrecto. La dificultad en el uso de antibióticos radica en la necesidad de equilibrar dos objetivos a priori conflictivos: la provisión de una terapia agresiva y acertada para tratar las infecciones de manera adecuada y, al mismo tiempo, limitar el uso excesivo de antibióticos con el fin de controlar la selección y diseminación de la resistencia bacteriana (4, 5). El tratamiento con una terapia antibiótica atinada es particularmente problemático cuando se toma la decisión inicial, ya que la identificación del patógeno y la información sobre susceptibilidad no están disponibles en ese momento.

En un estudio reciente de 135 episodios de neumonía asociada con el respirador, se encontró que aun la combinación de tres antibióticos era inapropiada para proveer un manejo efectivo en más de 88% de los episodios (6). Por tanto, es lógico pensar que la selección de primera intención de los antibióticos adecuados es más difícil en la medida en que aumenta la resistencia.

En la misma publicación, los pacientes que fueron tratados de manera inadecuada tuvieron una morbilidad y mortalidad significativamente mayor que los que recibieron una cura apropiada (52% Vs. 12%) (6).

En este número de la revista, Pinzón et al. muestran los resultados de la detección de un grupo endémico de Acinetobacter baumannii que permaneció durante los 10 meses del estudio en la unidad de quemados del Hospital Simón Bolívar de Bogotá. Los autores destacan 25 aislamientos provenientes de pacientes (17 de ellos a partir de hemocultivos) y 3 ambientales. 64,2% de los gérmenes aislados fueron resistentes a los carbapenémicos y, de estos últimos, 66,6% fueron, además, resistentes a todos los betalactámicos, aminoglucósidos y fluoroquinolonas probados. De manera elegante se estudiaron cuidadosamente los mecanismos de resistencia: en 17 de 18 cepas resistentes a imipenem se demostró la presencia de carbapenemasas del tipo oxacilinasa y en todos los aislamientos resistentes a imipenem se detectó el gen bla oxa23 (7).

Las especies de Acinetobacter son organismos Gram negativos que se encuentran con frecuencia en el medio ambiente y, hasta hace un tiempo, se consideraban poco virulentas. Sin embargo, el complejo Acinetobacter calcoaceticus baumannii se ha erigido en un patógeno tanto hospitalario como de la comunidad, muy problemático y, además, multirresistente. La incidencia de infecciones graves por especies de Acinetobacter ha ido en aumento; la encuesta nacional de infección hospitalaria de los Estados Unidos indica que las cepas de Acinetobacter causaron 6,9% de las neumonías hospitalarias en 2003, comparadas con 1,4% en 1975; las tasas de bacteriemia, infección del sitio operatorio e infección urinaria también aumentaron en este período (de 1,8% a 2,4%, 0,5% a 2,1% y 0,6% a 1,6%, respectivamente) (1, 8).

A lo anterior se suma el rol ahora plenamente comprobado de especies de Acinetobacter en heridas de guerra, particularmente en soldados que han prestado su servicio en Irak y Afganistán. En estos casos se ha encontrado el germen en infecciones de heridas y en osteomielitis que se acompañan de bacteriemia usualmente en un lapso de 3 a 5 días; muchas de las cepas son multirresistentes. En el tsunami de 2004 y en la guerra del Vietnam se observaron experiencias similares (9, 10). Recientemente se ha descrito también un raro síndrome de neumonía fulminante adquirida en la comunidad por A. baumannii; el síndrome constituye una entidad clínica particular que se acompaña de una incidencia alta de bacteriemia, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, coagulación intravascular diseminada y muerte, cuando se compara con la neumonía hospitalaria causada por el mismo germen (11).

Los factores de riesgo que predisponen a la infección por A. baumannii incluyen alcoholismo, tabaquismo, enfermedad pulmonar crónica y procedimientos invasivos en el hospital. Si bien el microorganismo puede producir bacteriemia y afectar cualquier órgano, los pacientes que reciben respiración mecánica tienen un riesgo especial para el desarrollo de neumonía hospitalaria. Usualmente la infección aparece como infiltrados multilobares, a menudo acompañadas de cavidades, derrame pleural y formación de fístulas. Las tasas de mortalidad se han estimado en 19% a 54% (8).

Los mecanismos de resistencia de Acinetobacter a los betalactámicos no se han aclarado por completo; sin embargo, la resistencia parece relacionarse a menudo con la producción de beta-lactamasas. Se han identificado otras formas: por ejemplo, las enzimas TEM-I y CarB parecen conferir resistencia a las penicilinas y a algunas cefalosporinas de espectro reducido, mientras que se piensa que las cefalosporinasas producidas en el cromosoma y las beta-lactamasas de espectro extendido (BLEE), modulan la resistencia a cefalosporinas de amplio espectro (12). La resistencia a carbapenémicos la confieren diferentes mecanismos que incluyen la producción de carbapenemasas del tipo IMP y VIM, de beta-lactamasas tipo OXA, reducción de la captación celular, pérdida y reducción de la expresión de proteínas de la membrana externa y alteración de las proteínas de unión a las penicilinas.

En el estudio que nos ocupa, OXA 23 se detectó en todos los aislamientos resistentes a imipenem (7, 13, 14). La resistencia a los aminoglicósidos está mediada por enzimas que los modifican y la relacionada con quinolonas tiene que ver con mutaciones en la topoisomerasa IV (15, 16).

Tal como se menciona en el estudio de Pinzón et al., los perfiles de resistencia de A. baumannii han aumentado de manera alarmante en las unidades de cuidado intensivo de Bogotá. Ésta supera el 60% en las cefalosporinas de tercera generación, piperacilina/ tazobactam y aminoglicósidos; en imipenem pasó de 10,5% en 2001 a 54,3% en 2005 (7).

Ante este panorama desolador, las posibilidades terapéuticas se ven notablemente menguadas por la ausencia de nuevos agentes antiinfecciosos. En algunos casos, los carbapenémicos y las combinaciones de beta-lactámico con un inhibidor de betalactamasa, como ampicilina-sulbactam, pueden tener una actividad útil; sin embargo, como se anotó antermente, las tasas de resistencia van en aumento (14). Tal vez el agente más activo en las actuales circunstancias pudiera ser la colistina, un antibiótico de la “vieja guardia” que fue abandonado prematuramente del uso clínico por una toxicidad renal inaceptablemente alta (17). La tigeciclina es una glicilciclina que está disponible desde hace poco en el país y puede ofrecer al clínico una alternativa terapéutica interesante debido a su actividad contra A. baumannii; hay en el momento estudios en proceso para evaluar su eficacia y seguridad en este tipo de infecciones (18).

No existen en el momento otros antibióticos en desarrollo para el manejo de las infecciones causadas por Acinetobacter multirresistente. Igual está sucediendo con muchos de los microorganismos mencionados en la “lista de choque” de la IDSA. Esta situación constituye un inquietante ejemplo de cómo las necesidades médicas no se compadecen en muchos casos con la investigación y el desarrollo de nuevos productos que las satisfagan. Es bien conocido que la producción de nuevos antibióticos está íntimamente ligada a los dólares que las multinacionales farmacéuticas invierten en investigación; éstas, infortunadamente, buscan primero satisfacer el lucro de sus accionistas y no los imperativos de la salud pública.

Guillermo PradaTrujillo, M.D., M.A.C.P., F.I.D.S.A.

Jefe de Infectología de la Fundación Santa Fe de Bogotá.

REFERENCIAS

1. TALBOT GH, BRADLEY J, EDWARDS JE, ET AL. Bad bugs need drugs : an update on the development pipeline from the antimicrobial availability task force of the Infectious Disease Society of America. Clin Inf Dis 2006;42:657-668.

2. PROJAN SJ. Why is big Pharma getting out of antibacterial drug discovery? Curr Opin Microbiol 2003;6:427-30.

3. OWENS RC, RICE L. Hospital based strategies for combating resistance. Clin Inf Dis 2006;42:S173-S181.

4. ASCAR JF. Consequences of bacterial resistance to antibiotics in medical practice. Clin Inf Dis 1997;24 (Suppl): S17-18.

5. FISH DN, OHLINGER MJ. Antimicrobial resistance: factors and outcome. Crit Care Clin 2006; 22:291-311.

6. KOLLEF MH, SHERMAN G, WARD S, ET AL. Inadequate antimicrobial treatment of infections: a risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest 1999;115:462-464.

7. PINZÓN JO, MANTILLA JR, VALENZUELA EM. Caracterización molecular de aislamientos de Acinetobacter baumannii provenientes de la unidad de quemados de un hospital de tercer nivel de Bogotá. Infectio 2006;10(2):78-85.

8. GAYNES R, EDWARDS JR. Overview of nosocomial infections caused by gramnegative bacilli. National Nosocomial Infection Surveillance System. Clin Inf Dis 2005;41:848-54.

9. DAVIS KA, MORAN KA, MCALLISTER K, ET AL. Multidrug-resistant Acinetobacter extremity infections in soldiers. Emerg Infect Dis 2005;11:1218-24.

10. GARZONI C, EMONET S, LEGOUT L, ET AL. Atypical infections in tsunami survivors. Emerg Inf Dis 2005;11:1591-93.

11. WAH-SHING L, CHUNG-MING C, KAY-YANG T, ET AL. Fulminant community-acquired Acinetobacter baumannii pneumonia as a distinct clinical syndrome. Chest 2006;129(1):102-109.

12. DANES C, NAVIA MM, RUIZ J ET AL. Distribution of beta-lactamases in Acinetobacter baumannii clinical isolates and the effect of Syn 2190 (AmpC inhibitor) on the MIC’s of different beta-lactam antibiotics. J Antimicrob Chemother 2002;50:261-4.

13. AFZAL-SHAH, WOODFORD N, LIVERMORE DM. Characterization of OXA-25, OXA 26 and OXA 27, molecular class D beta-lactamases associated with carbapenem resistance in isolates of Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother 2001;45: 583-8.

14. QUALE J, BRATU S, LANDMAN D, ET AL. Molecular epidemiology and mechanisms of carbapenem resistance in Acinetobacter baumannii endemic in New York City. Clin Inf Dis 2003;37:214-20.

15. MILLER GH, SABATELLI FJ, HARE RS, ET AL. The most frequent aminoglycoside resistance mechanisms-changes with time and geographic area : a reflection of aminoglycoside usage patterns ? Aminoglycoside Resistance Study Groups. Clin Inf Dis 1997;24 (Suppl):S46-62.

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17. FALAGAS ME, KASIAKOU SK. Colistin: the revival of polymixins for the management of multidrug-resistant gram.negative bacterial infections. Clin Inf Dis 2005;40:1333-41.

18. BRADFORD PA, WAVER-SANDS DT, PETERSEN PJ. In vitro activity of tigecycline against isolates from patients enrolled in phase 3 clinical trials of treatment for complicated skin and skin structure infections and complicated intra-abdominal infections. Clin Inf Dis 2005;41(Suppl 5):S315-32.