REVISIÓN

Infecciones pulmonares en pacientes con VIH 20 años después de la terapia antirretroviral combinada. ¿Qué ha cambiado?

Johanna Osorio ^{a , *} , Diana Álvarez ^b , Jackeline Barreto-Mora ^c , Margarita Casanova-Bermeo ^c , Hernán Vargas-Plazas ^d , Germán Giraldo-Bahamon ^d , Fredy Rivera-Sotto ^d , Sergio Falla-Puentes ^d , Óscar López-Guevara ^d y Sandra Liliana Valderrama ^e

a Grupo de Investigación en Enfermedades Infecciosas, Genética y Biología Molecular, Fundación Universitaria Navarra, Facultad de Ciencias de la Salud, Neiva, Colombia

b Division of Pulmonary, Allergy and Critical Care Medicine, Dorothy P. and Richard P. Simmons Center for Interstitial Lung Diseases, University of Pittsburgh Medical Center, Pittsburgh, PA, EE. UU.

c Grupo de Investigación InfectoControl. Hospital Universitario de Neiva, Unidad de Infectología, Neiva, Colombia

d Departamento de Medicina Interna, Universidad Surcolombiana, Neiva, Colombia

e Grupo de Investigación en Enfermedades Infecciosas, Unidad de Infectología, Hospital Universitario San Ignacio, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, Colombia

Recibido el 5 de marzo de 2015; aceptado el 17 de agosto de 2015

Disponible en Internet el 28 de noviembre de 2015

Resumen

Introducción: Antes del año 1996, la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) era considerada una condición fatal; sin embargo, con la introducción de la terapia antirretroviral combinada, se transformó en una enfermedad crónica con gran incremento en su expectativa de vida. A pesar de esta terapia, existen una serie de complicaciones a las que los individuos con VIH están expuestos. El pulmón es el órgano más comúnmente afectado. Las infecciones oportunistas como la neumonía por Pneumocystis jirovecii , el compromiso pulmonar asociado a histoplasmosis, tuberculosis y micobacterias no tuberculosas, entre otras, aún son condiciones que amenazan a esta población.

Objetivo: Esta revisión pretende abordar los cambios en el diagnóstico, pronóstico y epidemiología de los pacientes con VIH e infecciones pulmonares, luego de la introducción de la terapia antirretroviral combinada.

Metodología: Se revisaron las bases de datos electrónicas MEDLINE (pubmed), EMBASE, SciELOy LILACS. Se incluyeron revisiones sistemáticas, ensayos clínicos aleatorizados, estudios controlados, series de tiempo, « antes y después » , estudios observacionales desde el año 1995 hastadiciembre de 2014, así como datos epidemiológicos de la OMS.

Conclusiones: Después de casi 20 años de su introducción, la terapia antirretroviral combinadaha modificado la historia natural de la infección por VIH, con disminución en la frecuencia depresentación y mortalidad relacionada con la mayoría de los patógenos que comprometen eltracto respiratorio.

PALABRAS CLAVE

Virus de inmunodeficiencia humana; Síndrome de inmunodeficiencia adquirida; Terapia antirretroviral; Pulmón; Infecciones oportunistas; Síndrome de reconstitución inmune

© 2015 ACIN. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artículo Open Access bajo la CC BY-NC-ND licencia (http://creativecommons.org/licencias/by-nc-nd/4.0/).

Pulmonary infections in patients with HIV, 20 years after combined antiretroviraltherapy. What has changed?

Abstract

Background: Prior to 1996, HIV was considered practically fatal. However, after highly active antiretroviral therapy was introduced, HIV became a chronic disease with a great increase in life expectancy. Despite this therapy, there are many complications to which an HIV infected person is exposed, with the lung the most commonly affected organ. Opportunistic infections such as pneumocystis pneumonia, histoplasmosis, tuberculosis, nontuberculous mycobacteria, among others, are still important threats to the HIV population.

Objective: This review aims to address changes in the diagnosis, prognosis and epidemiology of HIV-infected patients with lung infections since the introduction of highly active antiretroviral therapy was introduced.

Methodology: The electronic databases MEDLINE (PubMed), EMBASE, LILACS and SciELO were reviewed. Systematic reviews, randomised, controlled studies, case series, « before and after » ,observational studies from 1995 until December 2014 were included in addition to epidemiological data from the WHO.

Conclusions: After nearly 20 years since its introduction, combined antiretroviral therapy has changed the natural history of HIV infection, with a decrease in the frequency of occurrence and mortality related to most pathogens involving the respiratory tract.

KEYWORDS

Human immunodeficiency virus; Acquired immunodeficiency syndrome; Highly active antiretroviral therapy; Lung; Opportunistic infections; Immune reconstitution inflammatory syndrome

© 2015 ACIN. Published by Elsevier España, S.L.U. This is an open access article under the CCBY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

http://dx.doi.org/10.1016/j.infect.2015.08.002

0123-9392/© 2015 ACIN. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artículo Open Access bajo la CC BY-NC-ND licencia (http://creativecommons.org/licencias/by-nc-nd/4.0/).

Introducción

La historia de la pandemia por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y sus complicaciones asociadas cambió drásticamente a partir de la llegada en 1996 de la terapia antirretroviral altamente efectiva (HAART). A pesar de la recuperación inmunológica asociada a dicha terapia y a la profilaxis de oportunistas, la enfermedad pulmonar asociada al VIH sigue siendo una causa importante de morbilidad en la actualidad ¹ . Se estima que las infecciones del tracto respiratorio bajo son 25 veces más comunes en pacientes conVIH que en la población general, y son una de las más frecuentes causas de admisión hospitalaria en personas con VIH en el mundo entero ² . El espectro de las enfermedades pulmonares asociadas a la infección por VIH es amplio y muchas complicaciones infecciosas y no infecciosas han sido reconocidas. A pesar de esto, el entendimiento de la epidemiología de estas enfermedades en la era de la terapia antirretroviral combinada (ARTc) en nuestro medio es limitado ³ .

Más de 35 millones de personas en el mundo conviven con el VIH y, de ellas, una gran proporción vive en países con recursos escasos donde no hay disponibilidad de terapia antirretroviral para todos los infectados. En países envías de desarrollo, un diagnóstico retrasado y la no inclusión en programas activos para el control del VIH siguen siendo problemas para el acceso a la terapia antirretroviral ² .

El presente artículo busca caracterizar en el contexto actual diferentes complicaciones infecciosas pulmonares en pacientes con VIH tras 20 años desde el inicio de la ARTc.

Metodología

Se realizó esta revisión con el objetivo de abordar los cambios en el diagnóstico, tratamiento, pronóstico y epidemiología de los pacientes infectados por el VIH, luego de la introducción de la ARTc.

Estrategia de búsqueda: Se revisaron las bases de datos electrónicas MEDLINE (pubmed), EMBASE, SciELO, LILACS para identificar la información. Se incluyeron revisiones sistemáticas, ensayos clínicos aleatorizados, estudios controlados, series de tiempo, « antes y después » y estudios observacionales desde el año 1995 hasta diciembre de 2014; así como los datos epidemiológicos de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Términos : HIV [All Fields] AND ( « viruses » [MeSH Terms] OR « viruses » [All Fields] OR « virus » [All Fields]) AND ( « epidemiology » [Subheading], ( « hiv » [MeSH Terms] OR « hiv » [All Fields]) AND antiretroviral [All Fields], ( « hiv » [MeSHTerms] OR « hiv » [All Fields]) AND ( « tuberculosis » [MeSH Terms] OR « tuberculosis » [All Fields]), pneumonia, pneumocystis » [MeSH Terms] OR ( « pneumonia » [All Fields],( « histoplasmosis » [MeSH Terms] OR « histoplasmosis » [AllFields]) AND ( « hiv » [MeSH Terms] OR « hiv » [All Fields]), nontuberculous mycobacteria » [MeSH Terms], « immune reconstitution inflammatory syndrome » [MeSH Terms] OR ( « immune » [All Fields] AND « reconstitution » [All Fields] AND « inflammatory » [All Fields] AND « syndrome » [All Fields])OR « immune reconstitution inflammatory syndrome » [All Fields].

Neumonía por Pneumocystis

La neumonía por Pneumocystis jirovecii (PCP) continúa siendo una de las principales causas de morbimortalidad enla población inmunocomprometida por trasplante, quimioterapia, enfermedad neoplásica y VIH, entre otras ⁴ . Este microorganismo es el responsable de más de la mitad de las complicaciones infecciosas en esta población y de la cuarta parte de las admisiones a cuidado intensivo ⁵ .

Debido a que el pulmón es uno de los órganos más frecuentemente afectados por complicaciones infecciosas y no infecciosas en los pacientes con VIH, el diagnóstico diferencial de la PCP es amplio e incluye SDRA, infección por citomegalovirus (CMV), embolismo pulmonar, neumonía por Mycoplasma, Legionella o agentes virales, tuberculosis e infección por micobacterias no tuberculosas, entre otros ^1,6,7 .

El recuento de linfocitos T CD4+ (CD4) continúa siendo el mejor predictor de infección por P. jirovecii , particularmente en aquellos con menos de 200 células/ µ ^1-6 . Otros predictores de infección por PCP son la profilaxis contrimetoprim sulfametoxazol (TMP/SMX) (OR: 0,1; IC 95%:0,04-0,5), deshidrogenasa láctica (LDH) > 598 UI/l (OR: 12,9;IC 95%: 4,2-39,7) e infiltrados multilobares (OR: 5,8; IC 95%:1,9-19,5) ⁸ .

El diagnóstico de la PCP se ha basado en la tríada clínica de tos seca, disnea de esfuerzo progresiva y fiebre de varios días a semanas de evolución y, usualmente, se confirma con el hallazgo de estructuras morfológicamente compatibles con P. jirovecii en muestras del tracto respiratorio (esputo o lavado broncoalveolar) con coloraciones como Giemsa, Diff-Quick, plata metenamina Gomori, entre otras, con sensibilidad que varía entre 54 y 92%. Dentro de los avances diagnósticos, vale la pena mencionar la técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) que mostró alta sensibilidad (86-100%) y especificidad, incluso con mejor rendimiento que los métodos convencionales ⁹ .

En Colombia, la prevalencia de PCP varía de 28 a 40,4% en pacientes infectados con VIH ¹⁰ . En 1998 después de la introducción de la ARTc, en países desarrollados la incidencia de PCP se redujo de 4,9 a 0,3 casos por 100 personas/año ¹¹ . Diferentes estudios se han enfocado en estimar el impacto que la ARTc ha tenido sobre la población y, obviamente, sobre la incidencia de PCP. En Francia, antes del advenimiento de la ARTc era de 78% y posteriormente a esta se redujo a 23-55%. Adicionalmente, el 47% de estos casos eran debidos a pobre adherencia ¹² . De forma similar, en Japón la proporción de PCP se estimó en 29,3%, de los cuales solo el 16,7% ocurrieron en pacientes que recibían ARTc ¹³ .

El impacto de la terapia antirretroviral no solo se ha observado en países desarrollados. Por ejemplo, en Brasil, en los años 1987-1990 la incidencia de PCP bajó de 87,1 a 2,8 por 1.000 pacientes/año en 2012. En ese país hasta el año 2012, cerca del 80% de los pacientes con VIH estaban recibiendo ARTc y los CD4 en la mayoría habían alcanzado valores cercanos a 485 células/ µL 14 .

Se han reportado resultados similares en Puerto Rico, donde hubo un descenso en la proporción de casos de PCP de 34,1% (1992-1997) a 2,7% (2004-2008), atribuyendo los resultados a la ARTc y la profilaxis ¹⁵ .

El TMP/SMX sigue siendo de primera elección tanto para el tratamiento como para la profilaxis primaria y secundaria. La resistencia a este medicamento es baja, pero existen reportes de mutaciones en el gen de la dehidropteroato sintetasa y dehidrofolato reductasa del P. jirovecii , asociadas las primeras al uso previo de este medicamento; sin embargo, en el caso de las segundas, parecen ser mutaciones silentes que no están relacionadas con el uso de sulfas ¹⁶ . Un estudio en Colombia encontró una baja tasa de estas mutaciones, en un 7,7% de los especímenes analizados ¹⁷ .

En estudios contemporáneos, la mortalidad al día 30 de la PCP es de 7% y se reconocen como factores independientemente asociados: LDH = 598 UI/L (OR: 6,2; IC 95%:1,8-21,8) y la necesidad de ventilación mecánica (OR: 22;IC 95%: 6,2-78,6) ⁸ .

Tuberculosis

La tuberculosis (TB) se considera una carga importante para la salud mundial que afecta a 8,6 millones de personas en todo el mundo. Para el año 2012, el 13% de estas tenían coinfección con VIH; se estimaron en 900.000 las defunciones atribuidas a TB y la tercera parte de estos casos ocurrió en pacientes con VIH ^18,19 . Gracias a los esfuerzos de la OMS, la incidencia de TB ha descendido en la población (excluyendolas personas coinfectadas por VIH) un 2% por año desde el año2000 con reducción en la mortalidad de 45% si se compara el año 2012 con 1990 ^18,19 .

Son evidentes las diferencias regionales en los indicadores. Es así como en África subsahariana la tasa de incidencia es cercana a 1.000 casos por 100.000 habitantes y hasta de 10 por 100.000 habitantes en algunas regiones de América; el 75% de los casos de coinfección se registraron en el África subsahariana. Se sabe que los pacientes con VIH tienen de 20 a 30 veces mayor probabilidad de desarrollar TB activa que la población general y su riesgo de morir es 1,8 veces mayor que los pacientes libres de ella ^20,21 . Estos datos corresponden a los casos notificados que reúnen los criterios microbiológicos o clínicos. Se estima que la proporción de casos con baciloscopia negativa constituye entre el 26 yel 61% en diferentes estudios, lo que implica un verdadero reto clínico para el diagnóstico de TB en pacientes con VIH, particularmente en personas con recuentos de CD4 menores a 100 células/ µL ^22,23 .

En Colombia, las estadísticas no son diferentes a las del resto del mundo. En el país, la incidencia anual de infección por VIH sigue en ascenso. El número de casos nuevos reportados al Sistema de Vigilancia en Salud Pública (SIVIGILA) incrementó de 1.688 en el año 2000 a 8.226 en el 2013, con 8.983 casos al finalizar el 2014 ^24-26 .

De forma paralela, la TB es una enfermedad que va en aumento; al finalizar el 2014 se reportaron en el país11.566 casos, de los cuales 9.360 (80,9%) fueron pulmonaresy 2.206 extrapulmonares (19,1%). De estas, la localización pleural fue la más frecuentemente reportada, seguida de la meníngea ²⁶ .

La asociación con VIH se registró en el 30% de los casos de TB notificados al finalizar el 2014, correspondiendo en 67% de los mismos a localización meníngea, lo que confiere a la TB extrapulmonar una fuerte relación con la coinfección ²⁶ . La asociación reportada actualmente entre estas entidades es más alta que en años anteriores; se habían descrito cifras del 11% en una población de Barranquilla en los años 2003-2004 ²⁴ y de 6,8% en el 2005 ²⁷ . En relación con las características clínicas, hubo una mayor proporción de pacientes con recuento de CD4+ por debajo de 200 células/ µL en el grupo TB/VIH (73,3%) con un OR de 2,34 que no alcanzó a mostrar significación estadística según el estudio realizado en Barranquilla (Colombia) ²⁴.

A esto se suma que la prevalencia de la forma cavitariade TB es más baja en los coinfectados y hasta el 22% de los pacientes pueden tener radiografías normales; en ellos la presentación extrapulmonar es mayor del 80%, mientrasque en la población general es inferior al 10%. Estas características le confieren una detección e inicio de tratamiento más tardíos, lo que genera mayor mortalidad ^22,28 .

Precisamente, la TB constituye la principal causa de muerte en pacientes con VIH y es responsable del 26% de la mortalidad total. Del mismo modo, la tasa de progresión de TB latente a activa es del 10% en toda la vida para personas seronegativas, mientras que en la coinfección es del 10% por año 29 .

Con la introducción de la ARTc se logró una importante disminución en la mortalidad general, de 29,4 por 100 personas/año en 1995 a 0,24 por 100 personas/año en la actualidad 30 . La disminución de la incidencia de TB activafue del 80% (HR: 0,2; IC 95%: 0,1-0,6] en los pacientes querecibieron terapia antirretroviral comparados con los quenunca la recibieron, con una tasa de 1,9 vs. 13,4 por 100personas/año, respectivamente 30 . Los factores asociados ala progresión a TB activa en pacientes que reciben ARTc sonla prueba de tuberculina positiva (HR: 2,81; IC 95%: 1,1-7,1)y conteo de CD4 menor a 200 células/ µL (HR: 16,6; IC 95%:2,1-127,6) ³¹ . La mortalidad atribuida a TB en pacientes que reciben terapia antirretroviral se estima en 6% comparada con el 34% en los primeros 2 años de seguimiento en pacientes que no la reciben (OR: 5; 2,3-10,8) 32 . Los factores que se asociaron a menor mortalidad fueron el recuento de CD4 mayor a 100 células/ µL (HR: 0,21; IC 95%: 0,04-0,99), la terapia antirretroviral (HR 0,21; IC 95%: 0,06-0,72) y la carga viral menor a 5,0 log 10 . Las formas diseminadas de TB tienen mayor riesgo de mortalidad (HR 5,3; IC 95%: 1,09-25,8) ³³ .

En general, para los pacientes con coinfección que no se encontraban bajo tratamiento antirretroviral, el hecho de iniciarlo concomitantemente con los fármacos antituberculosos no generó diferencia en la mortalidad (RR: 1,10;IC 95%: 0,87-1,4) ²¹ . Sin embargo, cuando se comparó el comienzo temprano de ARTc en las primeras 2 semanas de iniciado el tratamiento antituberculoso con el inicio tardío (entre las semanas 8 y 12) en pacientes con conteo de CD4 menor a 50 células/ µL, se evidenció una disminución en la mortalidad e incidencia de enfermedades definitorias desida (15,5 vs. 26,6%; IC 95%: 1,5-20,5; p = 0,02) que favorece el inicio temprano de la ARTc ^34,35 .

A pesar de los avances en la terapéutica supresora viralcon la estrategia de múltiples fármacos antirretrovirales yel inicio oportuno de los medicamentos antituberculosos, la mortalidad en los pacientes con coinfección sigue siendo superior a los pacientes monoinfectados. Esto es debido, en forma adicional, al tardío reconocimiento de la actividad dela enfermedad tuberculosa por las dificultades en nuestro medio al acceso a pruebas diagnósticas más eficientes ³⁶ .

En los últimos años, varias pruebas moleculares para el diagnóstico de TB se han comercializado, basándose en el principio de la PCR, con lo cual se acorta el tiempo necesario para confirmar una enfermedad sospechada ³⁶ . La sensibilidad agrupada promedio de estos métodos es de 95% para muestras respiratorias con frotis positivo y de 70% enmuestras con frotis negativo. Su rendimiento en muestrasextrapulmonares es más bajo ³⁷ .

Aprobada desde 2010 por la OMS, la prueba Xpert MTB/RIF es una prueba cualitativa de PCR en tiempo real que en menos de 2 h, además de detectar Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis) en muestras clínicas, simultáneamente detecta mutaciones en el gen rpoB, el cual está asociado con resistencia a rifampicina ³⁷ . Tiene un rendimiento diagnóstico de 98-100% en muestras pulmonares con frotis positivo vs. 57-83% en muestras pulmonares con frotis negativo. En muestras extrapulmonares la sensibilidades de 53-95% ³⁷ . La prueba es además altamente específica, sin reacción cruzada con micobacterias no tuberculosas ni flora normal del tracto respiratorio. Ha sido además evaluada para el tamizaje de TB en pacientes con VIH previo al inicio de la terapia antirretroviral, aumentando la detección de casos desde 28-45% con la baciloscopia hasta un 73% con el uso de Xpert MTB/RIF ³⁷ .

En pacientes con TB pulmonar e inmunodeficiencia avanzada se ha demostrado la utilidad de la prueba Xpert MTB/RIF al analizar muestras de orina, ya que su positividad refleja diseminación de la enfermedad y compromiso renal. Dos estudios reportaron la detección de M. tuberculosis en muestras de orina de 44% de pacientes ambulatorios conTB pulmonar y conteo de CD4 inferior a 50 células/ µL, así como en 47,8% de pacientes hospitalizados con TB pulmonary coinfección con VIH. El rendimiento fue superior en tanto menores fueron los conteos de CD4 y mayor la concentración de la muestra por centrifugado. Esto representa una modalidad diagnóstica alternativa en pacientes con coinfecciónTB/VIH, especialmente entre quienes no producen muestrasde esputo ³⁸ . Mientras sea posible, la OMS recomienda fuertemente realizar esta prueba en población coinfectada ³⁷ .

Infección por micobacterias no tuberculosas

Aunque el complejo M. tuberculosis es de forma innegable el más importante agente causante de infección respiratoria en los pacientes con VIH, las micobacterias no tuberculosas emergieron como una causa importante de infección bacteriana oportunista después del descubrimiento del VIH en 1981 ³⁹ . Estas últimas tienen una distribución mundial, se encuentran en superficies medio ambientales, usualmente son menos virulentas que M. tuberculosis y no se trasmiten de forma directa persona a persona. Entre las más de 150 especies de micobacterias, las de mayor relevancia clínica son las del complejo M. avium (MAC), M. kansasii, M. xenopi, M. malmoense, M. simiae, M. fortuitum, M. abscessus y M. chelonae ^36,37 .

Los principales factores de riesgo en la población con VIH para la infección por MAC diseminado son: CD4 < 50 células/ µL, carga viral para VIH > 100.000 copias/ml, infecciones oportunistas previas y colonización previa con MAC ⁴⁰ . La presentación clínica se caracteriza por compromiso pulmonar de tipo lobar, miliar o nodular con adenopatías hiliares o mediastinales. La incidencia y prevalencia de las infecciones respiratorias por micobacterias no tuberculosas tiene importantes diferencias relacionadas con factores geográficos, sumadas a limitaciones en el diagnóstico y en elregistro de la información. Como entidad oportunista en laspersonas con infección por VIH/sida se han reportado importantes cambios en su epidemiología en diferentes países y,desde la introducción de la terapia antirretroviral, un granimpacto en la morbilidad y la mortalidad asociadas ³⁸ .

En el año 1997, según un estudio realizado en pacientes ambulatorios con infección por VIH y CD4 por debajo de 100 células/µL en 9 centros de atención de los Estados Unidos, desde la aparición de la terapia antirretroviral se logró una reducción en la tasa de mortalidad de 29,4 por 100 personas/año en 1995 a 16,7 por 100 personas/año en 1996 y hasta 8,8 por 100 personas/año en el segundo trimestre de 1997. De los 1.255 pacientes estudiados, la incidencia de infecciones por patógenos oportunistas (PCP, enfermedad por MAC y retinitis por CMV) declinó de forma importante de 21,9 por 100 personas/año en 1994 a 3,7 por 100 personas/año para el segundo trimestre de 1997. A partir de los datos obtenidos de CDC y del proyecto Adult and Adolescent Spectrumof Disease (ADS) se documentó un descenso significativo enla incidencia de todas las infecciones definitorias de sida en el periodo de 1992-1998. Para MAC se encontró una reducción en la incidencia de 4,7% por año entre 1992 y 1995 y de 39,9% por año entre 1996 y 1998, tiempo durante el cual se incrementó el uso de ARTc en Estados Unidos ⁴¹ .

De forma similar, en un análisis sobre causas de muerte anuales en una población de pacientes con infección por VIH durante la era pre-HAART, fase temprana HAART (1997-1999) y periodo tardío (2000-2003), se obtuvo una disminución en la tasa de mortalidad de 10,3 por 100 pacientes/año en la era pre-HAART, a menos de 2 por 100 pacientes/año en el periodo tardío de su introducción, con una reducción de 80% en la mortalidad entre los años 1990 y 2003. Este impacto está relacionado con el descenso en el número de infecciones oportunistas como la principal causa de muerte, incluyendo las asociadas al MAC ⁴².

Neumonía bacteriana

A pesar del advenimiento de la ARTc y a diferencia de otras infecciones oportunistas asociadas a sida, las infecciones respiratorias bacterianas siguen siendo una causa importante de morbimortalidad en estos pacientes. Los estudios realizados con relación a su comportamiento en la era pre- y post-ARTc han mostrado resultados controversiales. En general, las neumonías bacterianas, especialmente las neumocócicas, se ubican como la causa más común de enfermedad pulmonar en estos pacientes ⁴³. La infección por VIH está asociada con un aumento entre 5 y 10 veces en la incidencia de neumonía bacteriana, 10 veces con la ocurrencia de la enfermedad neumocócica, incluyendo neumonía, y 100 veces con el desarrollo de septicemia por neumococo ^2,44 . Inicialmente se planteó que pacientes infectados con VIH sin ARTc tendrían un riesgo mayor de desarrollar enfermedad invasiva por S. pneumoniae y más alta susceptibilidad a episodios recurrentes. Sin embargo, no se ha logrado encontrar cambios en la incidencia total de enfermedad invasiva por S. pneumoniae comparando la era pre- y post-ARTc ⁴⁵ .Incluso, aunque se ha encontrado que en la era de la ARTc persiste un elevado riesgo de desarrollar neumonía bacteriana, tal evento parece estar más relacionado con el descenso de la infecciones oportunistas que con la mayor frecuencia de etiología bacteriana.

Se ha reportado que, en pacientes con VIH y neumonía bacteriana, la bacteriemia es de 35 a 50 veces más común ⁴⁴ , de ahí la importancia de otras estrategias de prevención, específicamente la vacunación frente a S. pneumoniae ⁴⁶ .

Como factores de riesgo para el desarrollo de neumonía bacteriana se han descrito el uso de drogas intravenosas, tabaquismo, edad avanzada, carga viral detectable y neumonías recurrentes previas ² . Igualmente influyen el gradode inmunosupresión, características demográficas, lugar deresidencia, uso de profilaxis y, probablemente, condiciones genéticas. Con relación al tabaquismo, se ha encontrado un incremento en el riesgo de neumonía hasta 5 veces mayor.También se ha observado que el control de la carga viral tiene un impacto significativo en el desarrollo de neumonía bacteriana. La relación entre el estado inmunológico yla aparición de neumonía bacteriana está respaldada por hallazgos que evidencian que la respuesta inmune adaptativa contra el neumococo es muy vulnerable a la supresión mediada por el VIH ⁴⁷ . Con respecto al recuento de linfocitosT CD4+, se ha descrito aumento del 80% en el riesgo de neumonía con CD4 < 400 células/ µL y de neumonía recurrente con recuentos de CD4 < 300 células/ µL 2 . A este espectro multifactorial se atribuye en gran medida el escaso impacto de la terapia antirretroviral sobre esta enfermedad, puntualmente.

Del mismo modo, las condiciones comórbidas como alcoholismo, cirrosis, asma, enfermedad cardiovascular, renal, anemia de células falciformes y malnutrición tienen importancia, así como el nivel socioeconómico bajo ⁴⁷ .

Como ya se mencionó, el agente etiológico más frecuente en la neumonía adquirida en la comunidad en estos pacientes es S. pneumoniae (20%), seguido por H. influenzae no tipificable (10-15%) y S. aureus . De forma llamativa se ha encontrado una disminución proporcionalmente mayor en la incidencia de infecciones por P. aeruginosa después delinicio de ARTc frente a las otras 3 especies bacterianascitadas. Debido a que las infecciones por pseudomonas se asocian con frecuencia a inmunosupresión avanzada (CD4 <50 células/ µL), la tasa de mortalidad por este microorganismo es más alta que por otros ^43,47 .

A pesar de que la infección por Legionella es poco comúnen estos pacientes, puede ser hasta 40 veces más frecuente en pacientes con sida que en la población general. Del mismo modo, otros agentes como Rhodococcus , Nocardia, Mycoplasma pneumoniae y Chlamydophila pneumoniae pueden ser aislados en menor frecuencia ² . Las infecciones polimicrobianas y las coinfecciones con patógenos oportunistas como P. jirovecii y M. tuberculosis son otra forma de presentación del compromiso respiratorio ⁴⁷ .

Infecciones fúngicas y virales

Las infecciones micóticas oportunistas son una de las principales causas de morbimortalidad en los pacientes con sida. Su prevalencia y gravedad aumentan considerablemente enáreas endémicas y en pacientes con conteo de CD4 inferiora 50 células/ µL. La histoplasmosis es considerada la primera manifestación de sida en 50-75% de los pacientes de áreas endémicas de los Estados Unidos, América Central y del Sur. En la era pre-HAART la prevalencia de histoplasmosis oscilaba entre 5 y 32%, dependiendo de la región. En forma global, la incidencia anual de histoplasmosis en estas zonas alcanzaba 4,7% en comparación con 2,6% en áreas no endémicas ^48,49 , contribuyendo a una mortalidad de hasta el50% en pacientes con compromiso sistémico y enfermedad grave ^50,51 .

La histoplasmosis es frecuente en Colombia, especialmente en inmunocomprometidos con VIH/sida ⁵² . En el año 1976 por medio de estudios de sensibilidad cutánea a la histoplasmina, fue posible determinar la prevalencia de la infección por Histoplasma capsulatum en diferentes regiones de América, encontrando para Colombia una prevalencia del 32% en la costa del Pacífico y del 10% en Antioquia. Sin embargo, en la encuesta nacional de histoplasmosis 1992-2008, la mayor proporción de casos se presentaron en el departamento de Antioquia. En este contexto, la pandemia del VIH ha tenido un efecto significativo en la epidemiología de la histoplasmosis, especialmente en áreas de alta endemicidad, con un 70% de los casos relacionados con esta coinfección. La terapia antirretroviral ha disminuido la incidencia de la histoplasmosis, pero esta continúa presentándose en pacientes con diagnóstico reciente de infección por VIH y especialmente en aquellos aún sin tratamiento,con tasas de mortalidad elevadas entre 12 y 23% en Norteamérica y de 19 a 39% en Suramérica ⁵³ .

En la encuesta de histoplasmosis en Colombia, al momento del diagnóstico el 14,6% de los pacientes coinfectados tenían recuentos de CD4 menores a 100 células/ µL y solo 27,6% habían recibido tratamiento antirretroviral ⁵⁴ . En otro estudio realizado en Medellín (Colombia), se encontró compromiso pulmonar único de la histoplasmosis en 20,5% de los pacientes ⁵⁵.

La introducción de la ARTc disminuyó, al igual que enotras entidades patológicas, la frecuencia y mortalidad deesta enfermedad (tabla 1), gracias a la mejoría de las condiciones clínicas e inmunológicas de los pacientes. Un estudio de cohorte desarrollado en Francia en la era pre- y post-ARTcmostró reducción en la tasa de mortalidad en pacientes conhistoplasmosis diseminada posterior a un año de la introducción de la terapia antirretroviral de 53 a 22%, mejorando elpronóstico de esta infección ^56,57 .

Otra de las infecciones fúngicas frecuentes en Colombia es la criptococosis. Desafortunadamente, no es una enfermedad de notificación obligatoria en el país, lo que explicala escasa información sobre su incidencia. Sin embargo,en una encuesta nacional realizada entre 2006 y 2010, la condición más frecuentemente relacionada con la criptococosis fue la infección por VIH (83,5%). La criptococosis fue la entidad definitoria de sida en el 23% de los casos con una tasa anual media estimada de incidencia de 3,3 × 10 ⁶ en la población encuestada, considerablemente más alta que en la población general (2,4 × 10 ⁶ habitantes) ⁵⁸ .

De forma similar a lo que ocurre en otras enfermedades, la prevalencia de criptococosis en estos pacientes seha reducido gracias a la introducción de la ARTc ⁵⁸ . En otro estudio realizado en Colombia entre 1997 y 2005, se encontró que según la región geográfica, entre el 10 y el 30% de los pacientes infectados por VIH que no recibían ARTc desarrollaban criptococosis. El uso masivo de ARTc en lospaíses industrializados ha generado una reducción significativa en la incidencia de criptococosis ⁵⁹ . Por el contrario, enlos de menos recursos, y pese a los avances en el tratamientoantirretroviral, aún muchos pacientes tienen un acceso limitado a los servicios de salud y no lo reciben o, a pesar derecibirlo, permanecen con recuento de linfocitos T CD4+ pordebajo de 100 células/ µL, lo que contribuye a que persistanelevadas tasas de morbimortalidad por esta y otras infecciones oportunistas, especialmente en áreas endémicas ^40,60 .

El pulmón es el órgano menos frecuentemente comprometido por CMV; cuando esto ocurre, hay coinfección con P. jirovecii hasta en un 53% de los casos. La afección clínica del CMV más común en pacientes con VIH es la retinitis (40%), seguida por la gastrointestinal (10%) y las restantes constituidas por manifestaciones neurológicas y, aún menos usuales, hepáticas, adrenales y pulmonares como neumonitis, daño alveolar difuso y hemorragias alveolares; estas últimas, diagnosticadas principalmente por estudios histopatológicos ^61-64 . De hecho, la enfermedad avanzadapor VIH con coinfección pulmonar por CMV y pneumocystis o TB, se asocia con mayor mortalidad pese al inicio de la ARTc ^65,66 .

Por otra parte, con relación a la actual pandemia del virus influenza A H1N1, los pacientes con VIH controlados con tratamiento antirretroviral no presentaron un desenlace clínico peor ni un pronóstico diferente a los pacientes sin infección por el retrovirus, pero es claro que tienen un mayor riesgo de adquirir de forma secundaria infecciones bacterianas, como ya se anotó. Pese a esto, en la época previa a la introducción de la ARTc, se observó mayor mortalidad en los pacientes durante 3 temporadas de influenza del 1991 a 1994, por lo que se recomienda como estrategia adicional de prevención la vacunación contra influenza y neumococo en esta población ⁶⁷ .

Síndrome inflamatorio de reconstitución inmunológica

Como se ha expuesto, con la introducción de la ARTc seprodujo un impacto significativo en la reducción de la mortalidad y ocurrencia de eventos oportunistas relacionadoscon el sida ^68,69 . Sin embargo, subsecuentemente se reportóun incremento importante en los casos de reacciones paradójicas con empeoramiento de los síntomas clínicos deinfecciones oportunistas y reacciones inflamatorias severas(fig .1), los cuales habían sido antes descritos en pacientes que recibían monoterapia con ziduvudina ^68,70 y aún más tempranamente en casos de TB no relacionada con VIH, después del inicio del tratamiento ^68,71 .

El síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (SIRI) es un estado de enfermedad cada vez más reconocido, que se define por la reconstitución gradual de la inmunidad patógeno-específica del huésped, y una respuesta inflamatoria exagerada desencadenada por la mejoría de la inmunosupresión ^72-74 .

Se cree que el SIRI resulta de una descontrolada activación inmune frente a una variedad de estímulos antigénicos con una posterior tormenta de citocinas, siguiendo el inicio de la ARTc ⁷⁰ . El sistema inmune funciona bajo un fino equilibrio entre el anfitrión y el organismo infectante en el que tanto la función inmunológica subóptima como la excesiva puede ser perjudicial para el huésped. En el SIRI, un sistema previamente comprometido que ha sido infectado por un organismo oportunista se vuelve hiperactivo después de la eliminación de la fuente inmunosupresora ⁷³ . A nivel celular, los mecanismos inmunes equilibran citocinas de las vías TH1 y TH2. La vía TH1 libera interferón gamma, que es proinflamatorio. Las células TH2 liberan citocinas antiinflamatorias e inmunosupresoras ⁷⁵ . En el paciente infectado por VIH que ha iniciado la ARTc, los niveles de ARN viral caen, el conteo de linfocitos T-CD4 ⁺ mejora, y las células T reguladoras, que se encuentran según se cree, deficientes en número y función, muestran una habilidad insuficiente para suprimir la liberación de citocinas proinflamatorias, por lo que el equilibrio se desplaza de TH2 a TH1. En este punto, el síndrome clínico de SIRI se puede hacer evidente en el paciente ⁷⁶ .

Clínicamente, el SIRI se pude manifestar de 2 formas. El « SIRI desenmascarado » corresponde a una respuesta inmune que no estaba causando una enfermedad abiertamente reconocida antes del inicio de la terapia. Este tipo de presentación es usualmente causada por organismos viables. En el « SIRI paradójico » , la infección oportunista está presente al iniciar la ARTc y empeora con el tratamiento. Esta reacción podría corresponder a una respuesta a patógenos vivoso a antígenos de patógenos no viables ⁷⁰ .

La incidencia general del SIRI es desconocida, pero se sabe que es dependiente de la población estudiada y de la carga de infecciones oportunistas subyacentes. Aunque los criterios definitorios de la enfermedad aún son poco claros, existen algunos acercamientos en lo referente a los factores que elevan el riesgo de desarrollarla, que incluyen un conteo basal de CD4 menor de 50/ µL, un intervalo corto o simultáneo entre el inicio de la terapia para infecciones oportunistas y la ARTc, predisposición genética ⁷⁷ y la presencia de infección diseminada previa al tratamiento antirretroviral ^70,78 .

Respecto al compromiso pulmonar, la TB está entre las entidades más comúnmente asociadas con el SIRI, aunque también se puede presentar con infecciones por micobacterias no tuberculosas, fúngicas, virales, parasitarias, enfermedades autoinmunes y neoplasias hematológicas ⁷⁹ .

Conclusiones

Después de casi 20 años desde su introducción, la ARTc ha modificado la historia natural de la infección por VIH, con disminución en la frecuencia de presentación y mortalidad relacionada con la mayoría de los patógenos que comprometen el tracto respiratorio.

El SIRI es en la actualidad una entidad claramente reconocida, derivada del tratamiento de la infección retroviral,que debe hacer parte del diagnóstico diferencial en lospacientes con manifestaciones de compromiso pulmonar.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

* Autor para correspondencia. Correo electrónico: osoriopinzon@gmail.com (J. Osorio).

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