Introducción

El interés mundial sobre el estudio de la obesidad infantil como problema de salud pública es un hecho creciente. En Estados Unidos, uno de cada tres niños es clasificado con sobrepeso u obesidad¹ y una tendencia similar se observa para otras regiones del mundo^2-4. En Latinoamérica, la frecuencia de sobrepeso y obesidad está en aumento⁵; aproximadamente 42.5 millones de niños latinoamericanos tienen sobrepeso u obesidad⁶.

Su prevalencia aumenta proporcionalmente con la edad; 22,8% de niños entre 2-5 años, 34,2% en aquellos entre 6-11 años y 34,5% en adolescentes tienen sobrepeso y el 8,4% de niños entre 2-5 años, 17,7% de niños entre 6-11 años y 20,5% de adolescentes son obesos⁷. Esta prevalencia es modificada por factores raciales y socioeconómicos^8-10.

También se ha observado el aumento de todas las comorbilidades asociadas a la obesidad, como diabetes mellitus tipo 2, dislipidemia, hipertensión, apnea obstructiva del sueño, hígado graso no alcohólico, entre otros que antes se consideraban patologías propias de la edad adulta, significando altos costos para el sistema de salud^7,11.

Numerosos factores han contribuido al aumento en la prevalencia de obesidad, incluyendo el acceso a alimentos altamente calóricos, aumento en el sedentarismo e incrementos en el uso de medicamentos conocidos por tener una relación con la ganancia de peso¹². Aún más reciente ha sido el interés por la relación existente entre la microbiota intestinal y algunos desórdenes metabólicos. En donde se ha visto que la microbiota sufre cambios evidentes en los pacientes con obesidad^13,14.

Uno de los factores que tiene implicaciones en este cambio de la microbiota, es el uso de antibióticos y particularmente durante los primeros meses de vida, cuando la flora es más susceptible de sufrir alteraciones causadas por estímulos ambientales externos^15,16. Algunos estudios han reportado una disminución en la diversidad microbiana en el intestino de neonatos con alta exposición a los antibióticos en los primeros días postnatales^17-19, además de la disminución en la expresión de genes relacionados con el sistema inmune²⁰.

Actualmente, la investigación sobre los efectos del uso de antibióticos en la etapa neonatal se ha enfocado en analizar su asociación con el desarrollo de ciertas enfermedades; específicamente se ha reportado una asociación entre la exposición neonatal a antibióticos y asma²¹, con un aumento del riesgo principalmente para pacientes sin historia familiar de esta enfermedad²². Sin embargo, en estudios con gemelos, dicha asociación disminuye o desaparece²³.

Otras patologías, como la enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad celíaca y la diabetes tipo I, en un modelo animal, también se han relacionado con el uso temprano de antibióticos, sin embargo, la relación causa-efecto aún no se puede inferir de estos estudios^24-26.

Los niños son grandes consumidores de antibióticos, principalmente durante los primeros años de vida²⁷. Debido al impacto que pueden tener las infecciones y a su presentación clínica sutil que lleva a los clínicos a usar antibióticos empíricamente para evitar dilatar el tratamiento de las verdaderas infecciones, la exposición a antibióticos es inevitable para muchos neonatos, especialmente para los prematuros²⁸. Por todo esto, la evidencia sugiere que el uso temprano de antibióticos puede ser un factor modificable que se debe constituir en una línea de investigación que tenga como fin lograr la reducción de la obesidad infantil.

El objetivo de esta revisión es analizar la literatura científica reciente que existe acerca de la relación entre el uso temprano de antibióticos y la presencia de obesidad infantil.

Materiales y métodos

Para la realización de esta revisión se recopiló información de artículos científicos publicados en entre el año 2008 y el año 2018. La búsqueda bibliográfica se efectuó en bases de datos especializadas: Pubmed, Ovid, EBSCO, Lilacs, JAMA pediatrics.

Los términos Mesh utilizados para la búsqueda fueron: pediatric obesity AND antibiotic use, antibiotic exposure AND pediatric obesity,pediatric obesity AND antibiotic use, childhood obesity AND antibiotic use y en español se utilizaron los descriptores según el Decs (Descriptores de ciencias de la salud): obesidad infantil AND antibióticos.

Se utilizaron los filtros de año de publicación, idioma español e inglés y que los términos de búsqueda estuvieran en el título de la publicación. La tabla 1 muestra las bases de datos, descriptores y referencias recuperadas en la búsqueda bibliográfica.

Tabla 1 Bases de datos, descriptores y resultados 

Como criterios de inclusión, se seleccionaron estudios observacionales, publicados en los últimos 10 años, que evaluaran de forma cuantitativa la relación entre el uso de antibióticos en la infancia y el desarrollo o la presencia de obesidad infantil, en los que la exposición a antibióticos ocurriera antes de los 24 meses de edad y que tuvieran una medición de su índice de masa corporal posterior al tiempo de exposición.

Resultados

Con los criterios de búsqueda se recuperaron en total 350 artículos. Al eliminar los resultados duplicados entre las diferentes bases de datos y los artículos que no correspondieran a estudios observacionales, se seleccionaron 10 artículos para su revisión, un ¹ artículo fue excluido por reportar la relación entre el IMC y el uso temprano de antibióticos en forma de trayectoria, lo que dificultaba su comparación con los demás estudios, sin embargo, en este, también se observa una relación entre la ganancia de peso y el uso temprano de antibióticos, que aumenta con cada ciclo de uso de estos medicamentos³⁷. Cada artículo fue evaluado de manera independiente por las dos investigadoras del estudio. Las diferencias se resolvieron por consenso.

La tabla 1 resume los resultados obtenidos con cada una de las estrategias de búsqueda y la figura 1 el proceso de selección.

Figura 1 Diagrama Prisma del flujograma de selección de los artículos 

Se extrajeron los datos de los 9 artículos seleccionados y se analizaron tal como se muestra en la tabla 2.

Tabla 2 Características y resultados de los estudios seleccionados 

◊ Z score del IMC: Conversión del índice de masa corporal (IMC) que representa cuantas desviaciones estándar se encuentra alejado el IMC de un individuo, del promedio transformado por edad y sexo de una población específica.

*Z score del peso para la edad: Conversión del peso para la edad que representa cuantas desviaciones estándar se encuentra alejado este indicador de un individuo, del promedio transformado por edad y sexo de una población específica

Se analizó el tipo de estudio, los grupos de comparación, la forma de medición del uso de antibióticos y el tiempo al cual este uso fue valorado, las potenciales variables de confusión por la que se calcularon las medidas de asociación ajustadas y un valor de p o valor de medida de la asociación que comparara los dos grupos.

La mayoría de los estudios valoraron el uso de antibióticos antes del primer año de edad y generalmente midieron el uso del medicamento por registros hospitalarios de dispensación de medicamentos o por autoreporte de los padres del niño.

La mayoría de los estudios son longitudinales en su diseño, solo uno de ellos es de corte transversal.

Existe heterogeneidad en la medición del efecto entre estudios; mientras la mayoría de artículos utilizan el Score Z del índice de masa corporal o del peso para la edad, algunos reportan correlaciones o tasas de ganancia de peso en el tiempo.

Con excepción de Gerber et al³³ y Li et al³⁶, todos los estudios analizados encuentran asociación entre el uso temprano de antibióticos y un aumento en el peso para la edad o el índice de masa corporal. Saari et al³¹ encuentran esta misma asociación pero solo para los niños de sexo masculino, mientras para las niñas, el resultado del valor de p se encuentra al límite de la significancia estadística.

Los hábitos y medidas de la madre, son variables de ajuste comunes en los estudios. La lactancia materna también se tiene en cuenta, dado su potencial efecto modulador de esta relación. Menos frecuentemente se ajusta por factores socioeconómicos de los padres o del lugar de nacimiento, tipo de seguro de salud y por la presencia de otro tipo de comorbilidades como el asma o la enfermedad diarreica.

El número de ciclos de antibióticos es un factor que se evaluó en todos los estudios.

Discusión

El papel de la microbiota en la salud y el metabolismo humano es un campo creciente de investigación en los últimos años, y a pesar de que los mecanismos biológicos de esta relación aún no se comprenden totalmente, el conocimiento en esta área ha aumentado aceleradamente³⁸. Para algunas patologías, no es claro si la disrupción de la microbiota es la causa o la consecuencia de estos desórdenes, puesto que los datos que apoyan una u otra, son limitados, sobretodo en humanos³⁹. Sin embargo, para el caso de la obesidad, una relación causal está más o menos establecida^40-42. En poblaciones pediátricas, un número alto de bifidobacterias a los seis y doce meses tiene poder predictivo sobre el sobrepeso y la obesidad infantil a la edad de siete años ⁴³. La administración de antibióticos tiene influencia sobre la composición de la microbiota humana, actuando de forma similar a una dieta obesogénica; con altos niveles de leptina, bajos niveles de grelina y péptido YY⁴⁴.

Debido a que actualmente se cuenta con un número importante de estudios que evalúen la exposición temprana a antibióticos y la obesidad en pacientes pediátricos, se realizó la presente revisión sistemática de nueve artículos, con el objetivo de analizar la evidencia disponible sobre el tema.

Se encontró que la mayoría de los estudios reportan una relación estadísticamente significativa entre la exposición antes de los veinticuatro meses de edad y el sobrepeso o la obesidad en pacientes pediátricos. Esta relación se reportó previamente en modelos animales, tratados con amoxicilina y comparados contra un grupo control, observando que tanto el índice de masa corporal como la acumulación de grasa corporal fue significativamente mayor para el grupo que consumió el antibiótico⁴⁵, sumado a esto se encuentra la ganancia evidente de peso que se observa en los animales de granja luego del tratamiento con antibióticos⁴⁶. Esta asociación también ha sido estudiada en sujetos adultos, encontrando la misma relación; para los que se ha intentado explicar desde el punto de vista del mecanismo biológico. El desbalance en la microbiota se ha ligado a través de múltiples mecanismos con el desarrollo de la obesidad; por efectos directos sobre la microbiota o por regulación indirecta de los órganos distales⁴⁷. Este desbalance, puede generar incluso un exceso de 150 kilocalorías de la energía almacenada diariamente^48,49.

El estudio de Gerber et al³³. No mostró efectos de la exposición antibiótica temprana en la ganancia de peso de niños entre los dos y cinco años de edad, sin embargo, para este estudio, la información sobre la exposición a antibióticos y la adherencia a la terapia no era suficiente. Li et al en su estudio, tampoco reportó una asociación estadísticamente significativa entre la exposición a antibióticos y la obesidad infantil, sin embargo, es importante tener en cuenta en el momento de analizar estos resultados, que este estudio analiza separadamente los eventos de infección y consumo de antibióticos, concluyendo que es la infección durante la infancia lo que se asoció con la obesidad infantil y no el consumo de antibióticos en esta gran cohorte de nacimiento.

En un meta-análisis reciente, que evalúa 13 artículos observacionales, se manifiesta que la ventana crítica de exposición a antibióticos en la que se observa un mayor riesgo de sobrepeso, son los seis meses de edad, mientras que las exposiciones posteriores a esta edad, parecen no incrementar el riesgo⁵⁰. En nuestra revisión, todos los estudios que analizan el uso de antibióticos antes de los seis meses de edad encuentran asociación con un incremento en el índice de masa corporal o en la tendencia al aumento de peso, excluyendo el estudio de Gerber et al³³, que se discutió previamente y en contraste con lo reportado en el meta-análisis mencionado, las exposiciones posteriores a los seis meses también se asociaron con el sobrepeso o la obesidad infantil cuando se analizan cualitativamente.

Es importante tener en cuenta que la asociación observada entre la exposición temprana a antibióticos y la obesidad o sobrepeso infantil puede estar mostrando un fenómeno de causalidad reversa; en el sentido en que niños con mayor índice de masa corporal pueden tener un mayor riesgo de infecciones durante la infancia que aumenten su exposición a tratamientos antibióticos.

El tipo de antibióticos, que puede presentar variaciones importantes entre estudios, es otro factor a tener cuenta, puesto que el efecto de la adiposidad de cada uno de ellos puede ser diferente⁵¹.

Con respecto a los confusores que cada uno de los estudios tiene en cuenta para calcular sus medidas ajustadas, es común observar que los hábitos de la madre, la vía del parto, el consumo de medicamentos y algunos factores socioeconómicos, son tenidos en cuenta para este análisis por su potencial de afectar la ganancia de peso infantil^52-54, y lactancia materna por su relación con un peso saludable en los primeros años de vida, sin embargo, es necesario tener en cuenta que el grupo de niños expuestos tempranamente a los antibióticos difiere inherentemente del grupo de niños que nunca ha estado expuesto a antibióticos antes de los dos primeros años de vida, por lo tanto, sus probabilidades de desarrollar sobrepeso u obesidad son diferentes⁵⁵, epidemiológicamente, este efecto se conoce como confusión por indicación⁵⁶ y puede conllevar a un error en la interpretación de dichos resultados.

Desde el punto de vista metodológico, los estudios analizados difieren en su diseño, abarcando de estudios descriptivos longitudinales, estudios transversales y estudios de cohorte, lo que debe llamar la atención al momento de interpretar los resultados, puesto que con los diseños retrospectivos o transversales no es posible la verificación de la antecedencia de la exposición como criterio de causalidad y tienen una mayor susceptibilidad a sesgos que los estudios de cohortes. Las perspectivas futuras en este campo implican la realización de estudios observacionales que incluyan medidas del efecto ajustadas por todos los posibles confusores, y sobre todo, el aporte de la investigación básica en el área que permita dilucidar los mecanismos por los que pudiera darse esta posible relación causa-efecto. Además, en el ámbito clínico y dado que los antibióticos son los medicamentos más comúnmente administrados en niños, se debe propender por un uso prudente y con indicaciones claras para su prescripción durante los primeros años de vida, lo que podría redundar en la mitigación del impacto metabólico de estos medicamentos.

Conclusión

Con dos excepciones, los estudios analizados muestran una relación estadísticamente significativa entre el uso temprano de antibióticos y la obesidad o sobrepeso infantil, medido como peso para la edad o mediante el índice de masa corporal y aún con el ajuste por las potenciales variables de confusión, esta asociación permanece siendo estadísticamente significativa, debido a algunos de los diseños epidemiológicos, no se puede verificar la relación de antecedencia temporal de la exposición.