En Colombia, los Enterobacterales (Escherichia coli, Klebsiella spp y Enterobacter spp) ocupan los primeros lugares en la epidemiología de las infecciones asociadas a la atención en salud (IAAS) y de las adquiridas en comunidad¹ . Estas bacterias pueden desarrollar resistencia a carbapenemicos (Ertapenem, Imipenem, Meropenem y Doripenem) por una combinación de mecanismos que incluye la producción de enzimas hidrolíticas (como las betalactamasas de espectro extendido o BLEEs, las cefalosporinasas AmpC y las carbapenemasas) y las mutaciones en proteínas de la membrana externa² .

Desde su aparición en 1996, las carbapenemasas han sido las enzimas más temidas. Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC) Verona integron-mediated metallo- β-lactamase (VIM), New Delhi metallo-β-lactamase (NDM), Imipenemase (IMP) y oxacillinase-48-like carbapenemase (OXA-48) han sido las más estudiadas por su diseminación y alta mortalidad³ . En 2006 se reportó por primera vez la presencia de carbapenemasas en Colombia correspondiente a una KPC-2⁴ . Desde entonces, varios reportes de diversas enzimas han sido publicados por grupos de investigación y por el Instituto Nacional de Salud (INS) en cuyo último informe 66% de los Enterobacterales resistentes a carbapenémicos expresan KPC, 23% expresan NDM y 6% expresan VIM. Llama la atención un 12% de aislamientos sin carbapenemasas detectables¹ .

Pseudomonas aeruginosa puede seleccionar resistencia a carbapenémicos por mecanismos diferentes debido al trabajo orquestado de mutaciones en una porina específica para Imipenem (OprD), la sobre expresión de bombas de eflujo que afectan a meropenem (MexAB-OprM) y a una alta producción de AmpC cromosomal. Sin embargo, la producción de carbapenemasas potencia la multirresistencia y favorece la selección y diseminación exitosa de este patógeno. En 2007 Colombia publicó por primera vez a nivel mundial, una KPC-2 en un aislamiento de P. aeruginosa y en el último informe del INS 61% de aislamientos de P. aeruginosa producen VIM y 28% producen KPC^1,5.

En el sistema de salud colombiano, la resistencia a carbapenemicos aumenta los costos de atención, la estancia hospitalaria y la mortalidad. Las opciones terapéuticas son escasas debido a que los elementos genéticos móviles que transportan betalactamasas llevan además determinantes de resistencia a otras familias de antimicrobianos. Las polimixinas (Polimixina B y Colistina), tigeciclina, fosfomicina y los aminoglicósidos son muchas veces las únicas opciones sensibles a pesar de las limitaciones técnicas en el tamizaje por el laboratorio⁶ .

Son varios los desafíos que afrontamos. A nivel diagnóstico, no existe una prueba de laboratorio 100% sensible y específica para detectar todas las familias de carbapenemasas ni todas las variantes alélicas conocidas⁶ . Si bien el diagnóstico oportuno es determinante en la supervivencia y una herramienta fundamental del control de infecciones, las pruebas rápidas de alto desempeño tienen generalmente un alto costo. Preocupa cada vez mas la aparición de Enterobacterales productores de Carbapenemasas KPC con pruebas positivas para BLEEs que confunden la aproximación terapéutica, o con resultados de completa sensibilidad a cefalosporinas de 3º y 4º generación y carbapenémicos aun aplicando los puntos de corte CLSI vigentes^7-8. Esto favorece una diseminación “silenciosa” de estas enzimas, ya que el laboratorio no aplicaría las pruebas confirmatorias.

De acuerdo con datos publicados por el INS, alrededor del 10% de Enterobacterales y P. aeruginosa productores de carbapenemasas expresa más de una clase distinta de estas enzimas en forma simultánea¹ . Este dato es particularmente preocupante pues impactará el uso de nuevas alternativas terapéuticas como Ceftazidime/Avibactam que podría ser útil en combinación con Aztreonam. Desafortunadamente las pruebas fenotípicas empleadas en la mayoría de los laboratorios de Colombia son incapaces de detectar estas coproducciones.

A nivel terapéutico, no existe una guía para el óptimo manejo de infecciones por bacterias productoras de carbapenemasas y existe controversia sobre el uso de terapia combinada versus monoterapia, particularmente porque gran parte de la evidencia viene de series de casos con bajo número de pacientes, diferentes definiciones de resistencia, diferentes especies bacterianas analizadas en conglomerado, diferentes combinaciones con distintas dosificaciones etc. Lo que sí está siendo más claro con el tiempo, es la superioridad de los nuevos inhibidores de carbapenemasas por ejemplo Ceftazidime/Avibactam, frente al uso de Polimixinas y Aminoglicósidos aún en combinaciones⁹ .

Ceftazidime/Avibactam fue aprobado en Estados Unidos en febrero de 2015. Sin embargo, solo hasta noviembre de 2019 recibió registro sanitario en Colombia por el INVIMA. Este antibiótico inhibe las carbapenemasas de clase A (Ej. KPC) y de clase D (Ej. OXA-48), pero no tiene acción sobre las metalo-carbapenemasas (clase B). Para estas enzimas, el betalactámico de elección es Aztreonam que no es hidrolizado por metaloenzimas. No obstante, es frecuente la coproducción de carbapenemasas de clase B con BLEEs y AmpC dejando inactivo al Aztreonam. Se ha utilizado con éxito la combinación Ceftazidime/Avibactam + Aztreonam, en donde Avibactam protege al Aztreonam de la hidrólisis por betalactamasas de clases A, C y D, y de esta manera puede ejercer su efecto bactericida. El éxito y justificación de esta estrategia depende de un diagnóstico preciso¹⁰.

Para mitigar el impacto de estas bacterias multirresistentes en Colombia, debemos reforzar pilares fundamentales en una estrategia multidisciplinar. Mejorar el acceso a pruebas diagnósticas rápidas que permitan no solo capturar estas enzimas, sino además diferenciarlas al menos a nivel de clase molecular, para orientar la aproximación terapéutica (medicina de precisión) y hacer que estas pruebas sean costo/ efectivas mediante guías de gerenciamiento de pruebas diagnósticas (Diagnostic Stewardship) para que sean aplicadas en tiempo real a los pacientes que más lo necesitan por la severidad de la infección o inmunosupresión y unirlo con un sistema de alertas de prescripción con reglas de experto y de una notificación inmediata a control de infecciones.

Debemos reforzar el acceso a medicamentos de calidad incluyendo los nuevos inhibidores como Ceftazidime/Avibactam, mediante una prescripción adecuada en el marco de un programa de optimización de antimicrobianos (PROA) y de un tamizaje in vitro oportuno y confiable.