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Introducción
La neutropenia y fiebre (NF) o neutropenia febril es una complicación común en el tratamiento de los niños con cáncer; ocurre en el 10 al 50% de los pacientes con tumores sólidos y en más del 80% de los que tienen tumores hematológicos, secundario a la inmunosupresión por la enfermedad de base o por los medicamentos quimioterapéuticos1,2. Constituye la segunda causa de ingreso hospitalario en pacientes de oncología pediátrica después de las admisiones para quimioterapia, con impacto en la morbi-mortalidad y aumento del tiempo de hospitalización y el uso de antibióticos1-6.
La Sociedad Latinoamericana de Infectología Pediátrica (SLIPE), en consenso, definió neutropenia como un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 500 células/mm3, o < 1.000 células/mm3 cuando se predice una caída a una cifra < 500 células/mm3 en las 24-48 horas siguientes. Un RAN < 100 células/mm3 es considerado como neutropenia profunda1.
En los niños con cáncer que cursan con neutropenia y fiebre la infección bacteriana es la complicación más frecuente (20-30%)1,6, seguida de las infecciones virales. Las infecciones fúngicas ocurren más tardíamente, y se sospechan cuando el paciente permanece con neutropenia profunda y fiebre después de 72 horas de tratamiento antimicrobiano adecuado1,5,7.
El abordaje del paciente con NF incluye hospitalización inmediata, antibióticos empíricos intravenosos de amplio espectro y estrecha supervisión clínica, con la consecuente aparición de resistencia antimicrobiana, complicaciones intrahospitalarias (disfunción de catéter, infección asociada al cuidado de la salud), deterioro de la calidad de la vida familiar y mayores costos médicos1,4,5,8.
La evaluación clínica al ingreso es crítica para categorizar el riesgo de infección bacteriana invasiva (IBI), sepsis y/o mortalidad (alto o bajo), detectar posibles focos de infección, y etiología probable1,4,5,9. Santolaya y col10, proponen una escala que diferencia los pacientes con alto riesgo de infección bacteriana invasiva de los pacientes con riesgo bajo, usando 5 variables (Tabla 1). El rendimiento de este modelo fue: una sensibilidad de 92%, especificidad 76%, y valores predictivos positivo de 82% y negativo de 90%, respectivamente. Basándose en estos criterios, la Sociedad Latinoamericana de Infectología Pediátrica propuso un enfoque terapéutico más preciso, al cual se agregaban otros 8 criterios que permitirían incluso definir el alta temprana y la atención ambulatoria en algunos pacientes (tabla 2)1.
Tabla 1 Factores de alto riesgo de infección bacteriana invasora, sepsis y/o mortalidad en niños con cáncer, neutropenia y fiebre - Santolaya
IBI: infección bacteriana invasiva
Tomado de: Santolaya ME, Alvarez AM, Avilés CL, Becker A, Cofré J, Enríquez N, et al. Prospective Evaluation of a Model of Prediction of Invasive Bacterial Infection Risk among Children with Cancer, Fever, and Neutropenia. Clin Infect Dis. 2002;35(6):678-83.
Tabla 2 Otros factores de alto riesgo descritos en la literatura
Tomado de: Paganini H, Santolaya de P ME, Álvarez M, Araña Rosaínz M de J, Arteaga Bonilla R, Bonilla A, et al. Diagnóstico y tratamiento de la neutropenia febril en niños con cáncer: Consenso de la Sociedad Latinoamericana de Infectología Pediátrica. Rev Chil infectología [Internet]. marzo de 2011;28(Supl 1):10-38.
En nuestra población no se ha descrito el comportamiento de los criterios propuestos por Santolaya10, por lo que a todos los pacientes con cáncer que cursan con NF, independientemente de la clasificación de riesgo, se les inicia un abordaje agresivo que incluye hospitalización e inicio de antibioticoterapia de amplio espectro.
El objetivo de este estudio fue aplicar de forma retrospectiva la escala de clasificación de riesgo validada por Santolaya y cols (tabla 1) y describir el comportamiento de esta en cuanto a la estratificación del riesgo de los pacientes con cáncer que cursan con NF.
Materiales y método
Diseño del estudio, población y recolección de datos
Estudio descriptivo, de corte transversal y de período. Se incluyeron los pacientes menores de 14 años con diagnóstico de cáncer, que ingresaron con diagnóstico CIE-10 de agranulocitosis (D70X) y cuadro clínico febril, al HISVF, entre el 1° de enero y el 31 de diciembre del 2017. Se definió neutropenia como un conteo de neutrófilos menor a 500 células/mm3, o menor a 1000 células/mm3 con tendencia a disminuir en las próximas 48 horas, y fiebre como una medición de temperatura axilar ≥ 38.5°C o dos mediciones ≥ 38°C con una separación entre ambas mediciones, de al menos una hora. Se excluyeron pacientes con datos incompletos y pacientes con neutropenia febril secundaria a otras entidades (neutropenias congénitas, freno medular, síndrome hemofagocítico, anemias aplásicas, etc).
Previa aprobación por el Comité de Ética del Hospital Universitario San Vicente Fundación (acta N° 17-2017 del 15 de septiembre del 2017), se revisaron los registros de historia clínica, y se utilizó un instrumento para recolección de los datos utilizado en una tesis de grado previa realizada por Ropero y col11.
Se recolectó información sobre datos demográficos (edad, sexo y procedencia), y datos del diagnóstico oncológico (tipo de cáncer, si recibía terapia inmunosupresora, factor estimulante de colonias de granulocitos-monocitos [GM-CSF] profiláctico, tiempo entre última quimioterapia y episodio de NF). Sobre el episodio de neutropenia y fiebre se recolectó información de la condición clínica al ingreso o inicio del episodio, los resultados de laboratorio al ingreso o inicio del episodio (neutrófilos, monocitos, proteína C reactiva, hemocultivos aerobios, urocultivo, coprocultivo, aislamiento viral, radiografía de tórax o TAC de tórax de alta resolución [TACAR]), el tratamiento administrado (tiempo entre el ingreso y el inicio de antibióticos, uso de antibióticos de primera y/o segunda línea, cambio de tratamiento antimicrobiano y motivo del cambio, utilización de antifúngicos o antivirales, necesidad de GM-CSF terapéutico), y hallazgos clínicos (foco de infección, duración de la neutropenia, duración de la fiebre, duración de la neutropenia y fiebre, duración de la hospitalización, y datos del fallecimiento en los casos que se presentó). El criterio de hipotensión se asumió con la clasificación clínica que la historia reporto de estas tres condiciones: estable, SIRS y choque séptico; asumiendo que la hipotensión está incluida en la definición de SIRS y choque séptico.
Análisis de los datos
Se realizó el análisis de los datos en el software estadístico SPSS versión 25. Se identificaron las variables con pérdida de los datos y su proporción, aquellas variables cualitativas con pérdidas superiores al 20% se excluyeron del reporte y en las variables cuantitativas se reportaron las pérdidas, excluyéndolas de los cálculos.
Se creó la variable de cumplimiento de los criterios Santolaya (tabla 1) para cumplir el objetivo de discriminar por nivel de riesgo, alto riesgo: un solo criterio si este es hipotensión, PCR >90 mg/L o recaída de leucemia o tener más de 2 criterios. Y bajo riesgo: ningún criterio o uno cuando este era recuento de plaquetas <50.000 o quimioterapia < 7 días del ingreso10.
Las variables cuantitativas se reportaron como frecuencias y proporciones y en las variables cuantitativas se evaluó si su comportamiento de distribución era normal con criterios gráficos y la prueba de Kolmogorov - Smirnov, si era normal, se usó la media y la desviación estándar, si no tenían distribución normal se usó la mediana y su intervalo intercuartílico.
Finalmente se comparó el comportamiento del desenlace microbiológico y muerte en los dos grupos (alto y bajo riesgo).
Resultados
En el 2017 se encontraron 99 episodios con diagnóstico de NF, correspondientes a 44 pacientes. La demografía y las características clínicas de la muestra se exponen en las Tablas 3 y 4.
Tabla 3 Datos demográficos y clínicos
*: SIRS (Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.
§:1 Enterobacter cloacae, 1 Escherichia coli multisensible, 1 Klebsiella pneumoniae BLEE+, 1 Pseudomonas stutzeri, 1 Moraxella nonliquefaciens sensible.
Ɣ: 1 Enterococcus faecalis, 1 Candida tropicalis, 2 polimicrobiano, 1 SAMS, 1 Klebsiella pneumoniae.
∫: Balantidium coli, Blastocystis hominis
∆: SDRA (Síndrome de dificultad respiratoria aguda)
En todos los episodios se ordenaron 2 hemocultivos aerobios al ingreso o identificación del episodio, en 60/99 se ordenó urocultivo, en 16/99 se solicitó panel viral respiratorio, y en 28/99 se solicitó coprocultivo. En todos los episodios se iniciaron antibióticos empíricos, el antibiótico más usado fue piperacilina/tazobactam (85% de los episodios), y se adicionó vancomicina, como parte del tratamiento inicial, en 3 de los episodios.
En el 45.5% de los casos no se encontró foco de la infección, el 10% de los episodios correspondieron a infección del tracto respiratorio superior, 9.1% a colitis neutropénica, 8.1% a neumonía, 7.1% a infección de piel y tejidos blandos, 7.1% a mucositis, 5.1% a gastroenteritis aguda, 2% a bacteriemia, 2% a infección asociada al catéter venoso central, 2% a infección del tracto urinario, 1% a tuberculosis pleural y 1% a bronquiolitis por metapneumovirus.
Al aplicar los criterios según Santolaya fue posible diferenciar dos grupos de riesgo, 74 episodios eran de alto riesgo y 25 de bajo riesgo. En la tabla 5 se describe la frecuencia de aparición de criterios individuales, encontrándose que los reportados con mayor frecuencia fueron quimioterapia <7 días del ingreso y un recuento plaquetario <50.000/mm3.
Tabla 5 Frecuencia de criterios según Santolaya para la escala de estratificación de riesgo
*SIRS, choque séptico
**Santolaya alto riesgo: un solo criterio si este es hipotensión, PCR >90 mg/L o recaída de leucemia o tener más de 2 criterios.
Al analizar la muestra según el grupo de riesgo estratificado y el desenlace aislamiento microbiológico o muerte, se encontraron diferencias entre los dos grupos. Estas diferencias muestran una mayor mortalidad y frecuencia de infección bacteriana invasiva en los pacientes clasificados como de alto riesgo (tabla 6).
Discusión
El objetivo de este estudio era aplicar de forma retrospectiva la escala de riesgo validada por Santolaya, en una población de niños con cáncer que ingresaron con diagnóstico de neutropenia y fiebre a una institución de cuarto nivel en Medellín, Colombia, y así describir si estos permitían estratificar de manera confiable los pacientes en bajo y alto riesgo.
En el estudio realizado por Suárez Ayala en 201612, donde caracterizaron a los pacientes oncológicos con NF en un hospital de la ciudad de Pasto-Colombia, encontraron datos similares a lo encontrado en nuestra población. La clasificación de riesgo de los pacientes fue de alto riesgo en el 100% de los episodios, obtuvieron aislamiento microbiológico en hemocultivos en 23% de los casos, y aislamiento en urocultivo en 1 episodio.
En la investigación realizada por Hurtado, Sánchez, Espinal y Garcés en 201213, realizado en otro centro hospitalario de cuarto nivel de la ciudad de Medellín, encontraron hemocultivos positivos en 22.9% de los episodios, de estos, la mayoría fueron cocos gram positivos, similar a lo encontrado en nuestros episodios. Además, describieron una mortalidad de 6.7%, que está en relación con lo encontrado en nuestro estudio (6%), pero siendo el doble comparado con lo reportado en la literatura, donde es alrededor de 2 a 3%1,14,15.
En nuestra población, fue posible realizar este análisis, diferenciando hasta un 74.7% de pacientes de alto riesgo con una mayor mortalidad y bacteriemia, por lo tanto la aplicación de estos criterios puede ser usada para un mejor direccionamiento del enfoque terapéutico incluyendo: el uso racional de antibióticos y un alta temprana o un seguimiento ambulatorio.
